stringtranslate.com

Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот


Декарбоксилаза ароматических L -аминокислот ( AADC или AAAD ), также известная как декарбоксилаза DOPA ( DDC ), триптофандекарбоксилаза и 5-гидрокситриптофандекарбоксилаза , представляет собой лиазный фермент ( EC 4.1.1.28), расположенный в области 7p12.2-p12. 1.

Механизм

В качестве кофактора фермент использует пиридоксальфосфат (PLP), активную форму витамина B6 . PLP важен для механизма декарбоксилирования в AADC. В активном ферменте PLP связан с лизином -303 AADC в качестве основания Шиффа . При связывании субстрата Lys-303 замещается амином субстрата . Это помещает карбоксилат субстрата в активный центр так, что декарбоксилирование становится предпочтительным. Декарбоксилирование субстрата приводит к образованию хиноноидного промежуточного продукта, который впоследствии протонируется с образованием аддукта основания Шиффа с PLP и декарбоксилированного продукта. Затем Lys-303 может регенерировать исходное основание Шиффа, высвобождая продукт, сохраняя при этом PLP. [2]

При исследовании декарбоксилирования, катализируемого PLP, было обнаружено, что между субстратами существует разница в концентрации и зависимости pH . ДОФА оптимально декарбоксилируется при рН 6,7 и концентрации ПЛП 0,125 мМ, тогда как условиями оптимального декарбоксилирования 5-HTP оказались pH 8,3 и 0,3 мМ ПЛП. [3]

Механизм декарбоксилазы ароматических L-аминокислот

Состав

Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот активна в виде гомодимера . До добавления кофактора пиридоксальфосфата апофермент существует в открытой конформации. При связывании кофактора происходит большая структурная трансформация, поскольку субъединицы сближаются и закрывают активный сайт. Это конформационное изменение приводит к образованию активной закрытой голофермента. [4]

На мышиных моделях с дефицитом PLP было замечено, что уровни дофамина существенно не отклоняются от образцов с добавлением PLP; однако концентрация серотонина в модели мозга с дефицитом была значительной. Этот переменный эффект дефицита PLP указывает на возможные изоформы AADC с различной субстратной специфичностью в отношении ДОФА и 5-HTP. Диализные исследования также показывают, что потенциальная изоформа, ответственная за декарбоксилирование ДОФА, имеет большую аффинность связывания с ПЛП, чем 5-HTP декарбоксилаза. [3]

Регулирование

Регуляция AADC, особенно в отношении декарбоксилирования L-ДОФА, широко изучена. AADC имеет несколько консервативных сайтов узнавания протеинкиназы A (PKA) и протеинкиназы G , причем все остатки S220, S336, S359, T320 и S429 являются потенциальными акцепторами фосфата. Исследования in vitro подтвердили, что PKA и PKG могут фосфорилировать AADC, вызывая значительное увеличение активности. [5] [6] Кроме того, было показано, что антагонисты дофаминовых рецепторов увеличивают активность AADC на моделях грызунов, в то время как активация некоторых дофаминовых рецепторов подавляет активность AADC. [7] Такая регуляция, опосредованная рецептором, является двухфазной, с начальной кратковременной активацией, за которой следует долгосрочная активация. Считается, что краткосрочная активация происходит посредством активации киназы и последующего фосфорилирования AADC, тогда как чувствительность долгосрочной активации к ингибиторам трансляции белков предполагает регуляцию транскрипции мРНК . [8]

Реакции

AADC катализирует несколько различных реакций декарбоксилирования : [9]

Однако некоторые из этих реакций, по-видимому, не имеют большого или какого-либо биологического значения. Например, гистамин биосинтезируется строго с помощью фермента гистидиндекарбоксилазы у людей и других организмов. [10] [11]

Путь биосинтеза серотонина человека

Клиническая значимость

При нормальном синтезе нейротрансмиттеров дофамина и серотонина (5-НТ) AADC не является лимитирующей стадией ни в одной из реакций. Однако AADC становится лимитирующей стадией синтеза дофамина у пациентов, получающих L -ДОФА (например, при болезни Паркинсона ), и лимитирующей стадией синтеза серотонина у людей, получающих 5-HTP (например, при легкой депрессии или дистимия ). [ нужна цитация ] AADC ингибируется карбидопой за пределами гематоэнцефалического барьера , чтобы ингибировать преждевременное превращение L -ДОФА в дофамин при лечении болезни Паркинсона .

У людей AADC также является ферментом, лимитирующим скорость образования следовых аминов . Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот связан с различными симптомами, такими как тяжелая задержка развития, глазные кризы и вегетативная дисфункция. Молекулярный и клинический спектр дефицита AAAC неоднороден. Первый случай дефицита AADC был описан у братьев-близнецов в 1990 году. Пациентов можно лечить агонистами дофамина , ингибиторами МАО и пиридоксином ( витамином B6 ) . [15] Клинический фенотип и ответ на лечение варьируются, а долгосрочные и функциональные результаты неизвестны. Чтобы обеспечить основу для улучшения понимания эпидемиологии, корреляции генотип-фенотип и исходов этих заболеваний, их влияния на качество жизни пациентов, а также для оценки диагностических и терапевтических стратегий, некоммерческой Международной рабочей группой по Расстройства, связанные с нейротрансмиттерами (iNTD). [16]

Иммуногистохимические исследования показали, что AADC экспрессируется в различных типах нейрональных клеток, таких как серотонинергические и катехоламинергические нейроны. Нейроны, которые экспрессируют AADC, но не считаются классическими моноаминергическими клеточными нейронами, называются D-клетками. Клетки, иммунореактивные в отношении AADC, также были обнаружены в стволе мозга человека . Эти клетки включают пигментированные меланином клетки, которые обычно обозначаются как катехоламинергические, а также могут быть серотонинергическими. Сообщается о значительной локализации дофаминергических клеток, которые также иммунореактивны в отношении AADC, в черной субстанции , вентральной покрышке и мезэнцефалической ретикулярной формации . В отличие от предыдущих отчетов о моделях на животных, неаминергические (D-клетки) вряд ли будут наблюдаться в человеческом мозге. [17]

Генетика

Ген , кодирующий фермент, называемый DDC, расположен на хромосоме 7 у человека. [18] Он состоит из 15 экзонов , кодирующих белок из 480 аминокислот . [19] Однонуклеотидные полиморфизмы и другие вариации генов были исследованы в связи с нервно-психическими расстройствами , например, делеция одной пары оснований в положении 601 и делеция пары четырех оснований в экзоне 1 в отношении биполярного расстройства [ 19] 20] и аутизм . Никакой прямой корреляции между вариациями генов и аутизмом обнаружено не было. [21]

Более 50 мутаций DDC коррелируют с дефицитом AADC [22]. Это состояние наиболее распространено в Азии, предположительно из-за эффекта основателя . [23]

Были обнаружены альтернативные события и промоторы сплайсинга , которые приводят к различным формам фермента AADC. Уникальное использование определенных промоторов приводит к транскрипции только первого экзона с образованием вненейрональной изоформы , а сплайсинг экзона 3 приводит к образованию продукта, лишенного ферментативной активности. Анализы образцов свиней выявили две изоформы AADC – возникшие в результате исключения экзона 5 и экзонов 5 и 6 – у которых отсутствует часть декарбоксилирующего домена. [19]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ PDB : 1JS3 ​; Буркхард П., Доминичи П., Борри-Вольтатторни С., Янсониус Ю.Н., Малашкевич В.Н. (ноябрь 2001 г.). «Структурное понимание лечения болезни Паркинсона с помощью ингибированной лекарственными средствами декарбоксилазы ДОФА». Структурная биология природы . 8 (11): 963–7. дои : 10.1038/nsb1101-963. PMID  11685243. S2CID  19160912.
  2. ^ Бертольди М (март 2014 г.). «Дофа-декарбоксилаза млекопитающих: структура, каталитическая активность и ингибирование». Архив биохимии и биофизики . 546 : 1–7. дои : 10.1016/j.abb.2013.12.020. ПМИД  24407024.
  3. ^ аб Сиоу Ю.Л., Дакшинамурти К. (1985). «Влияние дефицита пиридоксина на декарбоксилазу ароматических L-аминокислот в мозге взрослых крыс». Экспериментальное исследование мозга . 59 (3): 575–81. дои : 10.1007/BF00261349. PMID  3875501. S2CID  22286973.
  4. ^ Джардина Г., Монтиоли Р., Джанни С., Челлини Б., Пайардини А., Вольтатторни CB, Катруццола Ф (декабрь 2011 г.). «Открытая конформация декарбоксилазы ДОФА человека раскрывает механизм добавления PLP к декарбоксилазам группы II». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (51): 20514–9. Бибкод : 2011PNAS..10820514G. дои : 10.1073/pnas.1111456108 . ПМЦ 3251144 . ПМИД  22143761. 
  5. ^ Дюшемен А.М., Берри, доктор медицинских наук, Нефф Н.Х., Хаджиконстантину М. (август 2000 г.). «Фосфорилирование и активация декарбоксилазы ароматических L-аминокислот мозга циклической AMP-зависимой протеинкиназой». Журнал нейрохимии . 75 (2): 725–31. дои : 10.1046/j.1471-4159.2000.0750725.x. PMID  10899948. S2CID  19636477.
  6. ^ Дюшемен А.М., Нефф Н.Х., Хаджиконстантину М. (июль 2010 г.). «Фосфорилирование и активация декарбоксилазы ароматических L-аминокислот с помощью PKGIalpha in vitro». Журнал нейрохимии . 114 (2): 542–52. дои : 10.1111/j.1471-4159.2010.06784.x. PMID  20456015. S2CID  205622115.
  7. ^ Хаджиконстантину М, Нефф Н.Х. (2008). «Повышение активности декарбоксилазы ароматических L-аминокислот: значение для лечения L-ДОФА при болезни Паркинсона». Нейронауки и терапия ЦНС . 14 (4): 340–51. дои : 10.1111/j.1755-5949.2008.00058.x. ПМК 6494005 . ПМИД  19040557. 
  8. ^ Берри, доктор медицинских наук, Хуорио А.В., Ли XM, Бултон А.А. (сентябрь 1996 г.). «Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот: забытый и неправильно понятый фермент». Нейрохимические исследования . 21 (9): 1075–87. дои : 10.1007/BF02532418. PMID  8897471. S2CID  19823573.
  9. Ссылки ​ База данных метаболома человека . Проверено 17 февраля 2015 г.
  10. ^ Хуан Х, Ли Ю, Лян Дж, Финкельман Ф.Д. (2018). «Молекулярная регуляция синтеза гистамина». Границы в иммунологии . 9 : 1392. arXiv : 1802.02540 . дои : 10.3389/fimmu.2018.01392 . ПМК 6019440 . ПМИД  29973935. 
  11. ^ Чикава А, Танака С (2012). «Биосинтез и функция гистамина». ЭЛС . Американское онкологическое общество. дои : 10.1002/9780470015902.a0001404.pub2. ISBN 9780470015902.
  12. ^ Бродли KJ (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. doi :10.1016/j.pharmthera.2009.11.005. ПМИД  19948186.
  13. ^ Линдеманн Л., Хонер MC (май 2005 г.). «Ренессанс следовых аминов, вдохновленный новым семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках . 26 (5): 274–281. doi :10.1016/j.tips.2005.03.007. ПМИД  15860375.
  14. ^ Ван X, Ли Дж, Донг Дж, Юэ Дж (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты CYP2D мозга». Европейский журнал фармакологии . 724 : 211–218. дои : 10.1016/j.ejphar.2013.12.025. ПМИД  24374199.
  15. ^ Понс Р., Форд Б., Чирибога Калифорния, Клейтон П.Т., Хинтон В., Хайланд К., Шарма Р., Де Виво, округ Колумбия (апрель 2004 г.). «Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот: клинические особенности, лечение и прогноз». Неврология . 62 (7): 1058–65. дои : 10.1212/WNL.62.7.1058. PMID  15079002. S2CID  12374358.
  16. ^ «Реестр пациентов».
  17. ^ Китахама К., Икемото К., Жуве А., Аранеда С., Нагацу И., Рейно Б. и др. (октябрь 2009 г.). «Имунореактивные структуры декарбоксилазы ароматических L-аминокислот в среднем мозге, мосту и продолговатом мозге человека». Журнал химической нейроанатомии . 38 (2): 130–40. doi :10.1016/j.jchemneu.2009.06.010. PMID  19589383. S2CID  20759513.
  18. ^ Шерер Л.Дж., Макферсон Дж.Д., Васмут Дж.Дж., Марш Дж.Л. (июнь 1992 г.). «Дофа-декарбоксилаза человека: локализация на хромосоме 7p11 человека и характеристика кДНК печени». Геномика . 13 (2): 469–71. дои : 10.1016/0888-7543(92)90275-W. PMID  1612608. S2CID  37950853.
  19. ^ аб Блехингберг Дж., Холм И.Э., Йохансен М.Г., Борглум А.Д., Нильсен А.Л. (январь 2010 г.). «Профилирование экспрессии декарбоксилазы ароматических L-аминокислот и обнаружение изоформ в развивающемся мозге свиньи». Исследования мозга . 1308 : 1–13. doi :10.1016/j.brainres.2009.10.051. PMID  19857468. S2CID  8292103.
  20. ^ Борглум А.Д., Брюун Т.Г., Кьельдсен Т.Э., Эвальд Х., Морс О., Киров Г. и др. (ноябрь 1999 г.). «Два новых варианта гена ДОФА-декарбоксилазы: связь с биполярным аффективным расстройством». Молекулярная психиатрия . 4 (6): 545–51. дои : 10.1038/sj.mp.4000559 . ПМИД  10578236.
  21. ^ Лауритсен М.Б., Борглум А.Д., Бетанкур С., Филипп А., Крузе Т.А., Лебойер М., Эвальд Х. (май 2002 г.). «Исследование двух вариантов гена ДОФА-декарбоксилазы у пациентов с аутизмом». Американский журнал медицинской генетики . 114 (4): 466–70. дои : 10.1002/ajmg.10379. ПМЦ 4826443 . ПМИД  11992572. 
  22. ^ Вассенберг Т., Молеро-Луис М., Йельч К., Хоффманн Г.Ф., Ассманн Б., Блау Н. и др. (январь 2017 г.). «Консенсусное руководство по диагностике и лечению дефицита декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (AADC)». Сиротский журнал редких заболеваний . 12 (1): 12. дои : 10.1186/s13023-016-0522-z . ПМК 5241937 . ПМИД  28100251. 
  23. ^ Ли HF, Цай CR, Чи CS, Чанг TM, Ли HJ (март 2009 г.). «Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот на Тайване». Европейский журнал детской неврологии . 13 (2): 135–40. дои : 10.1016/j.ejpn.2008.03.008. ПМИД  18567514.

Внешние ссылки