stringtranslate.com

Гипотермическая терапия при неонатальной энцефалопатии

Легкая общая гипотермия тела , вызванная охлаждением ребенка до 33–34 °C в течение трех дней после рождения, в настоящее время является стандартизированным методом лечения умеренной или тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатии у доношенных и почти доношенных новорожденных. [1] [2] Недавно было доказано, что это единственное медицинское вмешательство, которое уменьшает повреждение мозга и повышает шансы младенца на выживание и снижение инвалидности.

Гипоксически-ишемическая энцефалопатия имеет много причин и определяется в основном как снижение притока крови или кислорода к мозгу ребенка до, во время или даже после рождения. Это основная причина смерти и инвалидности, возникающая примерно у 2–3 из 1000 родов и вызывающая около 20% всех случаев детского церебрального паралича . Обзор Cochrane 2013 года показал, что терапевтическая гипотермия полезна для доношенных детей с энцефалопатией. [3]

Медицинское применение

Расширенное наблюдение за участниками исследования

Были проведены исследования для определения эффектов гипотермии за пределами раннего детства. Участники испытаний CoolCap , NICHD и TOBY были включены в расширенные программы наблюдения. Ни одна из этих программ не обладает достаточной мощностью для уверенной оценки долгосрочного эффекта гипотермии, однако даже эти недостаточно мощные исследования дают важную информацию о том, сохраняются ли терапевтические эффекты охлаждения за пределами первых двух лет после рождения.

Наиболее значимым последующим исследованием, опубликованным на данный момент, является оценка участников исследования NICHD в возрасте 6–7 лет. [4] Из 208 участников исследования первичные данные о результатах были доступны для 190. Из 97 детей в группе гипотермии и 93 детей в контрольной группе смерть или показатель IQ ниже 70 имели место у 46 (47%) и 58 (62%) детей соответственно ( P = 0,06); смерть наступила у 27 (28%) и 41 (44%) (P = 0,04); а смерть или тяжелая инвалидность наступила у 38 (41%) и 53 (60%) (P = 0,03). Исследование CoolCap собирало данные с помощью анкеты WeeFim в возрасте 7–8 лет, но собрало информацию только о 62 (32 охлажденных; 30 получающих стандартный уход) из 135 выживших детей, у которых была проведена оценка неврологического развития в возрасте 18 месяцев. Статус инвалидности через 18 месяцев был тесно связан с оценками WeeFIM (P < 0,001), что свидетельствует о сохранении терапевтического эффекта, однако существенного эффекта от лечения не наблюдалось (P = 0,83). [5]

Эти результаты не были вполне окончательными, поскольку эффект в исследовании NICHD, по-видимому, касался смертности, а не неврологической функции, но они дали значительную уверенность в том, что терапевтический эффект гипотермии после асфиксии при рождении сохраняется и в более позднем детстве, и когда последующее наблюдение за детским возрастом в исследовании Тоби было опубликовано в New England Journal of Medicine, это подтвердило сохранение эффекта [6].

Текущее состояние доказательств

Гипотермическая неврологическая спасательная терапия — это основанный на фактических данных метод клинического лечения, который увеличивает шансы доношенного ребенка с тяжелой травмой выжить без повреждения мозга, обнаруживаемого в возрасте 18 месяцев, примерно на 50%. Этот эффект, по-видимому, сохраняется и в более позднем детстве.

В настоящее время данные относятся только к доношенным младенцам, и все исследования лечения гипотермией на людях до сих пор ограничивались младенцами >36 недель из ожидаемых 40 недель беременности. Существует как больше потенциальных побочных эффектов на развивающихся недоношенных с заболеванием легких , так и более очевидная защита гипотермией, когда больший объем сложного мозга активно развивается. В период от середины беременности до позднего срока мозг плода претерпевает все более сложный прогрессивный рост сначала среднего мозга, а затем развитие коры и «высших» центров. Влияние асфиксии плода на развивающийся мозг у овец зависит от гестационного возраста, при этом плоды, родившиеся в близком сроке, демонстрируют как меньшую переносимость асфиксии, так и максимальный ущерб в быстро расширяющейся коре; в то время как плоды до последней трети развития испытывают более длительную переносимость асфиксии с максимальным воздействием на растущий средний мозг. Модель асфиксии плода овцы также предполагает шестичасовое окно после асфиксии, в котором гипотермия будет иметь наибольшую пользу.

Поскольку предпосылки, касающиеся немедленной близости после родов, радикально изменили шансы, исследователи стали интересоваться опытом родителей и тем, как улучшить уход за больными вокруг влияния семей. В интервью, проведенных разными исследователями в разных странах, было ясно, что родители хотят четкой коммуникации с персоналом отделения интенсивной терапии новорожденных, но также и между персоналом отделения интенсивной терапии новорожденных и акушерским персоналом. [7] Они также описали сильное желание прикасаться и быть действительно близко к своему ребенку, но также активно участвовать в уходе за ребенком [8]

Остается много неизвестного. Распознавание младенцев с незначительными внешними признаками асфиктического повреждения при рождении, у которых все еще развивается умеренная гипоксическая ишемическая энцефалопатия, будет улучшено за счет поиска более надежных биомаркеров или физиологических тестов, точно прогнозирующих риск прогрессирующего повреждения. Эти тесты также могли бы предотвратить неоправданное, дорогостоящее лечение многих младенцев. Долгосрочное наблюдение еще не продемонстрировало стойкую пользу, но имеющиеся данные вместе с исследованием визуализации, вложенным в TOBY, также показали, что снижение повреждения мозговой ткани у охлажденных младенцев является обнадеживающим. [9]

Простота, которая привлекала эмпириков к охлаждению столетия назад, теперь делает гипотермическое невральное спасение с точным выбором пациента потенциально преобразующей терапией для сред с низкими ресурсами, где асфиксия при рождении остается основной причиной смерти и инвалидности. По иронии судьбы, это возвращает проблему охлаждения младенцев в среде, где современная реанимация и интенсивная терапия недоступны. [10]

Механизмы действия

Многое из того, что известно о механизмах гипотермической нейропротекции, собрано из исследований на зрелых и взрослых моделях. Далее мы используем некоторые из этих данных, пытаясь сосредоточиться на незрелом мозге.

Гипоксия-ишемия

Церебральная гипоксия - ишемия приводит к снижению окислительного метаболизма мозга , церебральному лактатацидозу и нарушению ионного транспорта клеточной мембраны; при длительном течении происходит некротическая гибель клеток . [11] [12] Хотя после успешной реанимации происходит быстрое восстановление энергетического метаболизма мозга, через несколько часов за этим следует вторичное падение уровня церебральных высокоэнергетических фосфатов, сопровождающееся повышением внутриклеточного pH , а характерным церебральным биохимическим нарушением на этой стадии является лактатацидоз. [13] У новорожденных тяжесть этого вторичного нарушения церебрального метаболизма связана с ненормальным последующим неврологическим развитием и снижением роста головы. [14] [15]

Несколько неблагоприятных биологических событий способствуют этому вторичному ухудшению, в том числе: высвобождение возбуждающих аминокислот, которые активируют рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA) и амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионата (AMPA) на нейронах (30,37) и олигодендроглиальных предшественниках, накопление возбуждающих нейротрансмиттеров, генерация реактивных кислородных радикалов, внутриклеточное накопление кальция и митохондриальная дисфункция. [16] В то время как некротическая гибель клеток является заметной в немедленных и острых фазах тяжелых церебральных инсультов, преобладающим способом смерти во время отсроченной фазы повреждения, по-видимому, является апоптоз. [17] Нейропротекторные механизмы должны взаимодействовать с этими механизмами, чтобы иметь положительный эффект.

Гипоксически-ишемическое повреждение мозга у новорожденных отличается от повреждения мозга у взрослых несколькими способами: токсичность рецепторов NMDA намного выше в незрелом мозге. [18] Механизмы апоптоза, включая активацию каспаз, транслокацию фактора, индуцирующего апоптоз , и высвобождение цитохрома-c , намного сильнее у незрелых, чем у взрослых. [19] [20] [21] Воспалительная активация отличается меньшим вкладом полиморфноядерных клеток [22] и более заметной ролью IL-18 [23], тогда как IL-1 , который имеет решающее значение во взрослом мозге, [24] менее важен. [25] Антиоксидантная система недоразвита со сниженной способностью инактивировать перекись водорода . [26]

Действия при гипотермии

Умеренная гипотермия помогает предотвратить нарушения мозгового метаболизма как во время, так и после мозговых инсультов. Гипотермия снижает скорость мозгового метаболизма глюкозы и кислорода и уменьшает потерю высокоэнергетических фосфатов во время гипоксии-ишемии [27] и во время вторичной церебральной энергетической недостаточности [28] и уменьшает отсроченный церебральный лактатный алкалоз. [29] Также предотвращается одновременное увеличение цитотоксического отека и потеря мозговой корковой активности, которые сопровождают вторичную энергетическую недостаточность. [30]

Гипотермия, по-видимому, оказывает множественные эффекты на клеточном уровне после церебральной травмы. Гипотермия уменьшает вазогенный отек, кровоизлияние и нейтрофильную инфильтрацию после травмы. [31] Высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров снижается, что ограничивает внутриклеточное накопление кальция. [32] [33] [34] Уменьшается продукция свободных радикалов, что защищает клетки и клеточные органеллы от окислительного повреждения во время реперфузии. [35] Кроме того, легкая гипотермия может снизить активацию цитокиновых и коагуляционных каскадов за счет повышенной активации супрессорных сигнальных путей и ингибирования высвобождения фактора активации тромбоцитов. [36]

Многие эффекты, вызванные легкой гипотермией, могут помочь уменьшить количество клеток, подвергающихся апоптозу. Экспериментальные и клинические исследования показывают, что количество апоптотических нейронов уменьшается, активность каспазы уменьшается, а транслокация цитохрома c уменьшается при легкой гипотермии, [37] [38] и может быть увеличение экспрессии антиапоптотического белка BCl-2. [39]

История

Многие врачи на протяжении столетий пытались реанимировать младенцев после рождения, изменяя температуру их тела, по сути, стремясь оживить младенца, вызвав начало дыхания. [40] Мало кто задумывался о защите мозга, поскольку церебральная гипоксия во время родов не была связана с последующими неврологическими проблемами до Уильяма Джона Литтла в 1861 году, [41] и даже тогда это было спорным; Зигмунд Фрейд , например, был известен тем, что не соглашался, и когда в 1950-х годах начались научные исследования неонатальной терапевтической гипотермии, такие исследователи, как Бьорн Вестин, все еще сообщали о своей работе с точки зрения реанимации, а не нейропротекции. [42] Такие исследователи, как Джеймс Миллер и Клемент Смит, проводили клинические наблюдения и тщательные физиологические эксперименты, [43] [44] [45] [46] но хотя за некоторыми младенцами добросовестно наблюдали, их в основном не интересовали долгосрочные неврологические исходы.

Однако к 1960-м годам врачи стали считать, что гипотермии после родов следует избегать. Проблема младенцев, которые не дышали при рождении, была решена изобретением искусственной вентиляции легких , поэтому любые преимущества охлаждения для реанимации больше не были нужны, и влиятельное исследование показало, что поддержание тепла у маленьких и недоношенных детей повышает выживаемость. [47] Эти результаты, вместе с наблюдательными [48] и экспериментальными [49] данными, на десятилетия сделали предметом медицинской веры то, что младенцам нельзя позволять мерзнуть.

Следовательно, в течение следующих двух десятилетий исследования неонатальной гипотермии в Европе и США были спорадическими и часто безуспешными. Интерес к охлаждению для защиты мозга начал возникать, но современная нейронаука предоставила мало полезных концепций для руководства этим исследованием, и прогресс был незначительным. [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] Хотя за железным занавесом в Советском Союзе охлаждение применялось эмпирически после асфиксии при рождении, [57] языковой барьер, политика холодной войны и неспособность русских провести рандомизированные контролируемые испытания способствовали почти полному игнорированию этой работы на Западе. Действительно, группа российских неонатологов, которые описали гипотермическое невральное спасение во время визита в неонатальное отделение в Бристоле, Великобритания, не вызвали особого интереса. [58]

Нейронное спасение

В конце 1980-х годов развитие нового набора концепций и проблем привело к повторному рассмотрению. Новое поколение исследователей новорожденных находилось под влиянием растущих доказательств того, что защита мозга от последствий кислородной недостаточности во время родов может быть возможной. Эти исследователи знали, что охлаждение производит мощную интраишемическую нейропротекцию во время операции на сердце, но была разработана новая концепция гипотермического постинсультного спасения нейронов . Этот сдвиг в мышлении стал возможен благодаря по крайней мере трем новым основным идеям, которые развивались в то же время: отсроченная постишемическая гибель клеток; эксайтотоксичность ; и апоптоз .

Замедленная гибель клеток

Первым изменением парадигмы, которое особенно затронуло исследователей новорожденных, была идея о том, что если реанимировать ребенка после церебральной гипоксии-ишемии, то должен быть период времени, прежде чем клетки мозга начнут умирать. Осмунд Рейнольдс из Лондонского университетского колледжа использовал недавно разработанную технику магнитно-резонансной спектроскопии (МРС), чтобы показать, что метаболизм мозга младенца нормален в течение нескольких часов после асфиксии при рождении и ухудшается только после отчетливой задержки. [59] Роберт Ваннуччи подтвердил эффект с помощью кропотливой биохимии, [60] а отсроченное повреждение также было отмечено в невропатологических исследованиях. [61] [62]

Отсроченное повреждение мозга (которое Рейнольдс назвал «вторичным энергетическим отказом») было критической новой идеей. Если клетки мозга оставались нормальными в течение некоторого времени и механизм отсроченной смерти мог быть раскрыт, это открывало возможность терапевтического вмешательства в то, что ранее казалось невозможной ситуацией. [63]

Эксайтотоксичность

Новая и преобразующая концепция эксайтотоксичности развилась из основополагающих экспериментов Джона Олни [64] [65] и Брайана Мелдрума. [66] Они показали, что по крайней мере часть гибели нервных клеток, вызванной гипоксией-ишемией, опосредована избыточной продукцией возбуждающего нейротрансмиттера глутамата , и что фармакологическая блокада рецептора N-метил-D-аспартата может обеспечить хорошую защиту от гипоксического повреждения. Олни и Мелдрум изменили парадигму, позволив исследователям думать о гипоксически-ишемическом повреждении как о поддающемся лечению заболевании.

Апоптоз

Однако все еще оставалось загадкой, как и почему клетки, вызванные гипоксией-ишемией, должны погибнуть через несколько часов или дней, особенно когда стало ясно, что уровень глутамата не был особенно высоким во время вторичной энергетической недостаточности. Следующая критическая идея пришла с открытием запрограммированной клеточной смерти , новой формы самоубийства клеток. Первоначально наблюдавшийся как патологическое явление и названный апоптозом («опаданием», как у листьев) в 1970-х годах, [67] Хорвиц, [68] Рафф [69] и Эван [70] предоставили молекулярное понимание и показали, что апоптоз может быть вызван клеточными повреждениями. Радикальная идея о том, что гипоксия-ишемия запускает программу самоубийства клеток, которая могла бы объяснить озадачивающее явление отсроченной гибели клеток, вскоре была поддержана экспериментальными [71] [72] и данными по человеку, [73], и многие исследователи полагают, что это помогает объяснить, почему нейронное спасение работает у новорожденных. Однако картина сложная: и апоптоз, и некроз присутствуют в различных пропорциях; [74] и, по-видимому, после инсульта наблюдается длительная нейродегенерация. [75] Исследования этой проблемы продолжаются.

Нейрореанимация новорожденных

Эти идеи распространились по сообществу исследователей перинатальной патологии, породив новую веру в то, что восстановление нервной системы после асфиксии при рождении должно быть возможным. Среди первых, кто предпринял попытку восстановления нервной системы новорожденных у животных, были Ингмар Кьельмер и Хенрик Хагберг в Гетеборге [76] [77] и Майкл Джонстон в Балтиморе [78] . Потенциал привлек других исследователей неонатологии из разных областей для начала исследований нейропротекции, включая тех, кто пришел, чтобы сформировать неформальную исследовательскую группу по неонатальной гипотермии:

Питер Глюкман и Таня Ганн были эндокринологами в Университете Окленда, Новая Зеландия, и интересовались охлаждением из-за его влияния на функцию щитовидной железы ; они впервые охладили плод овцы для эндокринных исследований в 1983 году. Денис Аццопарди, Джон Уайетт и Дэвид Эдвардс , тогда молодые исследователи, работавшие на Рейнольдса, использовали сложный подход МРС Рейнольдса для воспроизведения вторичной энергетической недостаточности у новорожденных поросят [28] и неполовозрелых крыс ; [79] в лаборатории Глюкмана Алистер Ганн и Крис Уильямс разработали простой и элегантный биофизический метод с использованием церебрального импеданса, чтобы сделать по сути то же самое у плодов овец. [80] Марианна Торесен, которая работала над церебральной перфузией, задумалась о нейропротекции из-за историй о детях, которые провалились под норвежский лед и долго тонули в ледяной воде, но вышли с сохраненной церебральной функцией.

Было много потенциальных методов лечения, которые могли бы обеспечить спасение нейронов, и большинство из этих работников не сразу перешли к гипотермии. Магний был привлекательным простым антагонистом рецептора экзитоксина , который защищал клетки в культуре: группа Рейнольдса проверила его на своей модели поросят, но безуспешно. [81] Глюкман и Ганн начали с безуспешного изучения флунаризина , ингибитора входа кальция. [82] Эдвардс выбрал ингибирование синтазы оксида азота , что также оказалось неудачей. [83] Глюкман добился успеха в своих инновационных исследованиях IGF-1 , но не смог сразу перенести это в клиническую практику. [84]

Ссылки

  1. ^ Azzopardi D, Brocklehurst P, Edwards D, Halliday H, Levene M, Thoresen M, Whitelaw A (апрель 2008 г.). «Исследование TOBY. Гипотермия всего тела для лечения перинатальной асфиксической энцефалопатии: рандомизированное контролируемое исследование». BMC Pediatrics . 8 (1): 17. doi : 10.1186/1471-2431-8-17 . PMC  2409316 . PMID  18447921.
  2. ^ Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, Tyson JE, McDonald SA, Donovan EF и др. (октябрь 2005 г.). «Гипотермия всего тела у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией». The New England Journal of Medicine . 353 (15): 1574–1584. doi : 10.1056/nejmcps050929 . PMID  16221780.
  3. ^ Jacobs SE, Berg M, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG (январь 2013 г.). «Охлаждение новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией». База данных систематических обзоров Cochrane . 1 (1): CD003311. doi :10.1002/14651858.CD003311.pub3. PMC 7003568. PMID  23440789. 
  4. ^ Shankaran S, Pappas A, McDonald SA, Vohr BR, Hintz SR, Yolton K и др. (Сеть неонатальных исследований NICHD имени Юнис Кеннеди Шрайвер) (май 2012 г.). «Исходы для детей после гипотермии при неонатальной энцефалопатии». The New England Journal of Medicine . 366 (22): 2085–2092. doi :10.1056/NEJMoa1112066. PMC 3459579. PMID  22646631 . 
  5. ^ Guillet R, Edwards AD, Thoresen M, Ferriero DM, Gluckman PD, Whitelaw A, Gunn AJ (февраль 2012 г.). «Семь-восемь лет наблюдения за испытанием CoolCap по охлаждению головы при неонатальной энцефалопатии». Pediatric Research . 71 (2): 205–209. doi : 10.1038/pr.2011.30 . PMID  22258133.
  6. ^ Azzopardi D, Strohm B, Marlow N, Brocklehurst P, Deierl A, Eddama O, Goodwin J, Halliday HL, Juszczak E, Kapellou O, Levene M, Linsell L, Omar O, Thoresen M, Tusor N, Whitelaw A, Edwards AD; Исследовательская группа TOBY. Влияние гипотермии при перинатальной асфиксии на исходы у детей. N Engl J Med. 2014 10 июля;371(2):140-9. doi: 10.1056/NEJMoa1315788. PMID 25006720.
  7. ^ Craig AK, Gerwin R, Bainter J, Evans S, James C (июль 2018 г.). «Изучение ожиданий родителей от неонатальной терапевтической гипотермии». Журнал перинатологии . 38 (7): 857–864. doi :10.1038/s41372-018-0117-8. PMC 6486821. PMID  29740186 . 
  8. ^ Бэкке П., Хьельте Б., Хеллстрём Вестас Л., Огрен Дж., Тернстрём Бломквист И. (февраль 2021 г.). «Когда все, чего я хотела, — это держать своего ребенка. Опыт родителей младенцев, которым проводили терапевтическую гипотермию». Acta Paediatrica . 110 (2): 480–486. doi : 10.1111/apa.15431 . PMID  32564441. S2CID  219974541.
  9. ^ Rutherford M, Ramenghi LA, Edwards AD, Brocklehurst P, Halliday H, Levene M и др. (январь 2010 г.). «Оценка повреждения мозговой ткани после умеренной гипотермии у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией: вложенное подисследование рандомизированного контролируемого исследования». The Lancet. Neurology . 9 (1): 39–45. doi :10.1016/S1474-4422(09)70295-9. PMC 2795146 . PMID  19896902. 
  10. ^ Robertson NJ, Nakakeeto M, Hagmann C, Cowan FM, Acolet D, Iwata O и др. (сентябрь 2008 г.). «Терапевтическая гипотермия при асфиксии при рождении в условиях ограниченных ресурсов: пилотное рандомизированное контролируемое исследование». Lancet . 372 (9641): 801–803. doi : 10.1016/S0140-6736(08)61329-X . PMID  18774411. S2CID  5604408.
  11. ^ Siesjö BK, Katsura K, Kristián T (январь 1995). «Биохимическая основа церебрального ишемического повреждения». Журнал нейрохирургической анестезиологии . 7 (1): 47–52. doi :10.1097/00008506-199501000-00009. PMID  7881240. S2CID  30811605.
  12. ^ Siesjö BK (1981). «Повреждение клеток мозга: спекулятивный синтез». Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 1 (2): 155–185. doi : 10.1038/jcbfm.1981.18 . PMID  6276420.
  13. ^ Тейлор DL, Эдвардс AD, Мехмет H (январь 1999). «Окислительный метаболизм, апоптоз и перинатальное повреждение мозга». Brain Pathology . 9 (1): 93–117. doi :10.1111/j.1750-3639.1999.tb00213.x.  PMC 8098214. PMID 9989454. S2CID 28853873  . 
  14. ^ Roth SC, Edwards AD, Cady EB, Delpy DT, Wyatt JS, Azzopardi D и др. (апрель 1992 г.). «Связь между церебральным окислительным метаболизмом после асфиксии при рождении и исходом нейроразвития и ростом мозга в возрасте одного года». Developmental Medicine and Child Neurology . 34 (4): 285–295. doi :10.1111/j.1469-8749.1992.tb11432.x. PMID  1572514. S2CID  6823414.
  15. ^ Robertson NJ, Cox IJ, Cowan FM, Counsell SJ, Azzopardi D, Edwards AD (сентябрь 1999 г.). «Церебральный внутриклеточный лактатный алкалоз, сохраняющийся в течение месяцев после неонатальной энцефалопатии, измеренный с помощью магнитно-резонансной спектроскопии». Pediatric Research . 46 (3): 287–296. doi : 10.1203/00006450-199909000-00007 . PMID  10473043.
  16. ^ Siesjö BK, Elmér E, Janelidze S, Keep M, Kristián T, Ouyang YB, Uchino H (1999). "Роль и механизмы вторичной митохондриальной недостаточности". Текущий прогресс в понимании вторичного повреждения мозга от травмы и ишемии . Том 73. стр. 7–13. doi :10.1007/978-3-7091-6391-7_2. ISBN 978-3-7091-7312-1. PMID  10494335. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  17. ^ Northington FJ, Ferriero DM, Graham EM, Traystman RJ, Martin LJ (апрель 2001 г.). «Ранняя нейродегенерация после гипоксии-ишемии у новорожденных крыс — некроз, а отсроченная гибель нейронов — апоптоз». Neurobiology of Disease . 8 (2): 207–219. doi :10.1006/nbdi.2000.0371. PMID  11300718. S2CID  22151962.
  18. ^ McDonald JW, Johnston MV (1990). «Физиологическая и патофизиологическая роль возбуждающих аминокислот во время развития центральной нервной системы». Исследования мозга. Обзоры исследований мозга . 15 (1): 41–70. doi :10.1016/0165-0173(90)90011-C. hdl : 2027.42/28778 . PMID  2163714. S2CID  16878464.
  19. ^ Wang X, Carlsson Y, Basso E, Zhu C, Rousset CI, Rasola A и др. (февраль 2009 г.). «Сдвиг в развитии вклада циклофилина D в гипоксически-ишемическое повреждение мозга». The Journal of Neuroscience . 29 (8): 2588–2596. doi :10.1523/JNEUROSCI.5832-08.2009. PMC 3049447. PMID  19244535 . 
  20. ^ Northington FJ, Ferriero DM, Flock DL, Martin LJ (март 2001 г.). «Задержка нейродегенерации в таламусе новорожденных крыс после гипоксии-ишемии — это апоптоз». The Journal of Neuroscience . 21 (6): 1931–1938. doi :10.1523/JNEUROSCI.21-06-01931.2001. PMC 6762598 . PMID  11245678. 
  21. ^ Gill R, Soriano M, Blomgren K, Hagberg H, Wybrecht R, Miss MT и др. (апрель 2002 г.). «Роль активации каспазы-3 в нейродегенерации, вызванной церебральной ишемией, у взрослых и новорожденных». Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 22 (4): 420–430. doi : 10.1097/00004647-200204000-00006 . PMID  11919513.
  22. ^ Bona E, Andersson AL, Blomgren K, Gilland E, Puka-Sundvall M, Gustafson K, Hagberg H (апрель 1999 г.). «Хемокиновый и воспалительный клеточный ответ на гипоксию-ишемию у неполовозрелых крыс». Pediatric Research . 45 (4 Pt 1): 500–509. doi : 10.1203/00006450-199904010-00008 . PMID  10203141.
  23. ^ Хедтьярн М., Леверин А.Л., Эрикссон К., Бломгрен К., Маллард К., Хагберг Х. (июль 2002 г.). «Участие интерлейкина-18 в гипоксически-ишемическом повреждении мозга». Журнал нейронауки . 22 (14): 5910–5919. doi :10.1523/JNEUROSCI.22-14-05910.2002. PMC 6757918. PMID  12122053 . 
  24. ^ Бутен Х., Лефевр Р.А., Хорай Р., Асано М., Ивакура Ю., Ротвелл, Нью-Джерси (август 2001 г.). «Роль IL-1альфа и IL-1бета в ишемическом повреждении головного мозга». Журнал неврологии . 21 (15): 5528–5534. doi : 10.1523/JNEUROSCI.21-15-05528.2001. ПМК 6762680 . ПМИД  11466424. 
  25. ^ Хедтьярн М, Маллард К, Ивакура Й, Хагберг Х (2005). «Комбинированный дефицит ИЛ-1бета18, но не ИЛ-1альфабета, снижает восприимчивость к гипоксии-ишемии в незрелом мозге». Developmental Neuroscience . 27 (2–4): 143–148. doi :10.1159/000085986. PMID  16046848. S2CID  85288351.
  26. ^ Ferriero DM (ноябрь 2004 г.). «Неонатальная травма мозга». The New England Journal of Medicine . 351 (19): 1985–1995. doi :10.1056/NEJMra041996. PMID  15525724.
  27. ^ Erecinska M, Thoresen M, Silver IA (май 2003 г.). «Влияние гипотермии на энергетический метаболизм в центральной нервной системе млекопитающих». Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 23 (5): 513–530. doi : 10.1097/01.WCB.0000066287.21705.21 . PMID  12771566.
  28. ^ ab Lorek A, Takei Y, Cady EB, Wyatt JS, Penrice J, Edwards AD и др. (декабрь 1994 г.). «Задержка («вторичная») церебральной энергетической недостаточности после острой гипоксии-ишемии у новорожденного поросенка: непрерывные 48-часовые исследования с помощью фосфорной магнитно-резонансной спектроскопии». Pediatric Research . 36 (6): 699–706. doi : 10.1203/00006450-199412000-00003 . PMID  7898977.
  29. ^ Amess PN, Penrice J, Cady EB, Lorek A, Wylezinska M, Cooper CE и др. (июнь 1997 г.). «Умеренная гипотермия после тяжелой транзиторной гипоксии-ишемии снижает отсроченный подъем церебрального лактата у новорожденного поросенка». Pediatric Research . 41 (6): 803–808. doi : 10.1203/00006450-199706000-00002 . PMID  9167192. S2CID  35788986.
  30. ^ Gunn AJ, Gunn TR, Gunning MI, Williams CE, Gluckman PD (ноябрь 1998 г.). «Нейропротекция с длительным охлаждением головы, начатая до постишемических судорог у плодов овец». Pediatrics . 102 (5): 1098–1106. doi :10.1542/peds.102.5.1098. PMID  9794940. S2CID  45463848.
  31. ^ Смит СЛ, Холл ЭД (январь 1996). «Умеренная пред- и посттравматическая гипотермия ослабляет повреждение гематоэнцефалического барьера после контролируемого кортикального ударного повреждения у крыс». Журнал нейротравмы . 13 (1): 1–9. doi :10.1089/neu.1996.13.1. PMID  8714857.
  32. ^ Busto R, Globus MY, Dietrich WD, Martinez E, Valdés I, Ginsberg MD (июль 1989). «Влияние умеренной гипотермии на вызванное ишемией высвобождение нейротрансмиттеров и свободных жирных кислот в мозге крысы». Stroke . 20 (7): 904–910. doi : 10.1161/01.str.20.7.904 . PMID  2568705.
  33. ^ Торесен М., Сатас С., Пука-Сундвалл М., Уайтлоу А., Халльстрем А., Лёберг Э.М. и др. (октябрь 1997 г.). «Постгипоксическая гипотермия снижает цереброкортикальное высвобождение NO и эксайтотоксинов». НейроОтчёт . 8 (15): 3359–3362. дои : 10.1097/00001756-199710200-00033. PMID  9351672. S2CID  24761799.
  34. ^ Nakashima K, Todd MM (май 1996). «Влияние гипотермии на скорость высвобождения возбуждающих аминокислот после ишемической деполяризации». Stroke . 27 (5): 913–918. doi :10.1161/01.str.27.5.913. PMID  8623113.
  35. ^ Globus MY, Alonso O, Dietrich WD, Busto R, Ginsberg MD (октябрь 1995 г.). «Выделение глутамата и образование свободных радикалов после травмы мозга: эффекты посттравматической гипотермии». Journal of Neurochemistry . 65 (4): 1704–1711. doi :10.1046/j.1471-4159.1995.65041704.x. PMID  7561868. S2CID  35183612.
  36. ^ Акису М, Гусейнов А, Ялаз М, Четин Х, Культурсай Н (июль 2003 г.). «Избирательное охлаждение головы с помощью гипотермии подавляет генерацию фактора активации тромбоцитов в спинномозговой жидкости новорожденных с перинатальной асфиксией». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 69 (1): 45–50. doi :10.1016/S0952-3278(03)00055-3. PMID  12878450.
  37. ^ Эдвардс АД, Юэ Х, Сквайер МВ, Торесен М, Кэди ЭБ, Пенрис Дж и др. (декабрь 1995 г.). «Специфическое ингибирование апоптоза после церебральной гипоксии-ишемии умеренной постинсультной гипотермией». Biochemical and Biophysical Research Communications . 217 (3): 1193–1199. doi :10.1006/bbrc.1995.2895. PMID  8554576.
  38. ^ Xu L, Yenari MA, Steinberg GK, Giffard RG (январь 2002 г.). «Умеренная гипотермия снижает апоптоз нейронов мыши in vitro на ранней стадии каскада». Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 22 (1): 21–28. doi : 10.1097/00004647-200201000-00003 . PMID  11807390.
  39. ^ Zhang Z, Sobel RA, Cheng D, Steinberg GK, Yenari MA (ноябрь 2001 г.). «Умеренная гипотермия увеличивает экспрессию белка Bcl-2 после глобальной церебральной ишемии». Исследования мозга. Молекулярные исследования мозга . 95 (1–2): 75–85. doi :10.1016/S0169-328X(01)00247-9. PMID  11687278.
  40. ^ Wang H, Olivero W, Wang D, Lanzino G (май 2006 г.). «Холод как терапевтическое средство». Acta Neurochirurgica . 148 (5): 565–570. doi :10.1007/s00701-006-0747-z. PMID  16489500. S2CID  25885634.
  41. ^ Little WJ (1966). «О влиянии аномальных родов, трудных родов, преждевременных родов и асфиксии новорожденных на психическое и физическое состояние ребенка, особенно в отношении деформаций». Клиническая ортопедия и смежные исследования . 46 (46): 7–22. doi :10.1097/00003086-196600460-00002. PMID  5950310.
  42. ^ Westin B (октябрь 2006 г.). «Гипотермия при реанимации новорожденных: взгляд в зеркало заднего вида». Acta Paediatrica . 95 (10): 1172–1174. doi :10.1080/08035250600794583. PMID  16982485. S2CID  38525109.
  43. ^ Miller JA (июль 1949). «Факторы неонатальной устойчивости к аноксии. I. Температура и выживаемость новорожденных морских свинок при аноксии». Science . 110 (2848): 113–114. Bibcode :1949Sci...110..113M. doi :10.1126/science.110.2848.113. PMID  17780238.
  44. ^ Enhorning G, Westin B (август 1954). «Экспериментальные исследования человеческого плода при длительной асфиксии». Acta Physiologica Scandinavica . 31 (4): 359–375. doi :10.1111/j.1748-1716.1954.tb01147.x. PMID  13197106.
  45. ^ Westin B, Miller JA, Nyberg R, Wedenberg E (май 1959). «Неонатальная асфиксия бледная лечится только гипотермией или гипотермией и переливанием оксигенированной крови». Хирургия . 45 (5): 868–879. PMID  13659328.
  46. ^ Auld PA, Nelson NM, Nicolopoulos DA, Helwig F, Smith CA (декабрь 1962 г.). «Физиологические исследования младенца при глубокой гипотермии». The New England Journal of Medicine . 267 (26): 1348–1351. doi :10.1056/NEJM196212272672606. PMID  13965545.
  47. ^ Silverman WA, Fertig JW, Berger AP (ноябрь 1958 г.). «Влияние тепловой среды на выживаемость новорожденных недоношенных детей». Pediatrics . 22 (5): 876–886. doi :10.1542/peds.22.5.876. PMID  13600915. S2CID  37390559.
  48. ^ Эллиотт RI, Манн TP (февраль 1957). «Неонатальная холодовая травма из-за случайного воздействия холода». Lancet . 272 ​​(6962): 229–234. doi :10.1016/s0140-6736(57)90298-2. PMID  13399181.
  49. ^ Brodie HR, Cross KW, Lomer TR (август 1957). «Теплопродукция у новорожденных в нормальных и гипоксических условиях». Журнал физиологии . 138 (1): 156–163. doi :10.1113/jphysiol.1957.sp005843. PMC 1363035. PMID  13463804 . 
  50. ^ Miller JA, Zakhary R, ​​Miller FS (июнь 1964 г.). «Гипотермия, асфиксия и сердечный гликоген у морских свинок». Science . 144 (3623): 1226–1227. Bibcode :1964Sci...144.1226M. doi :10.1126/science.144.3623.1226. PMID  14150326. S2CID  43521244.
  51. ^ Dunn JM, Miller JA (май 1969). «Гипотермия в сочетании с вентиляцией с положительным давлением при реанимации асфиксированных новорожденных. Клинические наблюдения за 28 младенцами». American Journal of Obstetrics and Gynecology . 104 (1): 58–67. doi :10.1016/s0002-9378(16)34141-2. PMID  4888017.
  52. ^ Ehrström J, Hirvensalo M, Donner M, Hietalahti J (май 1969). «Гипотермия при реанимации новорожденных с тяжелой асфикцией. Последующее исследование». Annals of Clinical Research . 1 (1): 40–49. PMID  5350770.
  53. ^ Cordey R, Chiolero R, Miller JA (сентябрь 1973 г.). «Реанимация новорожденных методом гипотермии: отчет о 20 случаях с определением кислотно-щелочного баланса в 10 случаях и долгосрочное развитие в 33 случаях». Resuscitation . 2 (3): 169–181. doi :10.1016/0300-9572(73)90042-7. PMID  4773063.
  54. ^ Oates RK, Harvey D (июль 1976 г.). «Неудача гипотермии в лечении асфиксии новорожденных кроликов». Архив детских болезней . 51 (7): 512–516. doi :10.1136/adc.51.7.512. PMC 1546031. PMID  989263 . 
  55. ^ Michenfelder JD, Milde JH (1977). «Неспособность длительной гипокапнии, гипотермии или гипертонии благоприятно изменить острый инсульт у приматов». Stroke . 8 (1): 87–91. doi : 10.1161/01.str.8.1.87 . PMID  402043.
  56. ^ Bohn DJ, Biggar WD, Smith CR, Conn AW, Barker GA (июнь 1986 г.). «Влияние гипотермии, барбитуратной терапии и мониторинга внутричерепного давления на заболеваемость и смертность после утопления». Critical Care Medicine . 14 (6): 529–534. doi :10.1097/00003246-198606000-00002. PMID  3709193. S2CID  34347292.
  57. ^ Копшев СН (1982). "[Краниоцеребральная гипотермия в профилактике и комплексной терапии церебральной патологии у детей с асфиксией новорожденных]". Акушерство и Гинекология (7): 56–58. PMID  7137497.
  58. ↑ Профессор Питер Данн, Бристоль, личное сообщение.
  59. ^ Delpy DT, Gordon RE, Hope PL, Parker D, Reynolds EO, Shaw D, Whitehead MD (август 1982 г.). «Неинвазивное исследование церебральной ишемии с помощью фосфорного ядерного магнитного резонанса». Pediatrics . 70 (2): 310–313. doi :10.1542/peds.70.2.310. PMID  7099806. S2CID  12319676.
  60. ^ Vannucci RC (апрель 1990 г.). «Экспериментальная биология церебральной гипоксии-ишемии: связь с перинатальным повреждением мозга». Pediatric Research . 27 (4 Pt 1): 317–326. doi : 10.1203/00006450-199004000-00001 . PMID  1971436.
  61. ^ Кирино Т (май 1982). «Задержка гибели нейронов в гиппокампе песчанки после ишемии». Brain Research . 239 (1): 57–69. doi :10.1016/0006-8993(82)90833-2. PMID  7093691. S2CID  31592644.
  62. ^ Pulsinelli WA, Brierley JB, Plum F (май 1982). «Временной профиль повреждения нейронов в модели транзиторной ишемии переднего мозга». Annals of Neurology . 11 (5): 491–498. doi :10.1002/ana.410110509. PMID  7103425. S2CID  25912699.
  63. ^ Hope PL, Costello AM, Cady EB, Delpy DT, Tofts PS, Chu A и др. (август 1984 г.). «Церебральный энергетический метаболизм, изученный с помощью фосфорной ЯМР-спектроскопии у нормальных и родившихся младенцев, перенесших асфиксию». Lancet . 2 (8399): 366–370. doi :10.1016/s0140-6736(84)90539-7. PMID  6147452. S2CID  31985414.
  64. ^ Olney JW, Sharpe LG (октябрь 1969). «Поражения мозга у детеныша макаки-резуса, леченного глутаматом натрия». Science . 166 (3903): 386–388. Bibcode :1969Sci...166..386O. doi :10.1126/science.166.3903.386. PMID  5812037. S2CID  24563713.
  65. ^ Olney JW, Ho OL (август 1970). «Повреждение мозга у мышей-детенышей после перорального приема глутамата, аспартата или цистеина». Nature . 227 (5258): 609–611. Bibcode :1970Natur.227..609O. doi :10.1038/227609b0. PMID  5464249. S2CID  4201118.
  66. ^ Simon RP, Swan JH, Griffiths T, Meldrum BS (ноябрь 1984). «Блокада рецепторов N-метил-D-аспартата может защитить от ишемического повреждения мозга». Science . 226 (4676): 850–852. Bibcode :1984Sci...226..850S. doi :10.1126/science.6093256. PMID  6093256.
  67. ^ Керр Дж. Ф., Уайли АХ, Карри АР (август 1972 г.). «Апоптоз: базовое биологическое явление с широким спектром последствий в кинетике тканей». British Journal of Cancer . 26 (4): 239–257. doi :10.1038/bjc.1972.33. PMC 2008650. PMID  4561027 . 
  68. ^ Ellis HM, Horvitz HR (март 1986). «Генетический контроль запрограммированной клеточной смерти у нематоды C. elegans». Cell . 44 (6): 817–829. doi :10.1016/0092-8674(86)90004-8. PMID  3955651. S2CID  44031839.
  69. ^ Raff MC (апрель 1992 г.). «Социальный контроль над выживанием и смертью клеток». Nature . 356 (6368): 397–400. Bibcode :1992Natur.356..397R. doi :10.1038/356397a0. PMID  1557121. S2CID  4314492.
  70. ^ Evan GI, Wyllie AH, Gilbert CS, Littlewood TD, Land H, Brooks M и др. (апрель 1992 г.). «Индукция апоптоза в фибробластах белком c-myc». Cell . 69 (1): 119–128. doi :10.1016/0092-8674(92)90123-T. PMID  1555236. S2CID  32836480.
  71. ^ Mehmet H, Yue X, Squier MV, Lorek A, Cady E, Penrice J, et al. (Ноябрь 1994). «Увеличение апоптоза в поясной борозде новорожденных поросят после транзиторной гипоксии-ишемии связано со степенью истощения высокоэнергетического фосфата во время инсульта». Neuroscience Letters . 181 (1–2): 121–125. doi :10.1016/0304-3940(94)90574-6. PMID  7898750. S2CID  44935480.
  72. ^ Beilharz EJ, Williams CE, Dragunow M, Sirimanne ES, Gluckman PD (март 1995). «Механизмы отсроченной гибели клеток после гипоксически-ишемического повреждения у неполовозрелых крыс: доказательства апоптоза во время селективной потери нейронов». Brain Research. Molecular Brain Research . 29 (1): 1–14. doi :10.1016/0169-328X(94)00217-3. PMID  7769986.
  73. ^ Эдвардс АД, Юэ Х, Кокс П, Хоуп ПЛ, Аццопарди ДВ, Сквайер МВ, Мехмет Х (ноябрь 1997 г.). «Апоптоз в мозге младенцев, страдающих внутриутробной церебральной травмой». Pediatric Research . 42 (5): 684–689. doi : 10.1203/00006450-199711000-00022 . PMID  9357944.
  74. ^ Northington FJ, Graham EM, Martin LJ (декабрь 2005 г.). «Апоптоз при перинатальном гипоксически-ишемическом повреждении мозга: насколько он важен и следует ли его подавлять?». Исследования мозга. Обзоры исследований мозга . 50 (2): 244–257. doi :10.1016/j.brainresrev.2005.07.003. PMID  16216332. S2CID  34368053.
  75. ^ Stone BS, Zhang J, Mack DW, Mori S, Martin LJ, Northington FJ (ноябрь 2008 г.). «Задержка дегенерации нейронной сети после неонатальной гипоксии-ишемии». Annals of Neurology . 64 (5): 535–546. doi :10.1002/ana.21517. PMC 2605201. PMID  19067347 . 
  76. ^ Тирингер К, Хрбек А, Карлссон К, Розен КГ, Кьельмер И (июль 1987 г.). «Постасфиксическое церебральное выживание у новорожденных овец после лечения поглотителями свободных радикалов кислорода и антагонистом кальция». Pediatric Research . 22 (1): 62–66. doi : 10.1203/00006450-198707000-00015 . PMID  3627874.
  77. ^ Hagberg H, Andersson P, Kjellmer I, Thiringer K, Thordstein M (август 1987 г.). «Внеклеточный избыток глутамата, аспартата, ГАМК и таурина в коре головного мозга и базальных ганглиях плодов ягнят во время гипоксии-ишемии». Neuroscience Letters . 78 (3): 311–317. doi :10.1016/0304-3940(87)90379-X. PMID  2888062. S2CID  23222078.
  78. ^ McDonald JW, Silverstein FS, Johnston MV (август 1987 г.). «MK-801 защищает мозг новорожденных от гипоксически-ишемического повреждения». European Journal of Pharmacology . 140 (3): 359–361. doi :10.1016/0014-2999(87)90295-0. hdl : 2027.42/26610 . PMID  2820765.
  79. ^ Blumberg RM, Cady EB, Wigglesworth JS, McKenzie JE, Edwards AD (январь 1997 г.). «Связь между отсроченным нарушением энергетического метаболизма мозга и инфарктом после транзиторной фокальной гипоксии-ишемии в развивающемся мозге». Experimental Brain Research . 113 (1): 130–137. doi :10.1007/BF02454148. PMID  9028781. S2CID  24918003.
  80. ^ Williams CE, Gunn AJ, Mallard C, Gluckman PD (январь 1992 г.). «Результаты ишемии в развивающемся мозге овцы: электроэнцефалографическое и гистологическое исследование». Annals of Neurology . 31 (1): 14–21. doi :10.1002/ana.410310104. PMID  1543346. S2CID  30706281.
  81. ^ Clemence M, Thornton JS, Penrice J, Amess P, Punwani S, Tyszczuk L и др. (1996). "31P MRS и количественная диффузия и T2 MRI не показывают церебропротективного эффекта внутривенного MgSO4 после тяжелой транзиторной гипоксии-ишемии у новорожденного поросенка". MAGMA . 4 : 114.
  82. ^ Gunn AJ, Mydlar T, Bennet L, Faull RL, Gorter S, Cook C и др. (июнь 1989 г.). «Нейропротекторное действие антагониста кальциевых каналов, флунаризина, на детенышей крысы». Pediatric Research . 25 (6): 573–576. doi : 10.1203/00006450-198906000-00003 . PMID  2740146.
  83. ^ Marks KA, Mallard CE, Roberts I, Williams CE, Gluckman PD, Edwards AD (август 1996 г.). «Ингибирование синтазы оксида азота ослабляет отсроченную вазодилатацию и увеличивает повреждение после церебральной ишемии у плодов овец». Pediatric Research . 40 (2): 185–191. doi : 10.1203/00006450-199608000-00002 . PMID  8827765.
  84. ^ Gluckman P, Klempt N, Guan J, Mallard C, Sirimanne E, Dragunow M и др. (январь 1992 г.). «Роль IGF-1 в спасении нейронов ЦНС после гипоксически-ишемического повреждения». Biochemical and Biophysical Research Communications . 182 (2): 593–599. doi :10.1016/0006-291X(92)91774-K. PMID  1370886.