Донанемаб , продаваемый под торговой маркой Kisunla , представляет собой моноклональное антитело, используемое для лечения болезни Альцгеймера . [1] [2] Донанемаб был разработан компанией Eli Lilly and Company . [3] [4]
Наиболее распространенные побочные эффекты включают нарушения визуализации, связанные с амилоидом, и головную боль. [2]
Донанемаб был одобрен для медицинского применения в США в июле 2024 года. [2]
Донанемаб показан для лечения болезни Альцгеймера у людей с легкими когнитивными нарушениями или легкой стадией деменции. [2]
На этикетке донанемаба Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) содержится предупреждение об аномалиях визуализации, связанных с амилоидом . [1]
Побочные эффекты могут включать инфузионные реакции с такими симптомами, как гриппоподобные симптомы, тошнота, рвота и изменения артериального давления, а также реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (тяжелую, опасную для жизни аллергическую реакцию) и ангионевротический отек (отек). [2]
При приеме более высоких доз донанемаба у некоторых людей развивалась форма отека головного мозга (отек мозга), называемая «амилоидными нарушениями визуализации с отеком или выпотом» (ARIA-E); у некоторых из этих людей не было никаких симптомов, в то время как у других наблюдались отеки. [5]
Усовершенствования в технологии визуализации амилоида связали избыток пептида Aβ вне клетки с развитием болезни Альцгеймера. [4] Перепроизводство пептида Aβ создает бляшки в определенных частях мозга, нарушая нейротрансмиссию. [6] Донанемаб воздействует на накопление растворимых и нерастворимых бляшек, замедляя прогрессирование заболевания. [7]
Эффективность донанемаба оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах (исследование 1, NCT04437511/TRAILBLAZER-ALZ 2) [8] у участников с болезнью Альцгеймера. [2] У участников было подтверждено наличие амилоидной патологии и легких когнитивных нарушений или легкой стадии деменции. 1736 участников были рандомизированы 1:1 для получения 700 мг донанемаба каждые четыре недели в течение первых трех доз, а затем 1400 мг каждые четыре недели (N = 860) или плацебо (N = 876) в общей сложности до 72 недель. [2] Лечение было переключено на плацебо на основании заранее определенного снижения уровня амилоида, измеренного с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) на 24, 52 и 76 неделях. [2]
Донанемаб показал положительные результаты в своих первых испытаниях. [3] [5]
В США и Японии компания Eli Lilly провела первую фазу исследования с мая 2013 года по август 2016 года. [9] Исследование проводилось на людях с легкой формой болезни Альцгеймера, выявленной с помощью положительного результата амилоидной ПЭТ-сканирования , которое проводилось у каждого человека. 100 участникам вводили донанемаб внутривенно до четырех раз в месяц. Фаза I была частью многостороннего исследования, в котором в разных исследованиях использовалась одна контрольная группа. Положительный результат показал, что у участников был избыток амилоидного белка в мозгу, что является ранним признаком болезни Альцгеймера. Каждый месяц дозы от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг вводились мужчинам и бесплодным женщинам в среднем возрасте 74 лет. [10]
Лилли сообщила, что побочные эффекты наблюдались у 37 человек, получавших лечение, и у 12 добровольцев, принимавших плацебо. Самая высокая доза донанемаба уменьшала влияние бляшек в головном мозге. [9] Общий вывод заключался в том, что более высокая дозировка привела к уменьшению количества белковых бляшек в мозге на 40%.
Ежемесячно проводилось до четырех инъекций, пока побочные эффекты не заставили Лилли изменить исследование, увеличив количество инъекций до 8 в месяц и увеличив дозировку пациентов с 0,1 мг/кг до 0,3 мг/кг. Изменение дозировок было связано с уменьшением числа участников с 37 зарегистрированных добровольцев до 9 участников, результаты которых были доступны общественности.
Когда им давали единственную дозу, не было никаких побочных симптомов. Было обнаружено, что донанемаб обладает высокой иммуногенностью, создавая иммунный ответ, который повышает эффективность введенного исходного антитела. В следующей части исследования, где пациенты получали несколько доз, у шести пациентов возникла реакция на инфузию, которая включала озноб, приливы крови, головокружение, сыпь и лихорадку. Ни у одного пациента не было ARIA-E , но были случаи, когда ARIA-H оставляла небольшие кровоизлияния в мозг. Два случая ARIA-H протекали бессимптомно . У большинства людей вырабатываются антитела к лекарству, снижающие эффективность препарата, с коротким периодом полураспада — десять дней.
Вторая фаза исследования была проведена в декабре 2015 года в США и Японии. [9] В этом исследовании приняли участие 150 человек, что увеличило размер выборки на 50 человек. Метод был изменен по сравнению с первым проведенным исследованием. В этом исследовании использовались три различных режима дозирования: один с однократной дозой 10, 20 или 40 мг/кг, другой с 10 мг/кг каждые две недели в течение 24 недель и третий с 10 или 20 мг/кг каждый месяц в течение 24 недель. 16 месяцев. Участники были случайным образом выбраны для участия либо в группе плацебо, либо в группе настоящего исследования, в соотношении 3:1. Цель этого исследования была такой же, как и первое: в первую очередь оценить эффективность уменьшения амилоидных бляшек в мозге. [9]
Увеличение дозировки привело к увеличению процента участников, испытывающих симптомы ARIA-E, до 1 из 4 участников. Аутоантитела также становились проблематичными для донанемаба, поскольку препарат распознавался как чужая клетка, что приводило к борьбе организма с препаратом. Антилекарственные антитела, подпадающие под категорию аутоантител, вырабатывались почти у каждого пациента. Хотя это исследование показало положительный результат для участников, принимавших ежемесячные дозы в течение 16 месяцев, поскольку ПЭТ-сканирование на амилоид стало отрицательным, исследование завершилось в августе 2019 года. [3]
Исследование фазы II методически отличалось от фазы I, изменяя продолжительность, количество донанемаба и количество пациентов. Наблюдалось увеличение количества донанемаба, вводимого в кровь каждый месяц в течение 72 недель. Пациенты, получавшие донанемаб и получавшие плацебо, стали равными, создав соотношение, близкое к 1:1, всего 257 пациентов. [3] Для первых трех доз вводили 700 мг и 1400 мг донанемаба для каждой последующей дозы. ПЭТ-сканирование также использовалось для измерения количества бляшек в мозге. TRAILBLAZER-ALZ был методом, использованным для улучшения плацебо-контролируемой группы, поскольку она была рандомизирована. Он оценил безопасность и эффективность донанемаба. [9]
Оно состояло из испытания, в котором под руководством Лилли сочетались два экспериментальных препарата, воздействующих на отдельные части амилоидного каскада. Целью этого исследования фазы II было выяснить, насколько безопасным, переносимым и эффективным был 18-месячный курс лечения донанемабом отдельно и в сочетании с ингибитором ВАСЕ компании Lilly LY3202626. [9] Этот ингибитор ВАСЕ вводился перорально по сравнению с донанемабом, который вводится внутривенно. Эффективное сравнение между пациентами, принимавшими только донанемаб, и пациентами, принимавшими оба препарата Лили, было эффективно достигнуто путем изучения трех отдельных групп. Одна группа получала инъекции донанемаба и перорально получала ингибитор BACE компании Lilly, другая получала только инъекции донанемаба, а третья была группой плацебо. Планировалось привлечь 375 человек, чья память ухудшалась в течение как минимум шести месяцев и которые набрали больше определенного порога в тесте CogState Bridging Test, но в итоге осталось 257 участников.
Произошло снижение уровня зубного налета, что было подчеркнуто улучшением когнитивных функций и способности выполнять повседневную деятельность. Фаза II поначалу показала многообещающие результаты без подробного анализа ее последствий и данных. Был сделан вывод, что не было существенной разницы в результатах между группой плацебо и пациентами, получавшими донанемаб. После фазы II исследование было остановлено. [9]
Был проведен обзор нежелательных реакций на лекарственные средства (iADRS) при приеме донанемаба, и оценки были аналогичны группе плацебо, без существенной разницы. Были случаи ARIA-E, но только бессимптомные, что является улучшением по сравнению с пациентами с симптомами, наблюдаемыми в фазе I. [3] Lilly решила продолжить исследования донанемаба, но прекратить исследования ингибитора ВАСЕ в октябре 2018 года. В 2021 году TRAILBLAZER -Завершено исследование ALZ, что указывает на текущий успех донанемаба, поскольку он замедляет развитие AD; но поскольку побочные эффекты по-прежнему остаются проблематичными, необходимо дальнейшее расследование.
В октябре и ноябре 2020 года компания Lilly продлила TRAILBLAZER-ALZ для проведения второго исследования. Он был запущен на 87 объектах в Канаде, Нидерландах и Польше. [9]
В мае 2023 года компания сообщила, что ее исследование III фазы показало, что препарат может замедлить темпы развития болезни Альцгеймера на 35%. [11] В июле 2023 года результаты лечения 1736 человек, принимавших донанемаб, показали замедление прогрессирования болезни Альцгеймера на 76 неделе, при этом у 24% людей наблюдался отек мозга . [5]
В июле 2024 года донанемаб был одобрен для медицинского применения в США. [2] [12] [13] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) удовлетворило заявку на ускоренное рассмотрение донанемаба , приоритетное рассмотрение и назначение революционной терапии . [2]
Прейскурантная цена донанемаба составляет 32 000 долларов США за годичный курс терапии. [14]
Донанемаб – международное непатентованное название . [15]
В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .