stringtranslate.com

Изоцитратдегидрогеназа

Изоцитратдегидрогеназа ( IDH ) ( EC 1.1.1.42) и ( EC 1.1.1.41) — это фермент , катализирующий окислительное декарбоксилирование изоцитрата с образованием альфа-кетоглутарата (α-кетоглутарата) и CO2 . Это двухэтапный процесс, включающий окисление изоцитрата ( вторичного спирта ) до оксалосукцината ( кетона ), за которым следует декарбоксилирование карбоксильной группы бета до кетона с образованием альфа-кетоглутарата. У людей IDH существует в трех изоформах: IDH3 катализирует третий этап цикла лимонной кислоты , одновременно превращая NAD + в NADH в митохондриях . Изоформы IDH1 и IDH2 катализируют ту же реакцию вне контекста цикла лимонной кислоты и используют NADP + в качестве кофактора вместо NAD + . Они локализуются в цитозоле, а также в митохондриях и пероксисомах . [2]

Структура

Один активный центр на свином НАДФ + -зависимом ферменте (зеленый). [3] Свиной фермент является гомодимером и имеет еще один активный центр на другой стороне.

NAD-IDH состоит из 3 субъединиц, регулируется аллостерически и требует интегрированного иона Mg 2+ или Mn 2+ . Ближайший гомолог, имеющий известную структуру, — это E. coli NADP-зависимая IDH, которая имеет только 2 субъединицы и 13% идентичности и 29% сходства на основе аминокислотных последовательностей, что делает ее непохожей на человеческую IDH и не пригодной для близкого сравнения. Все известные NADP-IDH являются гомодимерами.

Большинство изоцитратдегидрогеназ являются димерами, если быть точным, гомодимерами (две идентичные мономерные субъединицы, образующие одну димерную единицу). При сравнении C. glutamicum и E. coli [4] , мономера и димера соответственно, оба фермента были обнаружены как «эффективно катализирующие идентичные реакции». Однако было зарегистрировано, что C. glutamicum имеет в десять раз большую активность, чем E. coli , и в семь раз большую аффинность/специфичность к НАДФ. C. glutamicum отдавал предпочтение НАДФ + по сравнению с НАД + . С точки зрения стабильности в ответ на температуру оба фермента имели схожую Tm или температуру плавления примерно от 55 °C до 60 °C. Однако мономер C. glutamicum показал более постоянную стабильность при более высоких температурах, что и ожидалось. Димер E. coli показал стабильность при более высокой температуре, чем обычно, из-за взаимодействий между двумя мономерными субъединицами.

Структура Mycobacterium tuberculosis (Mtb) ICDH-1, связанная с НАДФН и Mn(2+), была решена с помощью рентгеновской кристаллографии. Это гомодимер, в котором каждая субъединица имеет складку Россмана и общий верхний домен взаимосвязанных β-слоев. Mtb ICDH-1 наиболее структурно похож на мутантный человеческий ICDH R132H, обнаруженный в астроцитомах ЦНС 4-й степени по классификации ВОЗ , ранее классифицированных [5] как глиобластомы . Подобно человеческому R132H ICDH, Mtb ICDH-1 также катализирует образование α-гидроксиглутарата. [6]

Регулирование

Шаг IDH цикла лимонной кислоты часто (но не всегда) является необратимой реакцией из-за его большого отрицательного изменения свободной энергии. Поэтому его необходимо тщательно регулировать, чтобы избежать истощения изоцитрата (и, следовательно, накопления альфа-кетоглутарата). Реакция стимулируется простыми механизмами доступности субстрата (изоцитрат, НАД + или НАДФ + , Mg 2+ / Mn 2+ ), ингибированием продукта НАДН (или НАДФН вне цикла лимонной кислоты) и альфа-кетоглутаратом, а также конкурентным ингибированием обратной связи АТФ . [7] Консервативная нкРНК выше гена icd , который кодирует НАДФ + -зависимую изоцитратдегидрогеназу (IDH), была зарегистрирована в бактериальных геномах, из-за своих характеристик эта нкРНК напоминает предыдущие регуляторные мотивы, называемые рибопереключателями , мотив icd-II нкРНК был предложен в качестве сильного кандидата на рибопереключатель. [8]

Каталитические механизмы

Изоцитратдегидрогеназа катализирует химические реакции :

Изоцитрат + НАД + 2-оксоглутарат + СО 2 + НАДН + Н +
Изоцитрат + НАДФ + 2-оксоглутарат + CO2 + НАДФН + H + [9] [10] [11]

Общая свободная энергия для этой реакции составляет -8,4 кДж/моль. [12]

Каталитический механизм распада изоцитрата в оксалосукцинат, затем в конечный продукт альфа-кетоглутарат. Промежуточный продукт оксалосукцинат является гипотетическим; он никогда не наблюдался в декарбоксилирующей версии фермента. [13]

Шаги

В цикле лимонной кислоты изоцитрат , полученный в результате изомеризации цитрата, подвергается как окислению, так и декарбоксилированию . Фермент изоцитратдегидрогеназа (ИДГ) удерживает изоцитрат в своем активном центре , используя окружающие аминокислоты , включая аргинин , тирозин , аспарагин , серин , треонин и аспарагиновую кислоту .

На представленном рисунке в первом блоке показана общая реакция изоцитратдегидрогеназы. Необходимыми реагентами для этого ферментативного механизма являются изоцитрат, НАД + / НАДФ + и Mn 2+ или Mg 2+ . Продуктами реакции являются альфа-кетоглутарат , диоксид углерода и НАДН + Н + / НАДФН + Н + . [10] Молекулы воды помогают депротонировать атомы кислорода изоцитрата.

Второй блок на рисунке иллюстрирует шаг 1 реакции, который представляет собой окисление альфа-углерода (здесь C2, также называемого альфа-C). [9] [10] В этом процессе [9] спиртовая группа альфа-углерода депротонируется, и образовавшаяся неподеленная пара электронов образует кетонную группу на этом углероде. NAD + /NADP + действует как кофактор , принимающий электроны , и собирает образовавшийся гидрид из C2. Окисление альфа-углерода вводит молекулярное расположение, в котором электроны (на следующем шаге) будут течь из близлежащей карбоксильной группы и выталкивать электроны кислорода с двойной связью на сам атом кислорода, который собирает протон из близлежащего лизина .

Третий блок иллюстрирует шаг 2, который является декарбоксилированием оксалосукцината . На этом шаге [9] [10] кислород карбоксильной группы депротонируется близлежащим тирозином , и эти электроны текут вниз к C2. Диоксид углерода, уходящая группа, отсоединяется от бета-углерода изоцитрата (C3), и электроны текут к кислороду кетона, присоединенному к альфа-углероду, предоставляя отрицательный заряд связанному атому кислорода и образуя альфа-бета-ненасыщенную двойную связь между углеродами 2 и 3.

Четвертый и последний блок иллюстрирует шаг 3, который является насыщением альфа-бета-ненасыщенной двойной связи, которая образовалась на предыдущем шаге. Отрицательно заряженный кислород (присоединенный к альфа-углероду) отдает свои электроны, реформируя двойную связь кетона и выталкивая другую неподеленную пару (ту, которая образует двойную связь между альфа- и бета-углеродами) «от» молекулы. Эта неподеленная пара, в свою очередь, забирает протон из соседнего тирозина. [14] Эта реакция приводит к образованию альфа-кетоглутарата, NADH + H + /NADPH + H + и CO 2 .

Подробный механизм

Два остатка аминокислот аспартата (внизу слева) взаимодействуют с двумя соседними молекулами воды (w6 и w8) в комплексе Mn2 + изоцитрат свиной IDH, чтобы депротонировать спирт с альфа-углеродного атома. Окисление альфа-C также происходит на этой картинке, где NAD + принимает гидрид, что приводит к образованию оксалосукцината. Наряду со стереохимическим изменением sp3 в sp2 вокруг альфа- C , существует кетонная группа, которая образуется из спиртовой группы. Образование этой двойной связи кетона позволяет происходить резонансу, когда электроны , спускающиеся с уходящей карбоксилатной группы, движутся к кетону.

Декарбоксилирование оксалосукцината (ниже центра) является ключевым этапом в образовании альфа-кетоглутарата. В этой реакции неподеленная пара на соседнем гидроксиле тирозина отрывает протон от карбоксильной группы. [14] Эта карбоксильная группа также называется бета-субъединицей в молекуле изоцитрата. Депротонирование карбоксильной группы заставляет неподеленную пару электронов перемещаться вниз, образуя диоксид углерода и отделяясь от оксалосукцината. Электроны продолжают двигаться к альфа-углероду, выталкивая электроны двойной связи (образуя кетон) вверх, чтобы оторвать протон от соседнего остатка лизина. Между углеродом 2 и 3 образуется альфа-бета-ненасыщенная двойная связь. Как вы можете видеть на рисунке, зеленый ион представляет собой либо Mg 2+ , либо Mn 2+ , который является кофактором, необходимым для протекания этой реакции. Ион металла образует небольшой комплекс посредством ионных взаимодействий с атомами кислорода на четвертом и пятом атомах углерода (также известный как гамма-субъединица изоцитрата).

После того, как диоксид углерода отщепляется от оксалосукцината на этапе декарбоксилирования (внизу справа), енол таутомеризуется в кето. Образование двойной связи кетона начинается с депротонирования этого кислорода от альфа-углерода (C#2) тем же лизином, который протонировал кислород в первую очередь. [14] Неподеленная пара электронов движется вниз, выбивая неподеленные пары, которые создавали двойную связь. Эта неподеленная пара электронов отрывает протон от тирозина, который депротонировал карбоксильную группу на этапе декарбоксилирования. Причина, по которой мы можем сказать, что остатки Lys и Tyr будут такими же, как на предыдущем этапе, заключается в том, что они помогают удерживать молекулу изоцитрата в активном центре фермента. Эти два остатка смогут образовывать водородные связи вперед и назад, пока они находятся достаточно близко к субстрату . [ 4]

Фермент изоцитратдегидрогеназа, как указано выше, производит альфа-кетоглутарат, углекислый газ и NADH + H + /NADPH + H + . В ходе реакции происходят три изменения. Окисление углерода 2, декарбоксилирование (потеря углекислого газа) углерода 3 и образование кетонной группы со стереохимическим изменением от sp 3 до sp 2 . [14]

Активный сайт

Комплекс свиного IDH, Arg AA стабилизирует изоцитрат в активном центре. остатки Arg110, Arg133 и Arg101 являются тремя основными стабилизирующими аминокислотами. Они помогают удерживать изоцитрат в активном центре и в правильной ориентации для изоцитратдегидрогеназы. [3]

Структура фермента изоцитратдегидрогеназы (IDH) в Escherichia coli была первой ортологичной структурой IDH, которая была выяснена и понята. [14] С тех пор структура IDH Escherichia coli использовалась большинством исследователей для сравнения с другими ферментами изоцитратдегидрогеназами. Существует много подробных знаний об этом бактериальном ферменте, и было обнаружено, что большинство изоцитратдегидрогеназ схожи по структуре и, следовательно, также по функции. Это сходство структуры и функции дает основание полагать, что структуры консервативны, как и аминокислоты. [11] Следовательно, активные центры среди большинства прокариотических ферментов изоцитратдегидрогеназы также должны быть консервативны, что наблюдается во многих исследованиях, проведенных на прокариотических ферментах. С другой стороны, эукариотические ферменты изоцитратдегидрогеназы еще не полностью обнаружены. Каждый димер IDH имеет два активных центра. [14] Каждый активный сайт связывает молекулу НАД + /НАДФ + и двухвалентный ион металла (Mg 2+ ,Mn 2+ ). В общем, каждый активный сайт имеет консервативную последовательность аминокислот для каждого специфического сайта связывания. У Desulfotalea psychrophila ( Dp IDH) [14] и свиньи ( Pc IDH) [3] есть три субстрата, связанных с активным сайтом.

  1. Изоцитрат связывается в активном центре с консервативной последовательностью примерно из восьми аминокислот посредством водородных связей. Эти кислоты включают (могут различаться по остатку, но со схожими свойствами) тирозин, серин, аспарагин, аргинин, аргинин, аргинин, тирозин и лизин. Их позиции на остове различаются, но все они находятся в близком диапазоне (т. е. Arg131 DpIDH и Arg133 PcIDH, Tyr138 DpIDH и Tyr140 PcIDH). [14]
  2. Ион металла (Mg 2+ , Mn 2+ ) связывается с тремя консервативными аминокислотами через водородные связи. Эти аминокислоты включают три остатка аспартата. [14]
  3. NAD + и NADP + связываются в активном центре в четырех областях со схожими свойствами среди ферментов IDH. Эти области различаются, но находятся около [250–260], [280–290], [300–330] и [365–380]. Опять же, области различаются, но близость областей сохраняется. [14]

Клиническое значение

Экспрессия мутировавшего белка IDH1 в случае астроцитомы ЦНС 4 степени по классификации ВОЗ . Иммуногистохимия с использованием мышиного моноклонального антитела, нацеленного на мутацию IDH1 R132H. [15]

Специфические мутации в гене изоцитратдегидрогеназы IDH1 были обнаружены в нескольких типах опухолей, [16] в частности, в опухолях головного мозга, включая астроцитому и олигодендроглиому . [5] Пациенты, у которых опухоль имела мутацию IDH1, выживали дольше, чем пациенты, у которых опухоль имела дикий тип IDH1 . [17] [18] Кроме того, мутации IDH2 и IDH1 были обнаружены у 20% цитогенетически нормального острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). [19] [20] Известно, что эти мутации производят D-2-гидроксиглутарат из альфа-кетоглутарата. [21] D-2-гидроксиглутарат накапливается до очень высоких концентраций, что подавляет функцию ферментов, зависящих от альфа-кетоглутарата. [22] Это приводит к гиперметилированному состоянию ДНК и гистонов, что приводит к различной экспрессии генов, которая может активировать онкогены и инактивировать гены-супрессоры опухолей. В конечном итоге это может привести к типам рака, описанным выше. [23] Соматические мозаичные мутации этого гена также были обнаружены в связи с болезнью Олье и синдромом Маффуччи . [24] Однако недавние исследования также показали, что D-2-гидроксиглутарат может быть преобразован обратно в альфа-кетоглутарат либо ферментативно, либо неферментативно. [25] [26] Необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять роль мутации IDH1 (и D-2-гидроксиглутарата) в развитии рака. Недавние исследования выявили вызывающие рак мутации в изоцитратдегидрогеназе, которые могут вызывать накопление метаболита D-2-гидроксиглутарата (D-2HG). Нотаранджело и др. показали, что такие высокие концентрации D-2HG могут действовать как прямой ингибитор лактатдегидрогеназы в Т-клетках мышей. Ингибирование этого метаболического фермента изменило метаболизм глюкозы в Т-клетках и ингибировало их пролиферацию, выработку цитокинов и способность убивать клетки-мишени. [27]

Изоферменты

Ниже приведен список изоферментов изоцитратдегидрогеназы человека:

НАДФ+зависимый

Каждый НАДФ + -зависимый изофермент функционирует как гомодимер:

НАД+зависимый

Изофермент изоцитратдегидрогеназы 3 представляет собой гетеротетрамер, состоящий из двух альфа-субъединиц, одной бета-субъединицы и одной гамма-субъединицы:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ PDB : 1CW7 ; Cherbavaz DB, Lee ME, Stroud RM, Koshland DE (январь 2000 г.). «Активные молекулы воды, выявленные в структуре разрешения 2.1 A сайт-направленного мутанта изоцитратдегидрогеназы». Журнал молекулярной биологии . 295 (3): 377–385. doi : 10.1006/jmbi.1999.3195. PMID  10623532.
  2. ^ Corpas FJ, Barroso JB, Sandalio LM, Palma JM, Lupiáñez JA (ноябрь 1999 г.). «Пероксисомальная НАДФ-зависимая изоцитратдегидрогеназа. Характеристика и регуляция активности во время естественного старения». Физиология растений . 121 (3): 921–928. doi :10.1104/pp.121.3.921. PMC 59455. PMID 10557241  . 
  3. ^ abcdef PDB : 1LWD ​; Ceccarelli C, Grodsky NB, Ariyaratne N, Colman RF, Bahnson BJ (ноябрь 2002 г.). «Кристаллическая структура свиной митохондриальной НАДФ+-зависимой изоцитратдегидрогеназы в комплексе с Mn2+ и изоцитратом. Взгляд на механизм фермента». Журнал биологической химии . 277 (45): 43454–43462. doi : 10.1074/jbc.M207306200 . PMID  12207025.
  4. ^ ab Chen R, Yang H (ноябрь 2000 г.). «Высокоспецифическая мономерная изоцитратдегидрогеназа из Corynebacterium glutamicum». Архивы биохимии и биофизики . 383 (2): 238–245. doi :10.1006/abbi.2000.2082. PMID  11185559.
  5. ^ ab Louis DN, Perry A, Wesseling P, Brat DJ, Cree IA, Figarella-Branger D и др. (август 2021 г.). «Классификация опухолей центральной нервной системы ВОЗ 2021 г.: резюме». Neuro-Oncology . 23 (8): 1231–1251. doi :10.1093/neuonc/noab106. PMC 8328013 . PMID  34185076. 
  6. ^ Quartararo CE, Hazra S, Hadi T, Blanchard JS (март 2013 г.). «Структурный, кинетический и химический механизм изоцитратдегидрогеназы-1 из Mycobacterium tuberculosis». Биохимия . 52 (10): 1765–1775. doi :10.1021/bi400037w. PMC 3706558. PMID  23409873 . 
  7. ^ Maeting I, Schmidt G, Sahm H, Stahmann KP (2000). «Роль пероксисомальной НАДФ-специфической изоцитратдегидрогеназы в метаболизме сверхпродуцента рибофлавина Ashbya gossypii». Журнал молекулярного катализа B: Enzymatic . 10 (1–3): 335–343. doi :10.1016/S1381-1177(00)00135-1.
  8. ^ Brewer KI, Greenlee EB, Higgs G, Yu D, Mirihana Arachchilage G, Chen X и др. (декабрь 2021 г.). «Комплексное открытие новых структурированных некодирующих РНК в 26 бактериальных геномах». RNA Biology . 18 (12): 2417–2432. doi :10.1080/15476286.2021.1917891. PMC 8632094. PMID 33970790.  S2CID 234361097  . 
  9. ^ abcd Begley TP, McMurry J (2005). Органическая химия биологических путей . Roberts and Co. Publishers. С. 189–190. ISBN 0-9747077-1-6.
  10. ^ abcd Cox M, Nelson DR, Lehninger AL (2005). Lehninger Principles of Biochemistry . Сан-Франциско: WH Freeman. С. 609–611. ISBN 0-7167-4339-6.
  11. ^ ab Yasutake Y, Watanabe S, Yao M, Takada Y, Fukunaga N, Tanaka I (сентябрь 2003 г.). «Кристаллическая структура мономерной изоцитратдегидрогеназы в присутствии NADP+: взгляд на распознавание кофактора, катализ и эволюцию». Журнал биологической химии . 278 (38): 36897–36904. doi : 10.1074/jbc.M304091200 . PMID  12855708.
  12. ^ Гарретт Р., Гришэм CM (2012). Биохимия . Cengage Learning. стр. 621. ISBN 978-1-133-10629-6.
  13. ^ Aoshima M, Igarashi Y (март 2008 г.). «Недекарбоксилирующие и декарбоксилирующие изоцитратдегидрогеназы: оксалосукцинатредуктаза как предковая форма изоцитратдегидрогеназы». Журнал бактериологии . 190 (6): 2050–2055. doi :10.1128/JB.01799-07. PMC 2258884. PMID  18203822 . 
  14. ^ abcdefghijklm Fedøy AE, Yang N, Martinez A, Leiros HK, Steen IH (сентябрь 2007 г.). «Структурные и функциональные свойства изоцитратдегидрогеназы из психрофильной бактерии Desulfotalea psychrophila выявляют фермент, активный при низких температурах, с необычайно высокой термической стабильностью». Журнал молекулярной биологии . 372 (1): 130–149. doi :10.1016/j.jmb.2007.06.040. PMID  17632124.
  15. ^ Capper D, Zentgraf H, Balss J, Hartmann C, von Deimling A (ноябрь 2009 г.). «Моноклональное антитело, специфичное для мутации IDH1 R132H». Acta Neuropathologica . 118 (5): 599–601. doi :10.1007/s00401-009-0595-z. PMID  19798509. S2CID  36093146.
  16. ^ Zarei M, Hue JJ, Hajihassani O, Graor HJ, Katayama ES, Loftus AW и др. (Февраль 2022 г.). «Клиническая разработка ингибиторов IDH1 для терапии рака». Обзоры лечения рака . 103 : 102334. doi : 10.1016/j.ctrv.2021.102334. PMID  34974243. S2CID  245547597.
  17. ^ Hartmann C, Hentschel B, Wick W, Capper D, Felsberg J, Simon M и др. (декабрь 2010 г.). «Пациенты с анапластическими астроцитомами дикого типа IDH1 демонстрируют худший прогноз, чем пациенты с глиобластомами с мутацией IDH1, а статус мутации IDH1 объясняет неблагоприятный прогностический эффект более старшего возраста: последствия для классификации глиом» (PDF) . Acta Neuropathologica . 120 (6): 707–718. doi :10.1007/s00401-010-0781-z. PMID  21088844. S2CID  7323032.
  18. ^ Molenaar RJ, Verbaan D, Lamba S, Zanon C, Jeuken JW, Boots-Sprenger SH и др. (сентябрь 2014 г.). «Сочетание мутаций IDH1 и статуса метилирования MGMT предсказывает выживаемость при глиобластоме лучше, чем IDH1 или MGMT по отдельности». Neuro-Oncology . 16 (9): 1263–1273. doi :10.1093/neuonc/nou005. PMC 4136888 . PMID  24510240. 
  19. ^ Ward PS, Patel J, Wise DR, Abdel-Wahab O, Bennett BD, Coller HA и др. (март 2010 г.). «Общей чертой мутаций IDH1 и IDH2, связанных с лейкемией, является неоморфная активность фермента, преобразующего альфа-кетоглутарат в 2-гидроксиглутарат». Cancer Cell . 17 (3): 225–234. doi :10.1016/j.ccr.2010.01.020. PMC 2849316 . PMID  20171147. 
  20. ^ Wang Y, Xiao M, Chen X, Chen L, Xu Y, Lv L и др. (февраль 2015 г.). «WT1 рекрутирует TET2 для регуляции экспрессии своего целевого гена и подавления пролиферации лейкозных клеток». Molecular Cell . 57 (4): 662–673. doi :10.1016/j.molcel.2014.12.023. PMC 4336627 . PMID  25601757. 
  21. ^ Dang L, White DW, Gross S, Bennett BD, Bittinger MA, Driggers EM и др. (июнь 2010 г.). «Связанные с раком мутации IDH1 производят 2-гидроксиглутарат». Nature . 465 (7300): 966. Bibcode :2010Natur.465..966D. doi :10.1038/nature09132. PMC 3766976 . PMID  20559394. 
  22. ^ Chowdhury R, ​​Yeoh KK, Tian YM, Hillringhaus L, Bagg EA, Rose NR и др. (Май 2011 г.). «Онкометаболит 2-гидроксиглутарат ингибирует деметилазы гистонового лизина». EMBO Reports . 12 (5): 463–469. doi :10.1038/embor.2011.43. PMC 3090014. PMID  21460794 . 
  23. ^ Molenaar RJ, Radivoyevitch T, Maciejewski JP, van Noorden CJ, Bleeker FE (декабрь 2014 г.). «Влияние мутаций изоцитратдегидрогеназы 1 и 2 на онкогенез и продление выживаемости как движущих и пассажирских факторов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Обзоры рака . 1846 (2): 326–341. doi :10.1016/j.bbcan.2014.05.004. PMID  24880135.
  24. ^ Amary MF, Damato S, Halai D, Eskandarpour M, Berisha F, Bonar F и др. (ноябрь 2011 г.). «Болезнь Олье и синдром Маффуччи вызваны соматическими мозаичными мутациями IDH1 и IDH2». Nature Genetics . 43 (12): 1262–1265. doi :10.1038/ng.994. PMID  22057236. S2CID  5592593.
  25. ^ Tarhonskaya H, Rydzik AM, Leung IK, Loik ND, Chan MC, Kawamura A и др. (март 2014 г.). «Неферментативная химия обеспечивает опосредованную 2-гидроксиглутаратом активацию 2-оксоглутаратных оксигеназ». Nature Communications . 5 : 3423. Bibcode :2014NatCo...5.3423T. doi :10.1038/ncomms4423. PMC 3959194 . PMID  24594748. 
  26. ^ Koivunen P, Lee S, Duncan CG, Lopez G, Lu G, Ramkissoon S и др. (февраль 2012 г.). «Трансформация (R)-энантиомером 2-гидроксиглутарата, связанная с активацией EGLN». Nature . 483 (7390): 484–488. Bibcode :2012Natur.483..484K. doi :10.1038/nature10898. PMC 3656605 . PMID  22343896. 
  27. ^ Notarangelo G, Spinelli JB, Perez EM, Baker GJ, Kurmi K, Elia I и др. (сентябрь 2022 г.). «Онкометаболит d-2HG изменяет метаболизм Т-клеток, нарушая функцию CD8+ Т-клеток». Science . 377 (6614): 1519–1529. Bibcode :2022Sci...377.1519N. doi :10.1126/science.abj5104. PMC 9629749 . PMID  36173860. S2CID  252623286. 

Внешние ссылки