Дигоксин (более известный как Дигиталис ), продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Ланоксин , представляет собой лекарство, используемое для лечения различных заболеваний сердца . [4] Чаще всего его применяют при мерцательной аритмии , трепетании предсердий и сердечной недостаточности . [4] Дигоксин — один из старейших препаратов, используемых в области кардиологии . Он действует путем увеличения сократительной способности миокарда , увеличения ударного объема и артериального давления , снижения частоты сердечных сокращений и некоторого удлинения временных рамок сокращения . [5] Дигоксин принимают внутрь или внутривенно . [4] Период полувыведения дигоксина составляет около 36 часов при приеме в средних дозах у пациентов с нормальной функцией почек. Выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде.
Общие побочные эффекты включают увеличение груди, а также другие побочные эффекты, обычно возникающие из-за чрезмерной дозы. [4] [6] Эти побочные эффекты могут включать потерю аппетита, тошноту, проблемы со зрением, спутанность сознания и нерегулярное сердцебиение . [6] Более тщательный уход необходим пожилым людям и людям с плохой функцией почек . [6] Неясно, безопасно ли использование во время беременности . [3]
Дигоксин относится к семейству препаратов сердечных гликозидов . [4] Впервые он был выделен в 1930 году из растения наперстянки Digitalis lanata . [7] [8] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [9] В 2021 году это было 241-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 1 миллиона рецептов. [10] [11]
Наиболее распространенными показаниями к назначению дигоксина являются фибрилляция предсердий и трепетание предсердий с быстрым желудочковым ответом, [12] [13], особенно у пожилых или менее активных пациентов, [14] хотя у некоторых пациентов могут быть предпочтительными бета-блокаторы и/или блокаторы кальциевых каналов . например, более молодые, более активные люди или те, у кого нет сердечной недостаточности или гемодинамической нестабильности. [15]
Ранние обсервационные исследования показали повышенный риск смерти у пациентов, принимающих дигоксин, несмотря на попытку учесть другие факторы риска смерти (так называемое сопоставление показателей склонности ). [16] [17] Однако систематические обзоры, посвященные рандомизированным контролируемым исследованиям дигоксина (которые обеспечивали сходство между пациентами, принимавшими дигоксин, и теми, кто его не принимал), не выявили различий в смертности. [18] [19] Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что повышенная смертность среди пациентов, принимавших дигоксин, была связана с более тяжелыми заболеваниями сердца, чем у тех, кто его не принимал. [20] Сердечные аритмии могут также возникать, когда пациентам назначают дигоксин вместе с тиазидами и петлевыми диуретиками. [21]
Наперстянка (т.е. экстракты, включая дигоксин, из растений рода наперстянки ) был первым препаратом, использованным для лечения водянки (опухших лодыжек — симптома сердечной недостаточности) после его открытия Уильямом Уизерингом . [22] Наряду с диуретиками , он был основой лечения сердечной недостаточности на протяжении более столетия. С момента появления других препаратов с лучшими результатами и меньшим количеством побочных эффектов, его обычно используют только в тех случаях, когда сердечная недостаточность связана с фибрилляцией предсердий и/или учащенным сердцебиением желудочков. [23] В определенных обстоятельствах его можно использовать под руководством специалиста в дополнение или вместо рекомендованного лечения первой линии ингибитором АПФ , бета-блокатором , антагонистом минералокортикоидов и ингибитором SGLT-2 , если они не эффективны или неэффективны. терпимо. [24] [23]
Дигоксин также применяют внутриутробно или амниотически во время абортов в конце второго и третьего триместра беременности. Обычно он вызывает гибель плода (измеряемую по прекращению сердечной деятельности) в течение нескольких часов после введения. [25]
Побочные реакции на препарат являются обычным явлением из-за его узкого терапевтического индекса (разница между эффективностью и токсичностью ). Гинекомастия (увеличение ткани молочной железы ) упоминается во многих учебниках как побочный эффект, предположительно вызванный эстрогеноподобной стероидной частью молекулы дигоксина [26] , но при систематическом поиске доказательства по состоянию на 2005 год являются сомнительными. [обновлять]. [27] Сочетание повышенного ( предсердного ) аритмогенеза и угнетения атриовентрикулярной (АВ) проводимости (например, пароксизмальная предсердная тахикардия с АВ-блокадой – так называемая «ПАТ с блокадой») считается патогномоничным (т.е. диагностическим) для дигоксина. токсичность. [28]
Дигоксин может привести к сердечной аритмии при применении с тиазидами и петлевыми диуретиками. Это связано с тем, что одновременный прием Дигоксина с такими препаратами, как тиазиды и петлевые диуретики, может вызвать гипокалиемию, снижение уровня калия в сыворотке крови. Это усугубляет вероятность возникновения сердечных аритмий, поскольку низкий уровень калия снижает количество К+ в насосе АТФазы и слишком сильно повышает уровень кальция, что приводит к этим аритмиям. [29] Это также может вызвать нарушения зрения, а также головокружение или обморок.
Некоторые другие препараты, вызывающие нежелательные реакции при одновременном применении, включают верапамил, амиодарон, хинидин, тетрациклин и эритромицин.
При передозировке необходимы обычные поддерживающие меры. Если возникают беспокоящие аритмии или возникает злокачественная гиперкалиемия (неумолимо повышающийся уровень калия из-за паралича мембраносвязанных, АТФазно -зависимых Na/K-насосов), специфическим антидотом является антидигоксин (фрагменты антител против дигоксина, торговые названия Digibind и Digifab). . [30] Механизм действия таких препаратов, как Дигибинд и Дигифаб, используемых при возникновении нежелательных явлений при использовании дигоксина, заключается в том, что FAB-области антител, созданных против дигоксина, ускоряют выведение препарата с мочой. Поэтому количество дигоксина в организме быстро снижается, поскольку он быстро выводится из организма.
Основной механизм действия дигоксина включает ингибирование аденозинтрифосфатазы натрия-калия ( Na+/K+-АТФаза ), главным образом в миокарде . [5] Это ингибирование вызывает повышение внутриклеточного уровня натрия , что приводит к снижению активности натрий-кальциевого обменника , который обычно импортирует три внеклеточных иона натрия в клетку и транспортирует один внутриклеточный ион кальция из клетки. Реверс этого обменника, вызванный увеличением внутриклеточного натрия, приводит к увеличению внутриклеточной концентрации кальция, доступного сократительным белкам . Повышенные концентрации кальция приводят к связыванию большего количества кальция с тропонином С , что приводит к увеличению инотропии . Увеличение внутриклеточного кальция удлиняет фазу 4 и фазу 0 сердечного потенциала действия , что приводит к снижению частоты сердечных сокращений. [31] Увеличение количества Ca 2+ также приводит к увеличению запасов кальция в саркоплазматическом ретикулуме , вызывая соответствующее увеличение высвобождения кальция во время каждого потенциала действия. Это приводит к увеличению сократимости (силы сокращения) сердца без увеличения затрат энергии сердца. [ нужна цитата ]
Ингибирование натриевой помпы может также улучшить чувствительность барорецепторов при сердечной недостаточности и объяснить некоторые нейрогормональные эффекты дигоксина. [32]
Дигоксин также оказывает важное парасимпатическое действие, особенно на атриовентрикулярный узел . [33] Хотя это действительно увеличивает величину сократимости миокарда , продолжительность сокращения увеличивается лишь незначительно. Таким образом, его использование в качестве антиаритмического препарата обусловлено его прямыми и непрямыми парасимпатическими стимулирующими свойствами. Стимуляция блуждающего нерва замедляет проводимость в АВ-узле за счет увеличения рефрактерного периода кардиомиоцитов. Замедленный АВ-узел дает желудочкам больше времени для заполнения перед сокращением. Этот отрицательный хронотропный эффект синергичен с прямым воздействием на клетки кардиостимулятора. Сама аритмия не страдает, но насосная функция сердца улучшается за счет улучшения наполнения.
В целом частота сердечных сокращений снижается, а ударный объем увеличивается, что приводит к чистому увеличению артериального давления , что приводит к увеличению перфузии тканей . Это заставляет миокард работать более эффективно, с оптимизированной гемодинамикой и улучшенной кривой функции желудочков.
Другие электрические эффекты включают кратковременное первоначальное увеличение потенциала действия , за которым следует снижение по мере увеличения проводимости K + из-за увеличения внутриклеточного количества ионов Ca 2+ . Рефрактерный период предсердий и желудочков уменьшается, а в синоатриальном и АВ - узлах увеличивается. Создается менее отрицательный мембранный потенциал покоя, что приводит к повышенной раздражительности.
Скорость проведения увеличивается в предсердиях, но снижается в АВ-узле. Влияние на волокна Пуркинье и желудочки незначительно. Автоматизм также повышается в предсердиях , АВ-узле, волокнах Пуркинье и желудочках. [34]
Изменения ЭКГ , наблюдаемые у людей, принимающих дигоксин, включают увеличение интервала PR (из-за снижения AV-проводимости) и укорочение интервала QT. Кроме того, зубец Т может быть инвертированным и сопровождаться депрессией ST. Это может вызвать ритм АВ-соединения и эктопические комплексы (бигеминия), приводящие к желудочковой тахикардии и фибрилляции .
Дигоксин также является агонистом мускариновых рецепторов М2 . [35]
Дигоксин обычно вводят перорально, но в неотложных ситуациях его также можно вводить внутривенно ( внутривенная инъекция должна быть медленной и необходимо контролировать сердечный ритм). Хотя внутривенная терапия переносится лучше (меньше тошноты), дигоксин имеет очень длительный период полураспада в сердечной ткани, что задерживает начало его действия на несколько часов. Период полувыведения составляет около 36 часов. Пациентам с нормальной функцией почек дигоксин назначают один раз в сутки, обычно в дозах 125 или 250 мкг. [ нужна цитата ]
Выведение дигоксина происходит в основном за счет почечной экскреции и затрагивает P-гликопротеин , что приводит к значительному клиническому взаимодействию с препаратами-ингибиторами P-гликопротеина. Примеры, обычно используемые у пациентов с проблемами сердца, включают спиронолактон , верапамил и амиодарон . У пациентов со сниженной функцией почек период полувыведения значительно дольше, наряду со снижением Vd (объем распределения), что требует снижения дозы или перехода на другой гликозид , например дигитоксин (не доступен в США). , который имеет гораздо более длительный период полувыведения , около семи дней, и выводится печенью. [ нужна цитата ]
Эффективные уровни в плазме варьируются в зависимости от медицинских показаний. При застойной сердечной недостаточности рекомендуются уровни от 0,5 до 1,0 нг/мл. [36] Эта рекомендация основана на апостериорном анализе проспективных исследований, предполагающем, что более высокие уровни могут быть связаны с повышенным уровнем смертности . Для контроля сердечного ритма ( мерцательная аритмия ) уровни в плазме менее определены и обычно титруются до целевой частоты сердечных сокращений. Обычно уровни дигоксина считаются терапевтическими для контроля сердечного ритма в пределах от 0,5 до 2,0 нг/мл (или от 0,6 до 2,6 нмоль/л). [37] При подозрении на токсичность или неэффективность следует контролировать уровень дигоксина. Уровни калия в плазме также необходимо тщательно контролировать (см. раздел «Побочные эффекты» ниже).
Хинидин , верапамил и амиодарон повышают уровень дигоксина в плазме (путем смещения участков связывания с тканями и снижения почечного клиренса дигоксина), поэтому при одновременном применении дигоксина в плазме необходимо тщательно контролировать его. [ нужна цитата ]
Исследование, целью которого было выяснить, влияет ли дигоксин на мужчин и женщин по-разному, показало, что дигоксин не снижает смертность в целом, но приводит к меньшему количеству госпитализаций. Женщины, принимавшие дигоксин, умирали «чаще» (33%), чем женщины, принимавшие плацебо (29%). Дигоксин повышал риск смерти у женщин на 23%. В исследовании не было различий в уровне смертности среди мужчин. [38]
Дигоксин также используется в качестве стандартного контрольного вещества для проверки ингибирования P-гликопротеина . [39]
Дигоксин, по-видимому, является периферически селективным препаратом из-за ограниченного поглощения мозгом , вызванного связыванием с P-гликопротеином. [40] [41]
Бактерии Eggerthella lenta связаны со снижением токсичности дигоксина. [42] Эти эффекты были изучены путем сравнения жителей Северной Америки и южных индейцев, у которых сниженный профиль метаболита дигоксина коррелирует с численностью E. lenta . [43] Дальнейшие исследования также выявили увеличение токсичности дигоксина при его использовании вместе с эритромицином или тетрациклином . Исследователи связывают это с уменьшением популяции E. lenta . [44]
Производные растений рода Digitalis имеют давнюю историю медицинского применения. Николас Калпепер упомянул о различных медицинских применениях наперстянки в своей публикации 1652 года « Английский врач» . [45] Уильяму Уизерингу приписывают первое опубликованное описание систематического использования производных наперстянки в его книге 1785 года « Отчет о наперстянке и некоторых ее медицинских применениях с практическими замечаниями по водянке и другим заболеваниям ». [46] Его использование было несколько спорадическим, пока сэр Джеймс Маккензи не выявил феномен фибрилляции предсердий и действие наперстянки на него. [47] Его эффекты были впервые объяснены Артуром Робертсоном Кушни . [48] Название — портманто , полученное из слов Digitalis lanata и toxin . [49]
В 1930 году дигоксин был впервые выделен доктором Сиднеем Смитом из растения наперстянки Digitalis lanata . [7] [8] [50] Первоначально дигоксин очищали путем растворения высушенного растительного материала в ацетоне и кипячения раствора в хлороформе. Затем раствор подвергали взаимодействию с уксусной кислотой и небольшим количеством хлорида железа и серной кислоты ( реакция Келлера ). Дигоксин отличался от других глюкозидов тем, что в результате этой реакции получался раствор оливково-зеленого цвета, совершенно не содержащий красного цвета. [50]
Чарльз Каллен признался в 2003 году, что за свою 19-летнюю карьеру медсестры в больницах Нью-Джерси и Пенсильвании убил около 40 пациентов из-за передозировки сердечных препаратов (обычно дигоксина). 10 марта 2006 года он был приговорен к 18 пожизненным заключениям подряд и не имеет права на условно-досрочное освобождение . [51]
25 апреля 2008 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило пресс-релиз [52], предупреждающий общественность об отзыве I класса дигитек, торговой марки дигоксина, производимой компанией Mylan . [53] Некоторые таблетки выпускались двойной толщины и, следовательно, двойной силы, в результате чего у некоторых пациентов наблюдалась токсичность дигоксина. Две недели спустя было объявлено о коллективном иске против исландского производителя непатентованных лекарств Actavis . [54]
31 марта 2009 г. FDA объявило об очередном отзыве непатентованных таблеток дигоксина, разместив пресс-релиз компании на веб-сайте агентства: «Caraco Pharmaceutical Laboratories, Ltd. объявляет о добровольном отзыве всех партий таблеток дигоксина по всей стране из-за различий в размерах». В пресс-релизе от 31 марта Caraco , фармацевтической компании по производству дженериков, говорилось:
[Все] таблетки дигоксина, USP, 0,125 мг марки Caraco, и дигоксина, USP, 0,25 мг, проданные до 31 марта 2009 г., срок годности которых не истек и срок годности которых истекает в сентябре 2011 г., добровольно отзываются из потребительский уровень. Таблетки отзывают, поскольку они могут различаться по размеру и, следовательно, могут содержать больше или меньше активного ингредиента дигоксина. [ нужна цитата ]
Исследование 2008 года показало, что дигоксин благотворно влияет не только на сердце, но и снижает риск развития некоторых видов рака. [55] Однако комментарии к этому исследованию показали, что дигоксин неэффективен в снижении риска рака при терапевтических концентрациях препарата, [56] поэтому результаты требуют дальнейшего изучения. [57]
Препараты дигоксина продаются под торговыми марками Cardigox; Кардиогоксин; Кардиоксин; Кардоксин; Корагоксин; Дигацин; Дигикор; Дигитек; Дигомал; Дигон; Дигозин; Дигоксин Навтивелле; Дигоксина-Сандоз; Дигоксин-Сандоз; Дигоксин-Зори; диланацин; Эудигокс; Фаргоксин; Грексин; Ланакордин; Ланакрист; Ланикор; Ланикор; Ланорале; Ланоксикапс; Ланоксин; Ланоксин ПГ; Леноксикапс; Леноксин; Лифузин; Малюксин; натигоксин; Новодигал; пургоксин; Сигмаксин; Сигмаксин-ПГ; Толоксин. [58] [59]
Сердечные гликозиды, особенно дигоксин, традиционно используются для лечения распространенных заболеваний сердца, главным образом сердечной недостаточности и сердечных аритмий. Также изучалось взаимодействие дигоксина и рака. Несмотря на существование многочисленных доклинических исследований, изучавших противораковые эффекты дигоксина, убедительных и убедительных результатов до сих пор нет.
Некоторые исследования показали, что дигоксин может обладать противораковыми свойствами, а другие — нет. [61]
Дигоксин, как сердечный гликозид, имеет химическую структуру, в основном аналогичную структуре эстрадиола . Дигоксин обладает способностью связывать рецепторы эстрогена, поэтому было высказано предположение, что он может увеличивать риск развития эстроген-чувствительного рака молочной железы и матки. [62] Крупное датское исследование выявило сложную картину: риск рака молочной железы у женщин, принимающих дигоксин, несколько повышен, но прогностические показатели лучше. [63] Исследование здоровья медсестер обнаружило аналогичное небольшое увеличение риска. [64]
Дигоксин ингибирует пролиферацию многих линий раковых клеток in vitro , [65, 66] , но его влияние на рак in vivo остается неясным.