stringtranslate.com

Глиальный рубец

Образование глиального рубца ( глиоз ) представляет собой реактивный клеточный процесс, включающий астроглиоз , который возникает после повреждения центральной нервной системы . Как и рубцы в других органах и тканях, глиальный рубец является механизмом защиты и начала процесса заживления в нервной системе.

Было показано, что в контексте нейродегенерации образование глиального рубца имеет как полезные, так и вредные последствия. В частности, многие молекулы- ингибиторы нервного развития секретируются клетками рубца, которые предотвращают полное физическое и функциональное восстановление центральной нервной системы после травмы или заболевания. [ нужна цитация ] С другой стороны, отсутствие глиального рубца было связано с нарушениями восстановления гематоэнцефалического барьера . [1]

Компоненты шрама

Глиальный рубец состоит из нескольких компонентов, кратко обсуждаемых ниже.

Реактивные астроциты

Реактивные астроциты являются основным клеточным компонентом глиального рубца. [2] После повреждения астроциты претерпевают морфологические изменения, расширяют свои отростки и увеличивают синтез глиального фибриллярного кислого белка (GFAP). GFAP является важным белком промежуточных филаментов , который позволяет астроцитам начать синтезировать больше поддерживающих цитоскелет структур и расширять псевдоподии . В конечном итоге астроциты образуют плотную сеть расширений своих плазматических мембран, которая заполняет пустое пространство, образованное мертвыми или умирающими нейрональными клетками (процесс, называемый астроглиозом). Сильная пролиферация астроцитов также модифицирует внеклеточный матрикс, окружающий поврежденный участок, путем секреции многих молекул, включая ламинин , фибронектин , тенасцин С и протеогликаны . [3] [4] Эти молекулы являются важными модуляторами роста нейронов. Соответственно, их наличие после травмы способствует торможению регенерации. [5] [6]

Еще одним важным предостережением относительно реакции астроцитов на повреждения ЦНС является ее гетерогенность. В частности, реакция астроцитов на травму варьируется в зависимости от таких факторов, как характер травмы и микроокружение в месте травмы. [7] [8] Кроме того, реактивные астроциты в непосредственной близости от повреждения увеличивают экспрессию генов, тем самым усугубляя реакцию других астроцитов и способствуя гетерогенности. В частности, астроциты, ближайшие к поражению, обычно секретируют во внеклеточный матрикс больше ингибирующих молекул. [2]

Микроглия

Микроглия — второй по значимости тип клеток, присутствующий в глиальном рубце. Они являются аналогом макрофагов иммунной системы для нервной системы . Микроглия быстро активируется вблизи места повреждения и секретирует несколько цитокинов , биоактивные липиды, факторы свертывания крови, промежуточные активные соединения кислорода и нейротрофические факторы . [9] Экспрессия этих молекул зависит от местоположения клеток микроглии относительно повреждения, при этом клетки, ближайшие к повреждению, секретируют наибольшее количество таких биологически активных молекул. [ нужна цитата ]

Эндотелиальные клетки и фибробласты

Различные биологически активные молекулы, секретируемые микроглией, стимулируют и рекрутируют эндотелиальные клетки и фибробласты . Эти клетки помогают стимулировать ангиогенез и секрецию коллагена в поврежденной области. В конечном итоге количество капилляров, проникающих в травмированную область, в два раза превышает количество неповрежденных участков центральной нервной системы. [10]

Базальная мембрана

Базальная мембрана представляет собой гистопатологический элемент внеклеточного матрикса , который формируется в центре повреждения и частично покрывает астроцитарные отростки. Он состоит из трех слоев, среди которых выделяется базальная пластинка . На молекулярном уровне базальная мембрана состоит из протомеров гликопротеинов и протеогликанов. Кроме того, внутри базальной мембраны формируются две независимые сети с помощью коллагена IV и ламинина для структурной поддержки. Другие молекулярные компоненты базальной мембраны включают фибулин -1, фибронектин , энтактин и сульфат гепарина, протеогликан, перлекан. В конечном итоге астроциты прикрепляются к базальной мембране, и комплекс окружает кровеносные сосуды и нервную ткань, образуя начальное раневое покрытие. [2]

Благотворное воздействие рубца

Конечная функция глиального рубца — восстановление физической и химической целостности ЦНС. Это достигается путем создания барьера на поврежденной области, который герметизирует границу нервной и ненервной тканей. Это также позволяет восстановить селективный барьер для предотвращения дальнейших микробных инфекций и распространения клеточных повреждений. Более того, глиальный рубец стимулирует реваскуляризацию кровеносных капилляров, увеличивая питательную, трофическую и метаболическую поддержку нервной ткани. [2]

Вредные последствия шрама

Глиальный рубец также предотвращает повторный рост нейронов. После травмы ЦНС аксоны начинают прорастать и пытаются распространиться через место повреждения, чтобы восстановить поврежденные участки. Однако рубец предотвращает расширение аксонов физическими и химическими средствами. Астроциты образуют плотную сеть щелевых соединений , которая создает физический барьер для повторного роста аксонов. Кроме того, астроциты секретируют несколько молекул, ингибирующих рост, которые химически предотвращают расширение аксонов. Более того, ожидается, что компонент базальной мембраны создаст дополнительный физический и химический барьер для расширения аксонов. [2]

Молекулярные индукторы первичных рубцов

Формирование глиального рубца – сложный процесс. Идентифицировано несколько основных классов молекулярных медиаторов глиоза, которые кратко обсуждаются ниже.

Трансформирующий фактор роста β

Двумя важными для нейронов подклассами семейства молекул трансформирующего фактора роста являются TGFβ-1 и TGFβ-2, которые непосредственно стимулируют астроциты, эндотелиальные клетки и макрофаги. Наблюдалось увеличение TGFβ-1 сразу после повреждения центральной нервной системы, тогда как экспрессия TGFβ-2 происходит медленнее вблизи места повреждения. Кроме того, было показано, что TGFβ-2 стимулирует астроциты протеогликаны , ингибирующие рост. [11] Было показано, что экспериментальное снижение TGFβ-1 и TGFβ-2 частично уменьшает глиальное рубцевание. [12]

Интерлейкины

Интерлейкины — еще одно потенциальное семейство клеточных мессенджеров, вызывающих рубцы. В частности, интерлейкин-1, белок, продуцируемый мононуклеарными фагоцитами , помогает инициировать воспалительную реакцию в астроцитах, приводящую к реактивному астроглиозу и образованию глиального рубца. [13] [14]

Цитокины

Семейство цитокинов индукторов глиальных рубцов включает интерферон-γ (IFNγ) и фактор роста фибробластов 2 (FGF2). Было показано, что IFNγ индуцирует пролиферацию астроцитов и увеличивает степень глиального рубцевания на моделях поврежденного мозга. [15] Кроме того, выработка FGF2 увеличивается после повреждения головного и спинного мозга. Также было показано, что FGF2 увеличивает пролиферацию астроцитов in vitro . [16] [17]

Цилиарный нейротрофический фактор

Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) представляет собой цитозольный белок, который не секретируется. Было показано, что CNTF способствует выживанию нейрональных культур in vitro , а также может действовать как дифференцирующий и трофический фактор на глиальных клетках. Кроме того, ранее было показано, что CNTF влияет на дифференцировку глиальных клеток-предшественников in vitro ; однако влияние CNTF в условиях in vivo было определено лишь недавно. Винтер и др. использовали трансгенных мышей со сверхэкспрессией CNTF, а также контрольных мышей дикого типа, у которых уровни CNTF были искусственно повышены посредством инъекции, подвергали повреждению нейронов с помощью ZnSO 4 (известный фактор дегенерации нейронов), который вводили интраназально в обонятельный эпителий . Затем обонятельную луковицу оценивали на предмет экспрессии мРНК GFAP — общего маркера глиального рубца. Было установлено, что мыши с повышенным уровнем CNTF увеличили экспрессию мРНК GFAP в два раза. Эти данные позволяют предположить, что CNTF может опосредовать образование глиальных рубцов после повреждения ЦНС. [18]

Повышение регуляции белка промежуточной нити нестина

Нестин представляет собой белок промежуточной нити (ПФ), который способствует полимеризации ПФ и стабильности макромолекул. Промежуточные филаменты являются неотъемлемой частью подвижности клеток, необходимой для любой крупной миграции или клеточной реакции. Нестин обычно присутствует во время развития ЦНС и реактивируется после незначительного стресса нервной системы. Однако Фризен и др. определили, что нестин также активируется во время тяжелых стрессов, таких как поражения, которые сопровождаются образованием глиального рубца. Поражения среднегрудного отдела спинного мозга, поражения зрительного нерва , но не повреждения седалищного нерва , показали заметное увеличение экспрессии нестина в течение первых 48 часов после травмы. Кроме того, было показано, что активация нестина сохраняется в течение 13 месяцев после травмы. Эти данные позволяют предположить, что активация нестина может быть связана с глиальным рубцеванием ЦНС. [19]

Подавление образования глиальных рубцов

Было разработано несколько методов, препятствующих образованию рубцов. Такие методы можно комбинировать с другими методами нейрорегенерации , чтобы помочь функциональному восстановлению.

Оломоуцине

Оломоуцин, производное пурина, является ингибитором циклинзависимой киназы (CDK). CDK представляет собой белок, способствующий клеточному циклу, который вместе с другими белками, способствующими росту, аномально активируется во время образования глиальных рубцов. [ нужна цитация ] Такие белки могут увеличить пролиферацию астроцитов, а также могут привести к гибели клеток , тем самым усугубляя клеточное повреждение в месте поражения. Было показано , что введение оломоуцина перитонеально подавляет функцию CDK. Кроме того, было показано, что оломоуцин снижает гибель нейрональных клеток, уменьшает пролиферацию астроглии (и, следовательно, уменьшает астроглиоз) и увеличивает экспрессию GAP-43, полезного белка-маркера для роста нейритов. Более того, снижение пролиферации астроцитов снижает экспрессию протеогликанов хондроитинсульфата (CSPG), основных молекул внеклеточного матрикса, связанных с ингибированием нейрорегенерации после травмы ЦНС. [20]

Недавние исследования также показали, что оломоуцин подавляет пролиферацию микроглии в глиальном рубце. Это особенно важно, поскольку микроглия играет важную роль во вторичном повреждении ЦНС во время формирования рубца. Клетки микроглии активируются посредством различных провоспалительных цитокинов (некоторые из которых обсуждались выше). Модели травм спинного мозга у крыс показали значительные улучшения после введения оломоуцина. Через час после введения оломоуцин подавлял пролиферацию микроглии, а также уменьшал отек тканей , обычно присутствующий на ранних стадиях формирования глиальных рубцов. Кроме того, через 24 часа после введения наблюдалось снижение концентрации интерлейкина-1β . Кроме того, было показано, что введение оломоуцина снижает гибель нейрональных клеток . [21]

Ингибирование фосфодиэстеразы 4 (PDE4)

Фосфодиэстераза 4 является членом семейства белков фосфодиэстераз , расщепляющих фосфодиэфирные связи. Это важный шаг в деградации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), основной внутриклеточной сигнальной молекулы; и наоборот, блокирование PDE4 приведет к увеличению цАМФ. Ранее было показано, что повышенные внутриклеточные уровни цАМФ в нейронах индуцируют рост аксонов. [22] В 2004 году Никулина и др. показали, что введение ролипрама , ингибитора ФДЭ4, может повысить уровень цАМФ в нейронах после травмы спинного мозга . Частично это возможно, поскольку рольпрам достаточно мал, чтобы пройти через гематоэнцефалический барьер и сразу же начать катализировать реакции в нейронах. 10-дневное введение ролипрама грызунам с травмой спинного мозга привело к значительному росту аксонов, связанному с уменьшением глиального рубцевания через 2 недели после травмы. Механизм этого уменьшения глиального рубцевания в настоящее время неизвестен, но возможные механизмы включают расширение аксонов, которые физически предотвращают пролиферацию реактивных астроцитов, а также химические сигнальные события для уменьшения реактивного астроглиоза. [23]

Рибавирин

Рибавирин — аналог пуриновых нуклеозидов, который обычно используется в качестве противовирусного препарата. Однако также было показано, что он уменьшает количество реактивных астроцитов. Было показано, что ежедневное введение в течение как минимум пяти дней после травмы головного мозга значительно снижает количество реактивных астроцитов. [24]

Антисмысловой ретровирус GFAP

Антисмысловой ретровирус GFAP (PLBskG), снижающий экспрессию мРНК GFAP , был использован для подавления роста и остановки астроцитов в фазе G1 клеточного цикла. Однако основным предостережением при клиническом применении ретровирусов является недискриминационное воздействие PLBskG как на нормальные, так и на поврежденные астроциты. Необходимы дальнейшие исследования in vivo для определения системных эффектов введения PLBskG. [25]

Рекомбинантное моноклональное антитело к трансформирующему фактору роста-β2

Как отмечалось в разделе выше, трансформирующий фактор роста-β2 (TGFβ2) является важным стимулятором глиальных рубцов, который напрямую влияет на пролиферацию астроцитов. Логан и др. разработали моноклональные антитела к TGFβ2, в мозгу крыс создавали церебральные раны, и антитела вводили через желудочки ежедневно в течение 10 дней. Последующий анализ показал заметное уменьшение глиального рубцевания. В частности, отложение белков внеклеточного матрикса ( протеогликаны ламинин , фибронектин и хондроитинсульфат ) было ближе к исходному уровню (уровни экспрессии белка у неповрежденного животного). Кроме того, наблюдалось уменьшение количества астроцитов и микроглии, а также уменьшение воспаления и ангиогенеза . [26]

Рекомбинантное моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6.

Считается, что интерлейкин-6 (IL-6) является молекулярным медиатором образования глиальных рубцов. Было показано, что он способствует дифференцировке нервных стволовых клеток в астроциты. [ нужна цитация ] Моноклональное антитело, MR16-1, использовалось для нацеливания и блокирования рецепторов IL-6 в моделях повреждения спинного мозга у крыс. В исследовании Окада и др. Мышам внутрибрюшинно вводили однократную дозу MR16-1 сразу после повреждения спинного мозга. Блокада рецепторов IL-6 уменьшала количество астроцитов, присутствующих в очаге поражения спинного мозга, и это уменьшение было связано с уменьшением глиального рубцевания. [27]

Лечение или удаление глиальных рубцов

Было показано, что хондроитиназа ABC разрушает глиальные рубцы. [28] [29] Было показано, что разрушение глиального рубца с помощью хондроитиназы способствует восстановлению после травмы спинного мозга, [30] особенно в сочетании с другими методами, такими как использование нервных проводников , трансплантация шванновских клеток , [31] и аутотрансплантаты периферических нервов. [32]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Фолкнер-младший, Херрманн Дж.Э., Ву М.Дж., Тэнси К.Е., Доан Н.Б., Софрониев М.В. (март 2004 г.). «Реактивные астроциты защищают ткани и сохраняют функции после травмы спинного мозга». Дж. Нейроски . 24 (9): 2143–55. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3547-03.2004 . ПМК  6730429 . ПМИД  14999065.
  2. ^ abcde Stichel CC, Müller HW (октябрь 1998 г.). «Шрам поражения ЦНС: новые перспективы старого регенерационного барьера». Ресурсы клеточных тканей . 294 (1): 1–9. дои : 10.1007/s004410051151. PMID  9724451. S2CID  13652357.
  3. ^ Джонс Л.Л., Марголис Р.У., Тушинский М.Х. (август 2003 г.). «Протеогликаны хондроитинсульфата нейрокан, бревикан, фосфакан и верзикан регулируются по-разному после травмы спинного мозга». Эксп. Нейрол . 182 (2): 399–411. дои : 10.1016/S0014-4886(03)00087-6. PMID  12895450. S2CID  16748373.
  4. ^ 14561854
  5. ^ Дэвис С.Дж., Фитч М.Т., Членг С.П., Холл А.К., Райсман Г., Сильвер Дж. (1997). «Регенерация взрослых аксонов в участках белого вещества центральной нервной системы». Природа . 390 (6661): 680–3. Бибкод : 1997Natur.390..680D. дои : 10.1038/37776. PMID  9414159. S2CID  205026020.
  6. ^ Сильвер, Джерри (2004). «Регенерация за пределами глиального рубца». Обзоры природы Неврология . 5 (2): 146–156. дои : 10.1038/nrn1326 . ПМИД  14735117.
  7. ^ Дэвид С., Несс Р. (1993). «Гетерогенность реактивных астроцитов». В: Федоров С. (ред.) Биология и патология взаимодействий астроцитов и нейронов . Пленум Пресс, Нью-Йорк, стр. 303–312.
  8. ^ Ферно-Эспиноза I, Ньето-Сампедро Н, Боволента П. (1993). «Дифференциальная активация микроглии и астроцитов в анизо- и изоморфной глиотической ткани». Глия 8: 277-291.
  9. ^ Элькабес С., ДиЧикко-Блум EM, Black IB (1996). «Мозговая микроглия/макрофаги экспрессируют нейротрофины, которые избирательно регулируют пролиферацию и функцию микроглии», Journal of Neuroscience 16: 2508–2521.
  10. ^ Jaeger CB, Blight AR (1997). «Компрессионная травма позвоночника у морских свинок: структурные изменения эндотелия и его периваскулярных клеточных ассоциаций после разрушения и восстановления гематоэнцефалического барьера». Экспериментальная неврология 144: 381-399.
  11. ^ Ашер Р.А. и др. (2000). «Нейрокан активируется в поврежденном мозге и в астроцитах, обработанных цитокинами». Журнал Neurosciemce 20, 2427–2438.
  12. ^ Мун ЛДФ, Фосетт Дж.В. (2001). «Уменьшение образования рубцов в ЦНС без сопутствующего увеличения регенерации аксонов после обработки мозга взрослых крыс комбинацией антител к TGFβ1 и β2». Европейский журнал неврологии 14, 1667–1677.
  13. ^ Джулиан Д. и др. (1988). «Интерлейкин-1, введенный в мозг млекопитающих, стимулирует астроглиоз и неоваскуляризацию». Журнал неврологии 8, 2485–2490.
  14. ^ Сильвер Дж., Миллер Дж. (2004). «Регенерация за пределами глиального рубца». Обзоры природы Неврология . 5(2): 146–156.
  15. ^ Йонг Фольксваген и др. (1991). «γ-Интерферон способствует пролиферации астроцитов взрослого человека in vitro и реактивному глиозу в мозге взрослых мышей in vivo ». ПНАС США 88, 7016–7020.
  16. ^ Ландер С. и др. (1997). «Семейство зависимых от активности протеогликанов хондроитинсульфата на поверхности нейрональных клеток в зрительной коре головного мозга кошки». Журнал неврологии 17, 1928–1939.
  17. ^ Моккетти I и др. (1996). «Повышение экспрессии основного фактора роста фибробластов после контузионной травмы спинного мозга». Экспериментальная неврология 141, 154–164.
  18. ^ Вингер, К.Г. и др. (1995). «Роль цилиарного нейротрофического фактора как индуктора реактивного глиоза, глиального ответа на повреждение центральной нервной системы», Proc. Натл. акад. Sci, США , 92, 5865–5869.
  19. ^ Фризен, Дж. (1995). «Быстрая, широко распространенная и длительная индукция нестина способствует образованию глиальной рубцовой ткани после повреждения ЦНС», The Journal of Cell Biology 131(2): 453-464.
  20. ^ Тиан Д. и др. (2006). «Подавление образования астроглиальных рубцов и усиленная регенерация аксонов, связанная с функциональным восстановлением на модели травмы спинного мозга у крыс с помощью ингибитора клеточного цикла оломоуцина», Journal of Neuroscience Research 84: 1053-1063.
  21. ^ Тиан Д. и др. (2007). «Ингибирование клеточного цикла ослабляет воспалительную реакцию, вызванную микроглией, и облегчает гибель нейрональных клеток после повреждения спинного мозга у крыс». Исследования мозга 1135: 177–185.
  22. ^ Нойманн, С. и др. (2002). «Регенерация сенсорных аксонов в поврежденном спинном мозге, вызванная внутриганглионарным повышением цАМФ». Нейрон 34, 885–893.
  23. ^ Никулина Е. и др. (2004). «Ингибитор фосфодиэстеразы рольпрам, введенный после поражения спинного мозга, способствует регенерации аксонов и функциональному восстановлению», Proc Natl Acad Sci USA 101(23): 8786–8790.
  24. ^ Пекович, С. и др. (2006). «Понижение уровня глиального рубцевания после травмы головного мозга», Annals of the New York Academy of Sciences 1048(1): 296-310.
  25. ^ Хуан QL, Цай WQ, Чжан KC. (2000). «Влияние контрольной пролиферации астроцитов на образование глиальных рубцов антисмысловым ретровирусом GFAP», Chinese Science Bulletin 45 (1): 38-44.
  26. ^ Логан А. и др. (1999). «Ингибирование глиального рубцевания в поврежденном мозге крыс с помощью рекомбинантного человеческого моноклонального антитела к трансформирующему фактору роста-β2», European Journal of Neuroscience 11: 2367-2374.
  27. ^ Окада С. и др. (2004). «Блокада рецептора интерлейкина-6 подавляет реактивный астроглиоз и улучшает функциональное восстановление при экспериментальной травме спинного мозга», Journal of Neuroscience Research 76: 265-276.
  28. ^ Брэдбери, Элизабет Дж. (2002). «Хондроитиназа ABC способствует функциональному восстановлению после травмы спинного мозга». Природа . 416 (6881): 636–640. Бибкод : 2002Natur.416..636B. дои : 10.1038/416636a. PMID  11948352. S2CID  4430737.
  29. ^ «Модернизированный фермент может помочь обратить вспять повреждения, вызванные травмой спинного мозга и инсультом» . 24 августа 2020 г.
  30. ^ Брэдбери, Элизабет Дж. (2011). «Управление глиальным рубцом: хондроитиназа ABC как терапия травмы спинного мозга». Бюллетень исследований мозга . 84 (4–5): 306–316. doi : 10.1016/j.brainresbull.2010.06.015. PMID  20620201. S2CID  10605553.
  31. ^ Фуад, Карим; Лиза Шнелл; Мэри Б. Бунге; Мартин Э. Шваб; Томас Либшер; Дэмиен Д. Пирс (2 февраля 2005 г.). «Сочетание мостиков шванновских клеток и трансплантатов обонятельной глии с хондроитиназой способствует восстановлению локомоторных функций после полного пересечения спинного мозга». Журнал неврологии . 25 (5): 1169–1178. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3562-04.2005 . ПМК 6725952 . ПМИД  15689553. 
  32. ^ Алилейн, Уоррен Дж. (2011). «Функциональная регенерация дыхательных путей после травмы спинного мозга». Природа . 475 (7355): 196–200. дои : 10.1038/nature10199. ПМК 3163458 . ПМИД  21753849.