stringtranslate.com

Десмоплакин

Клеточная адгезия в десмосомах

Десмоплакин — это белок у людей, который кодируется геном DSP . [ 5] [6] [7] Десмоплакин — это критически важный компонент десмосомных структур в сердечной мышце и эпидермальных клетках, которые функционируют для поддержания структурной целостности на соседних клеточных контактах. В сердечной мышце десмоплакин локализуется в интеркалированных дисках , которые механически связывают сердечные клетки для функционирования в скоординированной синцитиальной структуре. Было показано, что мутации в десмоплакине играют роль в дилатационной кардиомиопатии и аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка , где они могут проявляться острым повреждением миокарда; [8] [9] полосатая ладонно-подошвенная кератодермия , синдром Карвахала и паранеопластическая пузырчатка .

Структура

Десмоплакин существует в виде двух преобладающих изоформ: первая, известная как «DPII», имеет молекулярную массу 260,0 кДа (2272 аминокислоты), а вторая, известная как «DPI», имеет молекулярную массу 332,0 кДа (2871 аминокислота). [10] [11] Эти изоформы идентичны, за исключением более короткого стержневого домена в DPII. DPI является преобладающей изоформой, экспрессируемой в сердечной мышце . [12] Ген DSP расположен на хромосоме 6p 24.3, содержащей 24 экзона и охватывающей приблизительно 45 кДа геномной ДНК . [13] Десмоплакин представляет собой крупный белок десмосомных бляшек, который гомодимеризуется и принимает гантелеобразную конформацию. [13] N -концевой глобулярный головной домен десмоплакина состоит из серии альфа-спиральных пучков и необходим как для локализации в десмосоме, так и для взаимодействия с N-концевой областью плакофилина 1 и плакоглобина, а также десмоколлина и десмоглеина. [14] Он далее подразделяется на область, называемую «домен плакина», состоящую из шести спектриновых повторных доменов, разделенных доменом SH3 . [15] Кристаллическая структура части плакинового домена была определена, [16] в то время как весь плакиновый домен был выяснен с помощью малоуглового рентгеновского рассеяния , которое выявило нелинейную структуру, неожиданный результат, учитывая, что спектриновые повторы наблюдаются в линейных ориентациях. [17] C -концевая область десмоплакина состоит из трех плакиновых повторных доменов, называемых A, B и C, которые необходимы для ковыравнивания и связывания промежуточных филаментов . [14] [18] [19] Расположенный на самом дистальном С-конце десмоплакина, это область, богатая глицином - серином - аргинином ; было показано, что фосфорилирование серина этого домена может модифицировать взаимодействия десмоплакина с промежуточными филаментами . [20] В средней области десмоплакина, домен спирально-спирального стержня отвечает за гомодимеризацию . [21]

Функция

Десмосомы — это межклеточные соединения, которые прочно связывают соседние клетки. Десмоплакин — обязательный компонент функциональных десмосом, который прикрепляет промежуточные филаменты к десмосомным бляшкам. В кардиомиоцитах десмоплакин образует десмосомные бляшки с промежуточным филаментом десмином , тогда как в эндотелиальных клетках рекрутируются промежуточные филаменты цитокератинового типа , а в паутинных и фолликулярных дендритных клетках — виментин . [21] [22] Оба типа промежуточных филаментов прикрепляются латерально к десмоплакину, образуя бляшку. [23] В сердечной мышце десмоплакин локализуется в десмосомах вставочных дисков . Изоформа десмоплакина DPI сильно экспрессируется и, как полагают, играет роль как в сборке, так и в стабилизации десмосом ; ее роль имеет решающее значение, поскольку мыши с нокаутом десмоплакина демонстрируют эмбриональную летальность. [24] У мышей, у которых наблюдается повышенная экспрессия мутировавшего белка десмоплакина С-конца , связывание десмоплакина с десмином нарушается в сердечной мышце , и в сердце наблюдается аномальное образование и структура вставочных дисков . [25] Многое было изучено относительно функции десмоплакина из мутаций у пациентов с аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка , где мутации в специфических связывающих доменах изменяют связывание десмоплакина с плакоглобином или десмином и приводят к гибели и дисфункции клеток. [26]

Клиническое значение

Мутации в этом гене являются причиной нескольких кардиомиопатий , включая дилатационную кардиомиопатию [27] [28] и аритмогенную правожелудочковую кардиомиопатию . [25] [29] [30] [31] [32] [17] Наличие патогенных мутаций в этом гене было связано с эпизодами острого повреждения миокарда, которые могут имитировать эпизоды миокардита . [33] [34] Мутации в DSP также были связаны с полосатой ладонно-подошвенной кератодермией . [27] [31] [35] [36] [ 37] Синдром Карвахаля является результатом аутосомно-рецессивной мутации сдвига рамки считывания (7901delG) в DSP , которая приводит к комбинации вышеуказанных состояний, включая дилатационную кардиомиопатию , кератодермию и шерстистые волосы . [38] Пациенты с синдромом Карвахаля часто страдают от сердечной недостаточности в подростковом возрасте. Сообщалось о случае сложной гетерозиготности по двум бессмысленным мутациям DSP , приводящим к летальному акантолитическому буллезному эпидермолизу . [39] [40] Аутоантитела к DSP являются отличительной чертой аутоиммунного заболевания паранеопластической пузырчатки . [41] [42] Сниженная экспрессия десмоплакина была обнаружена у пациентов с раком ротоглотки и раком молочной железы , что может изменить свойства межклеточной адгезии и распространить метастазы . [43] [44]

Взаимодействия

Было показано, что десмоплакин взаимодействует с:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000096696 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000054889 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Arnemann J, Spurr NK, Wheeler GN, Parker AE, Buxton RS (октябрь 1991 г.). «Хромосомное распределение человеческих генов, кодирующих основные белки десмосомного соединения, десмоглеин DGI (DSG), десмоколлины DGII/III (DSC), десмоплакины DPI/II (DSP) и плакоглобины DPIII (JUP)». Genomics . 10 (3): 640–5. doi :10.1016/0888-7543(91)90446-L. PMID  1889810.
  6. ^ "Entrez Gene: DSP десмоплакин".
  7. ^ Bornslaeger EA, Corcoran CM, Stappenbeck TS, Green KJ (август 1996 г.). «Разрыв связи: смещение белка десмосомальной бляшки десмоплакина из межклеточных интерфейсов нарушает закрепление промежуточных пучков филаментов и изменяет сборку межклеточных соединений». J. Cell Biol . 134 (4): 985–1001. doi :10.1083/jcb.134.4.985. PMC 2120955. PMID  8769422 . 
  8. ^ Schoonvelde SA, Hirsch A, Yap SC (2022). «Десмоплакиновая кардиомиопатия — наследственная кардиомиопатия, проявляющаяся рецидивирующими эпизодами острого повреждения миокарда». Neth Heart J . 31 (7–8): 282–286. doi : 10.1007/s12471-022-01735-2 . PMC 10400739 . PMID  36434384. 
  9. ^ Scheel PJ, Murray B, Tichnell C (2021). «Аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия, проявляющаяся как клинический миокардит у женщин». Am J Cardiol . 145 : 128–134. doi : 10.1016/j.amjcard.2020.12.090. PMID  33460606. S2CID  231641047.
  10. ^ "Последовательность белка человеческого десмоплакина (Uniprot ID: P15924)". Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB) . Архивировано из оригинала 27 июня 2015 г. . Получено 26 июня 2015 г. .
  11. ^ "Последовательность белка человеческого десмоплакина (Uniprot ID: P15924-2)". Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB) . Архивировано из оригинала 27 июня 2015 г. . Получено 26 июня 2015 г. .
  12. ^ Al-Jassar C, Bikker H, Overduin M, Chidgey M (ноябрь 2013 г.). «Механистическая основа заболеваний, связанных с десмосомами». Журнал молекулярной биологии . 425 (21): 4006–22. doi :10.1016/j.jmb.2013.07.035. PMC 3807649. PMID  23911551 . 
  13. ^ ab Green KJ, Parry DA, Steinert PM, Virata ML, Wagner RM, Angst BD, Nilles LA (февраль 1990 г.). «Структура человеческих десмоплакинов. Значение для функции в десмосомальной бляшке». Журнал биологической химии . 265 (5): 2603–12. doi : 10.1016/S0021-9258(19)39844-8 . PMID  1689290.
  14. ^ ab Smith EA, Fuchs E (1998). «Определение взаимодействий между промежуточными филаментами и десмосомами». J. Cell Biol . 141 (5): 1229–41. doi :10.1083/jcb.141.5.1229. PMC 2137181. PMID  9606214 . 
  15. ^ Jefferson JJ, Ciatto C, Shapiro L, Liem RK (февраль 2007 г.). «Структурный анализ домена плакина буллезного пемфигоидного антигена 1 (BPAG1) предполагает, что плакины являются членами суперсемейства спектринов». Журнал молекулярной биологии . 366 (1): 244–57. doi :10.1016/j.jmb.2006.11.036. PMC 1850962 . PMID  17161423. 
  16. ^ Choi HJ, Weis WI (2011). «Кристаллическая структура жесткого фрагмента с четырьмя повторами спектрина домена десмоплакина плакина человека». J. Mol. Biol . 409 (5): 800–12. doi :10.1016/j.jmb.2011.04.046. PMC 3107870. PMID  21536047 . 
  17. ^ ab Al-Jassar C, Knowles T, Jeeves M, Kami K, Behr E, Bikker H, Overduin M, Chidgey M (2011). "Нелинейная структура домена десмоплакин-плакин и эффекты мутаций, связанных с кардиомиопатией". J. Mol. Biol . 411 (5): 1049–61. doi :10.1016/j.jmb.2011.06.047. PMID  21756917.
  18. ^ Choi HJ, Park-Snyder S, Pascoe LT, Green KJ, Weis WI (август 2002 г.). «Структуры двух промежуточных фрагментов связывания филаментов десмоплакина выявляют уникальную структуру повторяющегося мотива». Nature Structural Biology . 9 (8): 612–20. doi :10.1038/nsb818. PMID  12101406. S2CID  10611026.
  19. ^ Stappenbeck TS, Bornslaeger EA, Corcoran CM, Luu HH, Virata ML, Green KJ (ноябрь 1993 г.). «Функциональный анализ доменов десмоплакина: спецификация взаимодействия с сетями промежуточных филаментов кератина и виментина». The Journal of Cell Biology . 123 (3): 691–705. doi :10.1083/jcb.123.3.691. PMC 2200123 . PMID  7693716. 
  20. ^ Stappenbeck TS, Lamb JA, Corcoran CM, Green KJ (ноябрь 1994). «Фосфорилирование COOH-терминуса десмоплакина отрицательно регулирует его взаимодействие с сетями промежуточных филаментов кератина». Журнал биологической химии . 269 (47): 29351–4. doi : 10.1016/S0021-9258(18)43881-1 . PMID  7525582.
  21. ^ ab Garrod D, Chidgey M (март 2008). «Структура, состав и функция десмосом». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1778 (3): 572–87. doi : 10.1016/j.bbamem.2007.07.014 . PMID  17854763.
  22. ^ Kartenbeck J, Schwechheimer K, Moll R, Franke WW (март 1984). «Прикрепление филаментов виментина к десмосомным бляшкам в менингиомных клетках человека и паутинной ткани». Журнал клеточной биологии . 98 (3): 1072–81. doi :10.1083/jcb.98.3.1072. PMC 2113124. PMID  6365927 . 
  23. ^ Kartenbeck J, Franke WW, Moser JG, Stoffels U (1983). «Специфическое прикрепление десминовых нитей к десмосомным бляшкам в сердечных миоцитах». The EMBO Journal . 2 (5): 735–42. doi : 10.1002/j.1460-2075.1983.tb01493.x. PMC 555178. PMID  6416832. 
  24. ^ Gallicano GI, Kouklis P, Bauer C, Yin M, Vasioukhin V, Degenstein L, Fuchs E (декабрь 1998 г.). «Десмоплакин требуется на ранних стадиях развития для сборки десмосом и цитоскелетной связи». The Journal of Cell Biology . 143 (7): 2009–22. doi :10.1083/jcb.143.7.2009. PMC 2175222 . PMID  9864371. 
  25. ^ ab Yang Z, Bowles NE, Scherer SE, Taylor MD, Kearney DL, Ge S, Nadvoretskiy VV, DeFreitas G, Carabello B, Brandon LI, Godsel LM, Green KJ, Saffitz JE, Li H, Danieli GA, Calkins H, Marcus F, Towbin JA (сентябрь 2006 г.). «Десмосомная дисфункция из-за мутаций в десмоплакине вызывает аритмогенную дисплазию правого желудочка/кардиомиопатию». Circulation Research . 99 (6): 646–55. doi : 10.1161/01.RES.0000241482.19382.c6 . PMID  16917092.
  26. ^ Awad MM, Calkins H, Judge DP (май 2008 г.). «Механизмы заболевания: молекулярная генетика аритмогенной дисплазии/кардиомиопатии правого желудочка». Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine . 5 (5): 258–67. doi :10.1038/ncpcardio1182. PMC 2822988 . PMID  18382419. 
  27. ^ ab Norgett EE, Hatsell SJ, Carvajal-Huerta L, Cabezas JC, Common J, Purkis PE, Whittock N, Leigh IM, Stevens HP, Kelsell DP (ноябрь 2000 г.). «Рецессивная мутация в десмоплакине нарушает взаимодействие десмоплакина с промежуточными филаментами и вызывает дилатационную кардиомиопатию, шерстистые волосы и кератодермию». Human Molecular Genetics . 9 (18): 2761–6. doi : 10.1093/hmg/9.18.2761 . PMID  11063735.
  28. ^ Carvajal-Huerta L (сентябрь 1998 г.). «Эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия с шерстистыми волосами и дилатационной кардиомиопатией». Журнал Американской академии дерматологии . 39 (3): 418–21. doi :10.1016/s0190-9622(98)70317-2. PMID  9738775.
  29. ^ Rampazzo A, Nava A, Malacrida S, Beffagna G, Bauce B, Rossi V, Zimbello R, Simionati B, Basso C, Thiene G, Towbin JA, Danieli GA (ноябрь 2002 г.). «Мутация в домене десмоплакина человека, связывающемся с плакоглобином, вызывает доминирующую форму аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка». American Journal of Human Genetics . 71 (5): 1200–6. doi :10.1086/344208. PMC 385098 . PMID  12373648. 
  30. ^ Alcalai R, Metzger S, Rosenheck S, Meiner V, Chajek-Shaul T (июль 2003 г.). «Рецессивная мутация в десмоплакине вызывает аритмогенную дисплазию правого желудочка, кожное заболевание и вьющиеся волосы». Журнал Американского колледжа кардиологии . 42 (2): 319–27. doi : 10.1016/s0735-1097(03)00628-4 . PMID  12875771.
  31. ^ ab Uzumcu A, Norgett EE, Dindar A, Uyguner O, Nisli K, Kayserili H, Sahin SE, Dupont E, Severs NJ, Leigh IM, Yuksel-Apak M, Kelsell DP, Wollnik B (февраль 2006 г.). "Потеря изоформы десмоплакина I вызывает раннюю кардиомиопатию и сердечную недостаточность при синдроме, подобном Наксосу". Журнал медицинской генетики . 43 (2): e5. doi :10.1136/jmg.2005.032904. PMC 2564645. PMID  16467215 . 
  32. ^ ван дер Цвааг П.А., Йонгблоед Дж.Д., ван ден Берг MP, ван дер Смагт Дж.Дж., Йонгблоед Р., Биккер Х., Хофстра Р.М., ван Тинтелен Дж.П. (сентябрь 2009 г.). «База данных генетических вариантов аритмогенной дисплазии / кардиомиопатии правого желудочка». Человеческая мутация . 30 (9): 1278–83. дои : 10.1002/humu.21064 . PMID  19569224. S2CID  7138963.
  33. ^ Schoonvelde SA, Hirsch A, Yap SC (2022). «Десмоплакиновая кардиомиопатия — наследственная кардиомиопатия, проявляющаяся рецидивирующими эпизодами острого повреждения миокарда». Neth Heart J . 31 (7–8): 282–286. doi : 10.1007/s12471-022-01735-2 . PMC 10400739 . PMID  36434384. 
  34. ^ Scheel PJ, Murray B, Tichnell C (2021). «Аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия, проявляющаяся как клинический миокардит у женщин». Am J Cardiol . 145 : 128–134. doi : 10.1016/j.amjcard.2020.12.090. PMID  33460606. S2CID  231641047.
  35. ^ Armstrong DK, McKenna KE, Purkis PE, Green KJ, Eady RA, Leigh IM, Hughes AE (январь 1999). «Гаплонедостаточность десмоплакина вызывает полосатый подтип ладонно-подошвенной кератодермии». Human Molecular Genetics . 8 (1): 143–8. doi : 10.1093/hmg/8.1.143 . PMID  9887343.
  36. ^ Whittock NV, Ashton GH, Dopping-Hepenstal PJ, Gratian MJ, Keane FM, Eady RA, McGrath JA (декабрь 1999 г.). «Стриатная ладонно-подошвенная кератодермия, вызванная гаплонедостаточностью десмоплакина». Журнал исследовательской дерматологии . 113 (6): 940–6. doi : 10.1046/j.1523-1747.1999.00783.x . PMID  10594734.
  37. ^ Whittock NV, Wan H, Morley SM, Garzon MC, Kristal L, Hyde P, McLean WH, Pulkkinen L, Uitto J, Christiano AM, Eady RA, McGrath JA (февраль 2002 г.). «Сложная гетерозиготность по бессмысленным и бессмысленным мутациям в десмоплакине лежит в основе синдрома хрупкости кожи/шерстяных волос». Журнал исследовательской дерматологии . 118 (2): 232–8. doi : 10.1046/j.0022-202x.2001.01664.x . PMID  11841538.
  38. ^ Carvajal-Huerta L (сентябрь 1998 г.). «Эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия с шерстистыми волосами и дилатационной кардиомиопатией». Журнал Американской академии дерматологии . 39 (3): 418–21. doi :10.1016/s0190-9622(98)70317-2. PMID  9738775.
  39. ^ Джонкман М.Ф., Пасмоой А.М., Пасманс С.Г., член парламента ван ден Берга, Тер Хорст Х.Дж., Тиммер А., Пас Х.Х. (октябрь 2005 г.). «Потеря хвоста десмоплакина вызывает летальный акантолитический буллезный эпидермолиз». Американский журнал генетики человека . 77 (4): 653–60. дои : 10.1086/496901. ПМЦ 1275614 . ПМИД  16175511. 
  40. ^ McGrath JA, Bolling MC, Jonkman MF (январь 2010 г.). «Смертельный акантолитический буллезный эпидермолиз». Dermatologic Clinics . 28 (1): 131–5. doi :10.1016/j.det.2009.10.015. PMID  19945626. S2CID  36535041.
  41. ^ Anhalt GJ, Kim SC, Stanley JR, Korman NJ, Jabs DA, Kory M, Izumi H, Ratrie H, Mutasim D, Ariss-Abdo L (декабрь 1990 г.). «Паранеопластическая пузырчатка. Аутоиммунное слизисто-кожное заболевание, связанное с неоплазией». The New England Journal of Medicine . 323 (25): 1729–35. doi : 10.1056/NEJM199012203232503 . PMID  2247105.
  42. ^ Oursler JR, Labib RS, Ariss-Abdo L, Burke T, O'Keefe EJ, Anhalt GJ (июнь 1992 г.). «Человеческие аутоантитела против десмоплакинов при паранеопластической пузырчатке». Журнал клинических исследований . 89 (6): 1775–82. doi :10.1172/JCI115781. PMC 295873. PMID  1601988 . 
  43. ^ Papagerakis S, Shabana AH, Pollock BH, Papagerakis P, Depondt J, Berdal A (сентябрь 2009 г.). «Измененная экспрессия десмоплакина на транскрипционном и белковом уровнях дает прогностическую информацию при раке ротоглотки у человека». Human Pathology . 40 (9): 1320–9. doi :10.1016/j.humpath.2009.02.002. PMID  19386346.
  44. ^ Pang H, Rowan BG, Al-Dhaheri M, Faber LE (2004). «Эпидермальный фактор роста подавляет индукцию прогестином адгезионного белка десмоплакина в клетках рака груди T47D». Breast Cancer Research . 6 (3): R239–45. doi : 10.1186/bcr780 . PMC 400677. PMID  15084247 . 
  45. ^ abc Meng JJ, Bornslaeger EA, Green KJ, Steinert PM, Ip W (август 1997). «Двухгибридный анализ выявляет фундаментальные различия в прямых взаимодействиях между десмоплакином и промежуточными филаментами, специфичными для определенного типа клеток». J. Biol. Chem . 272 ​​(34): 21495–503. doi : 10.1074/jbc.272.34.21495 . PMID  9261168.
  46. ^ Хофманн И, Мертенс К, Бреттель М, Нимрих В, Шнёльцер М, Херрманн Х (июль 2000 г.). «Взаимодействие плакофилинов с десмоплакином и промежуточными филаментными белками: анализ in vitro». J. Cell Sci . 113 (13): 2471–83. doi :10.1242/jcs.113.13.2471. PMID  10852826.
  47. ^ Chen X, Bonne S, Hatzfeld M, van Roy F, Green KJ (март 2002 г.). «Связывание белков и функциональная характеристика плакофилина 2. Доказательства его разнообразных ролей в десмосомах и передаче сигналов бета-катенина». J. Biol. Chem . 277 (12): 10512–22. doi : 10.1074/jbc.M108765200 . PMID  11790773.
  48. ^ Kowalczyk AP, Navarro P, Dejana E, Bornslaeger EA, Green KJ, Kopp DS, Borgwardt JE (октябрь 1998 г.). «VE-кадгерин и десмоплакин собираются в дермальных микрососудистых эндотелиальных межклеточных соединениях: ключевая роль плакоглобина в привлечении десмоплакина в межклеточные соединения». J. Cell Sci . 111 (20): 3045–57. doi :10.1242/jcs.111.20.3045. PMID  9739078.
  49. ^ Kowalczyk AP, Bornslaeger EA, Borgwardt JE, Palka HL, Dhaliwal AS, Corcoran CM, Denning MF, Green KJ (ноябрь 1997 г.). "Аминоконцевой домен десмоплакина связывается с плакоглобином и кластеризует комплексы десмосомного кадгерина-плакоглобина". J. Cell Biol . 139 (3): 773–84. doi :10.1083/jcb.139.3.773. PMC 2141713. PMID  9348293 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки