Дифтерия — это инфекция , вызываемая бактерией Corynebacterium diphtheriae . [2] Большинство инфекций протекают бессимптомно или имеют легкое клиническое течение , но в некоторых вспышках уровень смертности приближается к 10%. [1] Признаки и симптомы могут варьироваться от легких до тяжелых, [1] и обычно начинаются через два-пять дней после заражения. [2] Симптомы часто развиваются постепенно, начиная с боли в горле и лихорадки . [1] В тяжелых случаях в горле образуется серое или белое пятно, [2] [1], которое может блокировать дыхательные пути и вызывать лающий кашель, похожий на тот, что наблюдается при крупе . [1] Шея также может опухать, отчасти из-за увеличения лицевых лимфатических узлов . [2] Дифтерия может также поражать кожу, глаза или половые органы и может вызывать [2] [1] осложнения, включая миокардит (который сам по себе может привести к нарушению сердечного ритма ), воспаление нервов (которое может привести к параличу ), проблемы с почками и проблемы с кровотечением из-за низкого уровня тромбоцитов . [2]
Дифтерия обычно распространяется между людьми при прямом контакте, через воздух или через контакт с зараженными предметами . [2] [5] Также возможны бессимптомная передача и хроническая инфекция. [2] Различные штаммы C. diphtheriae являются основной причиной изменчивости летальности, [2] поскольку летальность и сами симптомы вызваны экзотоксином, вырабатываемым бактериями. [1] Диагноз часто можно поставить на основании внешнего вида горла с подтверждением микробиологической культурой . [1] Предыдущая инфекция может не защитить от повторного заражения. [1]
Вакцина от дифтерии эффективна для профилактики и доступна в нескольких формулах. [2] В детстве рекомендуется вводить три или четыре дозы вместе с вакциной от столбняка и коклюша . [2] Дальнейшие дозы вакцины от дифтерии и столбняка рекомендуются каждые десять лет. [2] Защиту можно проверить, измерив уровень антитоксина в крови. [2] Дифтерию можно предотвратить у тех, кто подвергся воздействию, а также лечить антибиотиками эритромицином или бензилпенициллином . [ 2] В тяжелых случаях иногда требуется трахеотомия , чтобы открыть дыхательные пути. [1]
В 2015 году во всем мире было официально зарегистрировано 4500 случаев, что меньше, чем почти 100 000 в 1980 году . [3] Считается, что до 1980-х годов регистрировалось около миллиона случаев в год. [1] В настоящее время дифтерия чаще всего встречается в странах Африки к югу от Сахары , Южной Азии и Индонезии . [1] [6] В 2015 году она привела к 2100 смертельным случаям, что меньше, чем 8000 смертельных случаев в 1990 году. [4] [7] В районах, где она все еще распространена, чаще всего страдают дети. [1] Это редкое заболевание в развитых странах из-за повсеместной вакцинации , но может возникнуть снова, если уровень вакцинации снизится. [1] [8] В Соединенных Штатах было зарегистрировано 57 случаев в период с 1980 по 2004 год. [2] Смерть наступает у 5–10 % диагностированных. [2] Болезнь была впервые описана в V веке до нашей эры Гиппократом . [2] Бактерия была идентифицирована в 1882 году Эдвином Клебсом . [2]
Симптомы дифтерии обычно проявляются через два-семь дней после заражения. Они включают лихорадку 38 °C (100,4 °F) или выше; озноб; усталость ; синюшную окраску кожи ( цианоз ); боль в горле; осиплость голоса ; кашель ; головную боль; затрудненное глотание; болезненное глотание; затрудненное дыхание ; учащенное дыхание; зловонные и кровянистые выделения из носа; и лимфаденопатию . [9] [10] В течение двух-трех дней дифтерия может разрушить здоровые ткани в дыхательной системе. Мертвая ткань образует толстый серый налет, который может накапливаться в горле или носу. Этот толстый серый налет называется «псевдомембраной». Он может покрывать ткани в носу, миндалинах, голосовом аппарате и горле, что делает дыхание и глотание очень трудными. [11] Симптомы также могут включать сердечную аритмию , миокардит и паралич черепных и периферических нервов. [12]
Дифтерия гортани может привести к характерному опуханию шеи и горла, или «бычьей шеи». Опухание горла часто сопровождается серьезным респираторным заболеванием, характеризующимся резким или «лающим» кашлем, стридором , осиплостью голоса и затрудненным дыханием; и исторически именуется по-разному: «дифтерийный круп», [13] «истинный круп» [14] [15] или иногда просто «круп». [16] Дифтерийный круп встречается крайне редко в странах, где вакцинация от дифтерии является общепринятой. В результате, термин « круп » в настоящее время чаще всего относится к несвязанному вирусному заболеванию, которое вызывает похожие, но более легкие респираторные симптомы. [17]
Передача дифтерии от человека к человеку обычно происходит через воздух, когда инфицированный человек кашляет или чихает. Вдыхание частиц, выделяемых инфицированным человеком, приводит к инфицированию. [18] Контакт с любыми поражениями на коже также может привести к передаче дифтерии, но это случается редко. [19] Также могут происходить непрямые заражения. Если инфицированный человек касается поверхности или предмета, бактерии могут остаться и оставаться жизнеспособными. Кроме того, некоторые данные указывают на то, что дифтерия может быть зоонозной , но это еще не подтверждено. Corynebacterium ulcerans был обнаружен у некоторых животных, что предполагает зоонозный потенциал. [20]
Дифтерийный токсин (DT) вырабатывается только C. diphtheriae , инфицированными определенным типом бактериофага . [21] [22] Токсиногенность определяется фаговой конверсией (также называемой лизогенной конверсией ); т. е. способностью бактерии вносить изменения в DT в результате заражения определенным фагом. DT кодируется геном tox . Штаммы коринефагов являются либо tox + (например, коринефаг β), либо tox − (например, коринефаг γ). Ген tox интегрируется в бактериальный геном. [23] Хромосома C. diphtheriae имеет два различных, но функционально эквивалентных бактериальных сайта прикрепления (attB) для интеграции профага β в хромосому.
Предшественник дифтерийного токсина — это белок с молекулярной массой 60 кДа . Некоторые протеазы, такие как трипсин, селективно расщепляют DT, образуя две пептидные цепи, аминоконцевой фрагмент A (DT-A) и карбоксильноконцевой фрагмент B (DT-B), которые удерживаются вместе дисульфидной связью . [23] DT-B — это субъединица распознавания, которая обеспечивает проникновение DT в клетку-хозяина путем связывания с EGF-подобным доменом гепарин-связывающего EGF-подобного фактора роста на поверхности клетки. Это дает клетке сигнал интернализовать токсин в эндосоме посредством опосредованного рецептором эндоцитоза . Внутри эндосомы DT расщепляется трипсиноподобной протеазой на DT-A и DT-B. Кислотность эндосомы заставляет DT-B создавать поры в мембране эндосомы, тем самым катализируя высвобождение DT-A в цитоплазму . [23]
Фрагмент А ингибирует синтез новых белков в пораженной клетке, катализируя АДФ-рибозилирование фактора элонгации EF-2 — белка , который необходим для этапа трансляции синтеза белка. Это АДФ-рибозилирование включает перенос АДФ -рибозы из НАД+ в остаток дифтамида (модифицированный гистидин ) в белке EF-2. Поскольку EF-2 необходим для перемещения тРНК из A-сайта в P-сайт рибосомы во время трансляции белка, АДФ-рибозилирование EF-2 предотвращает синтез белка. [24]
АДФ-рибозилирование EF-2 можно обратить вспять, дав высокие дозы никотинамида (форма витамина B3 ) , поскольку это один из конечных продуктов реакции, а высокие дозы направляют реакцию в противоположном направлении. [25]
Текущее клиническое определение случая дифтерии, используемое Центрами по контролю и профилактике заболеваний США, основано как на лабораторных, так и на клинических критериях.
Эмпирическое лечение обычно следует начинать у пациентов с высоким подозрением на дифтерию.
Вакцинация против дифтерии обычно проводится у младенцев и проводится в виде комбинированной вакцины, например, вакцины АКДС (дифтерия, коклюш , столбняк ). Пятивалентные вакцины , которые одновременно прививают от дифтерии и четырех других детских болезней, часто используются в программах профилактики заболеваний в развивающихся странах такими организациями, как ЮНИСЕФ . [26]
Заболевание может оставаться управляемым, но в более тяжелых случаях могут опухать лимфатические узлы на шее, а дыхание и глотание затрудняются. Людям на этой стадии следует немедленно обратиться за медицинской помощью, так как обструкция в горле может потребовать интубации или трахеотомии . Аномальные сердечные ритмы могут возникнуть на ранних стадиях болезни или через несколько недель и могут привести к сердечной недостаточности . Дифтерия также может вызвать паралич глаз, шеи, горла или дыхательных мышц. Пациентов с тяжелыми случаями помещают в отделение интенсивной терапии больницы и вводят дифтерийный антитоксин (состоящий из антител, выделенных из сыворотки лошадей, которым вводили дифтерийный токсин). [27] Поскольку антитоксин не нейтрализует токсин, который уже связан с тканями, отсрочка его введения увеличивает риск смерти. Поэтому решение о введении дифтерийного антитоксина основывается на клиническом диагнозе и не должно ждать лабораторного подтверждения. [28]
Антибиотики не продемонстрировали влияния на заживление местной инфекции у пациентов с дифтерией, леченных антитоксином. Антибиотики используются у пациентов или носителей для искоренения C. diphtheriae и предотвращения его передачи другим. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендуют [29] либо:
В случаях, когда заболевание выходит за рамки инфекции горла, дифтерийный токсин распространяется через кровь и может привести к потенциально опасным для жизни осложнениям, которые поражают другие органы, такие как сердце и почки. Повреждение сердца, вызванное токсином, влияет на способность сердца перекачивать кровь или способность почек выводить отходы. Он также может вызвать повреждение нервов, что в конечном итоге приводит к параличу. Около 40–50% тех, кого не лечат, могут умереть. [ необходима цитата ] [30]
Дифтерия смертельна в 5–10% случаев. У детей младше пяти лет и взрослых старше 40 лет уровень смертности может достигать 20%. [28] В 2013 году она привела к 3300 смертям, что ниже 8000 смертей в 1990 году. [7] Улучшение уровня жизни, массовая иммунизация, улучшение диагностики, быстрое лечение и более эффективная медицинская помощь привели к снижению числа случаев заболевания во всем мире. [31]
В 1613 году в Испании случилась эпидемия дифтерии, получившая название El Año de los Garrotillos (Год удушений). [31]
В 1705 году на Марианских островах одновременно произошла эпидемия дифтерии и тифа , в результате чего население сократилось примерно до 5000 человек. [32]
В 1735 году эпидемия дифтерии охватила Новую Англию . [33]
До 1826 года дифтерия была известна под разными названиями по всему миру. В Англии она была известна как «Булонская ангина», поскольку болезнь распространилась из Франции . В 1826 году Пьер Бретонно дал заболеванию название дифтерит (от греческого διφθέρα, diphthera «кожа»), описывая появление псевдомембраны в горле. [34] [35]
В 1856 году Виктор Фуржо описал эпидемию дифтерии в Калифорнии . [36]
В 1878 году принцесса Алиса ( вторая дочь королевы Виктории ) и ее семья заразились дифтерией; принцесса Алиса и ее четырехлетняя дочь, принцесса Мария , обе умерли. [37] [ самоизданный источник ]
В 1883 году Эдвин Клебс идентифицировал бактерию, вызывающую дифтерию, [38] и назвал ее бактерией Клебса–Лёффлера . Форма этой бактерии в виде булавы помогла Эдвину отличить ее от других бактерий. Со временем ее стали называть Microsporon diphtheriticum , Bacillus diphtheriae и Mycobacterium diphtheriae . Текущая номенклатура — Corynebacterium diphtheriae . [39]
В 1884 году немецкий бактериолог Фридрих Леффлер стал первым человеком, который культивировал C. diphtheriae . [40] Он использовал постулаты Коха , чтобы доказать связь между C. diphtheriae и дифтерией. Он также показал, что бацилла вырабатывает экзотоксин. [ необходима цитата ]
В 1885 году Джозеф П. О'Двайер представил трубку О'Двайера для интубации гортани у пациентов с обструкцией гортани. Вскоре она заменила трахеостомию в качестве экстренного метода интубации при дифтерии. [41]
В 1888 году Эмиль Ру и Александр Йерсен показали, что вещество, вырабатываемое C. diphtheriae, вызывает симптомы дифтерии у животных. [42] [43]
В 1890 году Сибасабуро Китасато и Эмиль фон Беринг иммунизировали морских свинок термически обработанным дифтерийным токсином. [44] Они также иммунизировали коз и лошадей таким же образом и показали, что « антитоксин », изготовленный из сыворотки иммунизированных животных, может вылечить болезнь у неиммунизированных животных. Беринг использовал этот антитоксин (теперь известно, что он состоит из антител , которые нейтрализуют токсин, вырабатываемый C. diphtheriae ) для испытаний на людях в 1891 году, но они не увенчались успехом. Успешное лечение пациентов-людей антитоксином лошадиного происхождения началось в 1894 году после того, как было оптимизировано производство и количественное определение антитоксина. [45] [27] В 1901 году фон Беринг получил первую Нобелевскую премию по медицине за свою работу по дифтерии. [46]
В 1895 году компания HK Mulford Company из Филадельфии начала производство и тестирование дифтерийного антитоксина в Соединенных Штатах. [47] Парк и Биггс описали метод получения сыворотки от лошадей для использования при лечении дифтерии. [ необходима цитата ]
В 1897 году Пауль Эрлих разработал стандартизированную единицу измерения для дифтерийного антитоксина. Это была первая в истории стандартизация биологического продукта, и она сыграла важную роль в будущих разработках сывороток и вакцин. [48]
В 1901 году 10 из 11 привитых детей Сент-Луиса умерли от зараженного дифтерийного антитоксина. Лошадь, от которой был получен антитоксин, умерла от столбняка . Этот инцидент, в сочетании со вспышкой столбняка в Кэмдене, штат Нью-Джерси , [49] сыграл важную роль в инициировании федерального регулирования биологических продуктов. [50]
7 января 1904 года Рут Кливленд умерла от дифтерии в возрасте 12 лет в Принстоне, штат Нью-Джерси . Рут была старшей дочерью бывшего президента Гровера Кливленда и бывшей первой леди Фрэнсис Фолсом . [ требуется цитата ]
В 1905 году Франклин Ройер из муниципальной больницы Филадельфии опубликовал статью, призывающую к своевременному лечению дифтерии и адекватным дозам антитоксина. [51] В 1906 году Клеменс Пирке и Бела Шик описали сывороточную болезнь у детей, получавших большие количества антитоксина лошадиного происхождения. [52]
Между 1910 и 1911 годами Бела Шик разработал тест Шика для выявления уже существующего иммунитета к дифтерии у человека, подвергшегося воздействию дифтерии. Вакцинировались только те, кто не подвергался воздействию дифтерии. Доктор Шик координировал масштабную пятилетнюю кампанию. В рамках кампании компания Metropolitan Life Insurance Company распространила 85 миллионов экземпляров литературы с призывом к родителям «Спасите своего ребенка от дифтерии». Вакцина была разработана в следующем десятилетии, и в 1924 году смертность начала значительно снижаться. [53]
В 1919 году в Далласе, штат Техас , 10 детей погибли, а 60 других серьезно заболели из-за токсичного антитоксина, который прошел испытания Департамента здравоохранения штата Нью-Йорк . Производитель антитоксина, компания Mulford Company из Филадельфии , возместила ущерб в каждом случае. [54]
В 1920-х годах в Соединенных Штатах ежегодно регистрировалось от 100 000 до 200 000 случаев дифтерии и от 13 000 до 15 000 смертей. [28] Дети составляли подавляющее большинство этих случаев и смертей. Одна из самых печально известных вспышек дифтерии произошла в 1925 году в Номе, Аляска ; «Великая гонка милосердия» по доставке дифтерийного антитоксина теперь отмечается гонкой на собачьих упряжках Iditarod Trail . [55]
В 1926 году Александр Томас Гленни повысил эффективность дифтерийного анатоксина (модифицированной версии токсина, используемого для вакцинации), обработав его солями алюминия. [56] Вакцинация анатоксином не применялась широко до начала 1930-х годов. [57] В 1939 году доктор Нора Уотти , которая была главным врачом (охрана материнства и детства) Глазго в 1934–1964 годах, [58] открыла клиники иммунизации по всему Глазго и способствовала просвещению по вопросам здоровья матери и ребенка, что привело к фактическому искоренению инфекции в городе. [59]
Широкомасштабная вакцинация снизила количество случаев заболевания в Соединенных Штатах с 4,4 на 100 000 жителей в 1932 году до 2,0 в 1937 году. В нацистской Германии , где власти предпочитали лечение и изоляцию вакцинации (примерно до 1939–1941 годов), количество случаев выросло за тот же период с 6,1 до 9,6 на 100 000 жителей. [60]
В период с июня 1942 года по февраль 1943 года в казармах Шам Шуй По было зарегистрировано 714 случаев дифтерии , в результате чего 112 человек умерли, поскольку Императорская армия Японии не предоставила запасы противодифтерийной сыворотки. [61]
В 1943 году вспышки дифтерии сопровождали войну и разруху в Европе . 1 миллион случаев в Европе привели к 50 000 смертей. [ необходима цитата ]
В 1948 году в Киото 68 из 606 детей умерли после иммунизации от дифтерии из-за неправильного производства анатоксина фосфата алюминия. [62]
В 1974 году Всемирная организация здравоохранения включила вакцину АКДС в свою Расширенную программу иммунизации для развивающихся стран . [63] [64]
В 1975 году была зарегистрирована вспышка кожной дифтерии в Сиэтле, штат Вашингтон . [65]
После распада бывшего Советского Союза в 1991 году уровень вакцинации в его странах-членах упал настолько низко, что произошел взрыв случаев дифтерии. В 1991 году в СССР было зарегистрировано 2000 случаев дифтерии. В период с 1991 по 1998 год в Содружестве Независимых Государств было зарегистрировано около 200 000 случаев , из которых 5000 умерли. [31] В 1994 году в Российской Федерации было зарегистрировано 39 703 случая дифтерии. Для сравнения, в 1990 году было зарегистрировано всего 1211 случаев. [66]
В начале мая 2010 года в Порт-о-Пренсе , Гаити , после разрушительного землетрясения на Гаити 2010 года был диагностирован случай дифтерии . 15-летний пациент умер, пока рабочие искали антитоксин. [67]
В 2013 году в Хайдарабаде, Индия, от дифтерии умерли трое детей . [68]
В начале июня 2015 года в университетской больнице Валь д'Эброн в Барселоне , Испания , был диагностирован случай дифтерии . Шестилетний ребенок, который умер от болезни, ранее не был вакцинирован из-за нежелания родителей вакцинироваться . [69] Это был первый случай дифтерии в стране с 1986 года, как сообщала испанская ежедневная газета El Mundo , [70] или с 1998 года, как сообщала ВОЗ. [71]
В марте 2016 года в университетской больнице Антверпена , Бельгия, от дифтерии умерла трехлетняя девочка . [72]
В июне 2016 года в Кедахе , Малакка , и Сабахе , Малайзия , от дифтерии умерли трехлетняя, пятилетняя и семилетняя девочки . [73]
В январе 2017 года в Венесуэле было зафиксировано более 300 случаев . [74] [75]
В 2017 году вспышки произошли в лагере беженцев рохинджа в Бангладеш , а также среди детей, не вакцинированных из-за гражданской войны в Йемене . [76]
В ноябре и декабре 2017 года в Индонезии произошла вспышка дифтерии , было выявлено более 600 случаев заболевания и 38 смертельных исходов. [77]
В ноябре 2019 года два случая дифтерии произошли в районе Лотиан в Шотландии . [78] Кроме того, в ноябре 2019 года непривитый 8-летний мальчик умер от дифтерии в Афинах , Греция . [79]
В июле 2022 года два случая дифтерии произошли на севере Нового Южного Уэльса , Австралия . [80]
В октябре 2022 года произошла вспышка дифтерии на бывшем аэродроме Мэнстон , бывшем объекте Министерства обороны (МО) в Кенте , Англия , который был преобразован в центр обработки просителей убежища . Вместимость центра обработки составляла 1000 человек, хотя на объекте проживало около 3000 человек, некоторые из которых размещались в палатках. Министерство внутренних дел , правительственное ведомство, ответственное за просителей убежища, отказалось подтвердить количество случаев. [81]
В декабре 2023 года в школе в Лутоне , в Соединенном Королевстве , произошла вспышка . Агентство по безопасности здравоохранения Великобритании (UKHSA) опубликовало заявление, в котором говорится, что специалисты оказывают поддержку общественному здравоохранению после подтверждения случая дифтерии в начальной школе в Лутоне. Агентство заявило, что тесно сотрудничает с местными и национальными партнерами «для обеспечения реализации всех необходимых мер общественного здравоохранения» после обнаружения нового случая. В заявлении добавлено: «Мы провели оценку риска, и были выявлены близкие контакты заболевшего, и при необходимости будут даны вакцинация и рекомендации по предотвращению распространения инфекции». [82]