stringtranslate.com

α-кетоглутаровая кислота

α-кетоглутаровая кислота (также называемая 2-оксоглутаровой кислотой) является дикарбоновой кислотой , т. е. жирной кислотой с короткой цепью, содержащей две карбоксильные группы (карбоксигруппы, обозначенные как CO 2 H ) с C, O и H, обозначающими углерод , кислород и водород соответственно (см. соседний рисунок). Однако почти все ткани животных и внеклеточные жидкости имеют pH выше 7. При этих основных уровнях pH α-кетоглутаровая кислота существует почти исключительно в виде своего сопряженного основания . То есть она имеет два отрицательных электрических заряда из-за высвобождения положительно заряженного водорода (т. е. H + ) из обеих своих теперь отрицательно заряженных карбоксильных групп, CO−2(см. Теория сопряженных кислот и оснований ). Эта молекула с двойным отрицательным зарядом называется α-кетоглутаратом или 2-оксоглутаратом. [2]

β-кетоглутаровая кислота (также называемая 3-оксоглутаровой кислотой и ацетондикарбоновой кислотой) и ее сопряженное основание, β-кетоглутарат, отличаются от α-кетоглутаровой кислоты и α-кетоглутарата положением их кетона, т. е. двойной связи углерод-кислород (C=O). C=O β-кетоглутаровой кислоты и β-кетоглутарата находится на втором углероде от CO 2 H, тогда как C=O α-кетоглутаровой кислоты и α-кетоглутарата находится на углероде, соседнем с CO 2 H. «Кетоглутаровая кислота» и «кетоглутарат», если не определены как α или β, почти всегда относятся соответственно к α-кетоглутаровой кислоте или α-кетоглутарату. [2] β-кетоглутарат не обладает биологическими свойствами, присущими α-кетоглутарату; предполагается даже, что он ингибирует по крайней мере одно действие α-кетоглутарата (см. следующий раздел под названием «β-кетоглутаровая кислота и TET-2»). [3] β-кетоглутаровая кислота используется для синтеза других соединений (см. применение β-кетоглутаровой кислоты ), таких как циклогексенон , который сам по себе широко используется для синтеза других соединений. [4]

α-кетоглутарат является промежуточным продуктом в цикле лимонной кислоты ; этот цикл обеспечивает клетки энергией. [2] Он также является промежуточным продуктом или продуктом нескольких других метаболических путей . [2] [5] К ним относятся его роль в метаболических путях, которые: производят ключевые аминокислоты и в процессе регулируют клеточные уровни углерода, азота и аммиака ; [5] снижают клеточные уровни потенциально токсичных активных форм кислорода ; [6] [7] и синтезируют нейротрансмиттер гамма-аминомасляную кислоту . [8] Он также действует как прямой стимулятор или кофактор (т. е. требуется, но сам по себе не стимулирует) различных клеточных функций, как определено в исследованиях, которые в основном являются доклиническими (т. е. проводились на животных моделях заболеваний или на тканях животных или человека). Эти исследования предоставили доказательства того, что α-кетоглутарат способствует регулированию: функции почек; [9] преимуществ, которые упражнения с отягощениями имеют в снижении ожирения, укреплении мышц и предотвращении атрофии мышц; [10] толерантность к глюкозе, определяемая в тестах на толерантность к глюкозе ; [11] старение и развитие изменений, связанных со старением, включая расстройства и заболевания, связанные со старением; [12] развитие и/или прогрессирование определенных типов рака и воспалений ; [13] и дифференциация незрелых Т-клеток в зрелые Т-клетки. [14]

Функции

Метаболические взаимодействия

Цикл лимонной кислоты

α-Кетоглутарат является компонентом цикла лимонной кислоты , циклического метаболического пути, расположенного в митохондриях . Этот цикл обеспечивает клетки энергией, которая необходима им путем последовательного метаболизма (обозначенного → ) цитрата через семь промежуточных метаболитов, а затем преобразования восьмого промежуточного метаболита, оксалоацетата, обратно в цитрат: [2]

цитрат → цис-аконитат → изоцитрат → α-кетоглутарат → сукцинил-КоА → сукцинат → фумарат → малат → оксалоацетат → цитрат

В этом цикле фермент изоцитратдегидрогеназа 3 преобразует изоцитрат (изоцитрат имеет 4 изомера, из которых только (−)-d-трео-изомер является естественным изомером в цикле лимонной кислоты. [15] ) в α-кетоглутарат, который на следующем этапе преобразуется в сукцинил-КоА комплексом ферментов оксоглутаратдегидрогеназы . За пределами цикла лимонной кислоты α-кетоглутарат производится a) ферментами изоцитратдегидрогеназой 1 или 2, которые удаляют карбоксильную группу из изоцитрата путем окислительного декарбоксилирования с образованием α-кетоглутарата; b) глутаминолиз , в котором фермент глутаминаза удаляет аминогруппу (т. е. −NH 2 ) из глутамина с образованием глутамата, который преобразуется в α-кетоглутарат любым из трех различных ферментов, глутаматдегидрогеназой , аланинтрансаминазой или аспартаттрансаминазой (см. Глутаминолитические пути ); и c) различные пиридоксальфосфатзависимые реакции трансаминирования , опосредованные, например, ферментом аланинтрансаминазой , [16] в которых глутамат преобразуется в α-кетоглутарат путем «пожертвования» своего −NH 2 другим соединениям (см. трансаминирование ). [5] [17] Действуя в этих путях, α-кетоглутарат способствует образованию аминокислот, таких как глутамин , пролин , аргинин и лизин, а также снижению уровней клеточного углерода и азота (т. е. N); это предотвращает накопление избыточных уровней этих двух потенциально токсичных элементов в клетках и тканях. [6] [16] [17] Нейротоксин , аммиак ( т . е . NH 3 ) , также предотвращается от накопления в тканях. В этом метаболическом пути группа −NH 2 на аминокислоте переносится на α-кетоглутарат; это образует α-кетокислоту исходной аминокислоты и аминосодержащий продукт α-кетоглутарата, глутамат. Клеточный глутамат попадает в кровообращение и поглощается печенью, где он доставляет свою приобретенную группу −NH 2 в цикл мочевины.. По сути, последний путь удаляет избыток аммиака из организма в виде мочевины . [ 6] [7] [18]

Активные формы кислорода

Многие состояния могут вызывать чрезмерное накопление активных форм кислорода, таких как гидроксильный радикал (т. е. • HO), перекись водорода (т. е. H 2 O 2 ) и супероксид-анион (т. е. O 2 − ). Эти повреждающие ткани формы кислорода могут приводить к чрезмерному воспалению, атеросклерозу , сердечно-сосудистым заболеваниям , неврологическим расстройствам , заболеваниям, связанным со старением , и различным видам рака. Антиоксидантные ферменты (т. е. супероксиддисмутаза , каталаза и глутатионпероксидаза ) и неферментативные антиоксидантные агенты (например, глутатион , витамин C и витамин E) действуют, снижая уровни этих болезнетворных агентов. α-Кетоглутарат является одним из неферментативных антиоксидантных агентов. Он реагирует с перекисью водорода (H 2 O 2 ) с образованием сукцината , диоксида углерода (т. е. CO 2 ) и воды (т. е. ( H 2 O ), тем самым снижая уровень H 2 O 2 . Защитное действие α-кетоглутарата по снижению токсического воздействия H 2 O 2 наблюдалось у Drosophila melanogaster (т. е. плодовых мушек), других животных и людей. Кроме того, α-кетоглутарат увеличивает активность супероксиддисмутазы , которая преобразует высокотоксичный ( O−
2) радикал на молекулярный кислород (т.е. O 2 ) и H
2О
2. [6] [7]

Образование нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты

Исследование, проведенное на ГАМКергических нейронах (т. е. нервных клетках) в неокортексе мозга крыс, показало, что цитозольная форма фермента аспартаттрансаминазы метаболизирует α-кетоглутарат в глутамат , который в свою очередь метаболизируется декарбоксилазой глутаминовой кислоты в ингибирующий нейротрансмиттер гамма-аминомасляную кислоту . Эти метаболические реакции происходят на концах ингибирующих аксонов ГАМКергических нейронов и приводят к высвобождению гамма-аминомасляной кислоты, которая затем ингибирует активацию близлежащих нейронов. [8] [19]

Биологическое действие α-кетоглутарата

Биологические действия, зависящие от рецептора OXGR1

OXGR1 (также известный как GPR99) представляет собой рецептор, сопряженный с G-белком , т. е. рецептор, расположенный на поверхностной мембране клеток , который связывает определенные лиганды и, таким образом, стимулируется для активации G-белков , которые вызывают заранее запрограммированные ответы в своих родительских клетках. OXRG1 был идентифицирован как рецептор для: a) α-кетоглутарата в 2004 году; [20] [21] b) трех лейкотриенов , а именно лейкотриенов E4 , C4 и D4 в 2013 году. [22] [23] и c) итаконата в 2023 году. [20] [21] Эти лиганды обладают следующей относительной эффективностью в стимуляции ответов в клетках, несущих OXGR1 (обратите внимание, что LTE4 может стимулировать OXGR1 в концентрациях, намного более низких, чем концентрации других четырех лигандов):

LTE4 >> LTC4 = LTD4 > α-кетоглутарат = итаконат.

Может быть сложно определить, вызывает ли стимулирующий OXGR1 агент функциональный ответ, активируя OXGR1, а не какой-либо другой механизм. Чтобы провести это различие, исследования показали, что действие активирующего OXGR1 агента на культивируемые клетки, культивируемые ткани или животных не происходит или снижается, когда эти клетки, ткани или животные были изменены таким образом, что они не экспрессируют или экспрессируют значительно сниженные уровни белка OXGR1, [20] [21] [22] [24] или когда их действия ингибируются антагонистами рецептора OXGR1 . OXGR1 ингибируется Монтелукастом , известным ингибитором рецептора цистеиниллейкотриена 1 , т. е. рецептора для LTD4, LTC4 и LTE4. Монтелукаст также блокирует связывание этих лейкотриенов с OXGR1 и тем самым ингибирует их активацию. В одном исследовании были представлены доказательства, предполагающие, что α-кетоглутарат связывается с OXGR1. Предполагается, что Монтелукаст аналогичным образом блокирует связывание α-кетоглутарата с OXGR1 и тем самым подавляет его активацию. [22] [24]

Функции почек

Белок пендрин способствует электронейтральному обмену тканевого хлорида (Cl − ) на мочевой бикарбонат (HCO 3 − ) на апикальных поверхностях (т. е. поверхностях, обращенных к моче) почечных β-интеркалированных клеток (также называемых интеркалированными клетками типа B) и не-α не-β интеркалированных клеток (также называемых не-A не-B интеркалированными клетками) в системе собирательных трубочек почек ( т. е. CDS). [25] Исследование на мышах показало, что OXGR1 колокализуется с пендрином в β-интеркалированных клетках и не-α не-β интеркалированных клетках, выстилающих канальцы CDS их почек. Интеркалированные клетки в канальцах CDS, выделенные у мышей, использовали пендрин в сотрудничестве с электронейтральным белком-обменником бикарбоната натрия 1 для опосредования обмена Cl − на HCO 3 − . α-Кетоглутарат стимулировал скорость этого обмена в канальцах CDS, изолированных от контрольных мышей (т. е. мышей, имеющих ген и белок Oxgr1 ), но не в канальцах CDS, изолированных от мышей с нокаутом гена Oxgr1 (т. е. мышей, у которых отсутствовал ген и белок Oxgr1 ). Это исследование также показало, что α-кетоглутарат в крови мышей фильтруется через клубочки их почек в проксимальные канальцы и петли Генле , где он реабсорбируется. Мыши, пьющие воду с основным pH (т. е. >7) из-за добавления бикарбоната натрия , и мыши, у которых отсутствует ген и белок Oxgr1 , которые пьют воду без бикарбоната натрия, имели мочу, которая была более основной (т. е. pH около 7,8) и содержала более высокие уровни мочевого α-кетоглутарата, чем контрольные мыши, пьющие воду без этой добавки. Кроме того, у мышей с нокаутированным геном Oxgr1 , которые пили воду, богатую бикарбонатом натрия, развился метаболический алкалоз (уровень pH тканей тела выше нормы), который был связан с уровнем бикарбоната крови значительно выше и уровнем хлорида крови значительно ниже, чем у контрольных мышей, которые пили воду, богатую бикарбонатом натрия. [9] Несколько других исследований подтвердили эти результаты и сообщили, что клетки в проксимальных канальцах мышей синтезируют α-кетоглутарат и либо расщепляют его, тем самым снижая его уровень в моче, либо секретируют его в просветы канальцев, тем самым увеличивая его уровень в моче. [26] Другое исследование показало, что а) Компьютерное моделирование in silico настоятельно предполагалось, что α-кетоглутарат связывается с мышиным OXGPR1; б) суспензии клеток канальцевых протоков, изолированных из собирательных трубочек, петель Генле, прямых сосудов и интерстиция почек мышей, повышали уровень цитозольного ионного кальция, т. е. уровни Ca 2+ в ответ на α-кетоглутарат, но эта реакция (которая является показателем активации клеток) блокировалась предварительной обработкой клеток монтелукастом; и в) по сравнению с мышами, не получавшими стрептозотоцин , мыши с диабетом, вызванным стрептозотоцином ( модель заболевания животных, связанного с диабетом ), выделяли с мочой лишь небольшое количество ионного натрия ( Na + ), которое они пили или получали внутривенно; монтелукаст устранял этот дефект у мышей, предварительно получавших стрептозотоцин. [24] Эти результаты показывают, что у мышей: а) α-кетоглутарат стимулирует почечный OXGR1 для активации пендрино-опосредованной реабсорбции натрия и хлорида интеркалированными клетками типа B и не-A–не-B; б) высокое потребление щелочи (т. е. бикарбоната натрия) приводит к значительному повышению pH мочи и уровня α-кетоглутарата и ухудшает секрецию бикарбоната в просветы канальцев CDS; в) кислотно -щелочной баланс (т. е. уровни кислот по отношению к их основаниям) в условиях высокого потребления щелочи зависит от активации OXGR1 α-кетоглутаратом; [9] [26] г) щелочная нагрузка напрямую или косвенно стимулирует секрецию α-кетоглутарата в проксимальные канальцы почек, где далее по этим канальцам она активирует OXGR1 и, таким образом, абсорбцию и секрецию различных агентов, которые способствуют восстановлению физиологически нормального кислотно-щелочного баланса; [26] и e) α-кетоглутарат стимулирует клетки CDS, несущие OXGR1, повышая их уровень цитозольного Ca 2+ ), а у мышей с диабетом (и, предположительно, при других состояниях, связанных с высоким уровнем глюкозы в крови и/или моче) - повышая поглощение этими клетками Na + . [9] [24] [25] [26]

Силовые упражнения, ожирение и атрофия мышц

Упражнения с отягощениями — это тренировка мышцы или группы мышц против внешнего сопротивления (см. силовые тренировки ). Исследования показали, что: а) мыши, питающиеся пищей с высоким содержанием жиров или обычной пищей и получающие упражнения с отягощениями в виде многократного подъема по лестнице высотой 1 метр в течение 40 минут, имели более высокий уровень α-кетоглутарата в крови и 7 различных мышцах, чем нетренирующиеся мыши, питающиеся пищей с высоким содержанием жиров или обычной пищей соответственно; б) мыши, занимающиеся подъемом по лестнице в течение нескольких недель и питающиеся пищей с высоким содержанием жиров, развили более низкую массу жировой ткани и более высокую массу мышечной ткани, чем нетренирующиеся мыши на этой диете; в) мыши, не участвующие в тренировках, которым давали α-кетоглутарат, также развили более низкую жировую ткань и более высокую массу мышечной ткани, чем мыши, не получающие α-кетоглутарата и не тренирующиеся; г) OXGR1 был сильно экспрессирован во внутреннем мозговом веществе надпочечников мышей , и либо силовые тренировки, либо пероральный прием α-кетоглутарата увеличивали уровни мРНК в этой ткани , которая отвечает за синтез OXGR1; e) α-кетоглутарат стимулировал хромаффинные клетки, выделенные из надпочечников мышей, к высвобождению адреналина , но снижение уровня OXGR1 в этих клетках с помощью малой интерферирующей РНК снижало эту реакцию; f) α-кетоглутарат повышал уровень адреналина в сыворотке крови у мышей, экспрессирующих OXGR1, но не у мышей с нокаутом гена Oxgr1 (т. е. у мышей, у которых отсутствовали ген и белок OXGR1 ); g) у мышей на диете с высоким содержанием жиров, которым вводили α-кетоглутарат, повышался уровень адреналина в сыворотке крови и развивалась более низкая масса жировой ткани и более высокая масса мышечной ткани, но ни у мышей с нокаутом гена OXGR1 , ни у мышей, у которых был нокаутирован только ген OXGR1 надпочечников, не наблюдалось таких реакций; и h) у мышей с нокаутом гена OXGR1, получавших диету с высоким содержанием жиров, наблюдалась деградация мышечного белка, атрофия мышц (т. е. истощение) и снижение массы тела, тогда как у контрольных мышей не наблюдалось этих изменений, вызванных диетой с высоким содержанием жиров. Эти результаты показывают, что у мышей силовые упражнения увеличивают производство мышечной массы, а также уровень α-кетоглутарата в сыворотке, что в свою очередь подавляет ожирение, вызванное диетой (т.е. низкий уровень жира в организме и высокую массу безжировой ткани), по крайней мере частично, стимулируя OXGR1 на хромаффинных клетках надпочечников для высвобождения адреналина. [10] [11] [27]В другом исследовании сообщалось, что мыши среднего возраста, т. е. 10-месячные, имели более низкие уровни α-кетоглутарата в сыворотке, чем мыши 2-месячного возраста. Мыши среднего возраста, получавшие диету с высоким содержанием жиров, набирали массу тела и жировую массу в нижних частях тела и имели нарушенную толерантность к глюкозе, что определялось в тестах на толерантность к глюкозе. Добавление α-кетоглутарата в питьевую воду этих мышей подавляло развитие этих изменений. Эти результаты свидетельствуют о том, что употребление воды, богатой α-кетоглутаратом, восполняло в противном случае уменьшенные запасы α-кетоглутарата у мышей среднего возраста; таким образом, восполненный запас α-кетоглутарата становился доступным для подавления ожирения и улучшения толерантности к глюкозе. [28] Наконец, исследование на крысах, которые питались диетой с низким или высоким содержанием жиров в течение 27 недель и пили воду, богатую α-кетоглутаратом, в течение последних 12 недель этого 27-недельного периода, уменьшило их жировые отложения и увеличило их чувствительность к инсулину во всем теле, как было определено в тестах на толерантность к глюкозе. Крысы, которых кормили любой из этих диет, но не давали воду, богатую α-кетоглутаратом, не показали этих изменений. Это исследование показывает, что α-кетоглутарат регулирует массу жира в организме и чувствительность к инсулину как у крыс, так и у мышей. [29]

Биологические действия, не зависящие от рецептора OXGR1

Следующие действия α-кетоглутарата не были оценены на предмет их зависимости от активации OXGR1 и здесь предполагаются независимыми от OXGR1. Необходимы будущие исследования, чтобы определить, вносит ли OXGR1 вклад полностью или частично в эти действия α-кетоглутарата.

Старение и заболевания, связанные со старением

Сообщалось, что α-кетоглутарат увеличивает продолжительность жизни и/или задерживает развитие заболеваний, связанных со старением, у одного из видов круглых червей и у мышей. Он почти удвоил продолжительность жизни и задержал возрастные ухудшения (например, снижение быстрых, координированных движений тела) круглых червей Caenorhabditis elegans при добавлении к их клеточным культурам . [5] [30] Аналогичным образом, мыши, питавшиеся диетой с высоким содержанием связанного с кальцием α-кетоглутарата, имели более длительную продолжительность жизни и более короткий период времени, в течение которого они страдали от заболеваний, связанных со старением (например, повышенная слабость, выпадение волос и изменения массы тела). Клеточные культуры спленоцитов ( т. е., в первую очередь Т-клеток ) от мышей, получавших α-кетоглутарат, производили более высокие уровни противовоспалительного цитокина , интерлейкина -10 , чем спленоциты от мышей, не получавших α-кетоглутарат. [12] [17] (Хроническое слабовыраженное воспаление, которое может подавляться интерлейкином-10, связано с развитием заболеваний и расстройств, связанных со старением. [31] )

Небольшое и очень предварительное исследование показало, что α-кетоглутарат также может способствовать долголетию у людей. Четырнадцать женщин (возраст 64,09, диапазон от 43,49 до 72,46 лет) и 28 мужчин (возраст 62,78, диапазон от 41,31 до 79,57 лет) добровольно принимали Rejuvant® в среднем в течение 7 месяцев. Коммерческие препараты Rejuvant®, которые они использовали, содержали 1000 мг моногидрата α-кетоглутарата кальция плюс либо 900 мг ретинилпальмитата ( форма витамина А , содержащая 190 мг кальция) для мужчин (т. е. Rejuvant® для мужчин), либо 25 мг витамина D , содержащего 190 мг кальция, для женщин (т. е. Rejuvant® для женщин). [32] По мере того, как люди стареют, их ДНК развивает добавления метильной группы (- CH 3 ) к цистину , соседнему с гуанином (называемым островком CpG ) во все большем количестве островов CpG, близких к определенным генам. Эти метилирования часто подавляют экспрессию генов, к которым они близки. Анализы (называемые тестами эпигенетических часов ), которые определяют наличие метилирования цистинов в островах CpG для ключевых генов, использовались для определения биологического возраста человека. [33] [34] [35] Исследование Rejuvant® показало, что медиана и диапазон биологического возраста женщин до лечения составляли 62,15 (диапазон от 46,4 до 73) лет и снизились до 55,55 (диапазон от 33,4 до 63,7) лет после в среднем 7 месяцев лечения. Эти значения для мужчин составили 61,85 (диапазон от 41,9 до 79,7) лет до лечения и 53,3 (от 33 до 74,9) лет после лечения. [17] [32] В целом, объединенная группа мужчин и женщин показала среднее снижение биологического возраста на 8 лет по сравнению с периодом до лечения. Значение p для этой разницы было чрезвычайно значимым, т. е. 6,538x10-12, показывая, что это лечение снизило биологический возраст участников. Однако исследование: a) не включало контрольную группу (т. е. параллельное исследование лиц, принимавших плацебо вместо Rejuvant®); b) не определяло, способствовали ли ретинилпальмитат, витамин А и/или кальций, принимаемые с α-кетоглутаратом, изменению биологического возраста; и c)раскрывают, какие гены отслеживались для метилирования их CpG-островка. Исследование рекомендовало, чтобы исследования включали контрольные группы, принимающие плацебо или соответствующие дозы ретинилпальмитата, витамина А и кальция. Кроме того, TruMe Labs, которые были производителем и продавцом биологического анализа возраста, использованного в этом исследовании, спонсировали часть исследования и предоставили трех своих сотрудников в качестве авторов для исследования. [32]

Ферменты диоксигеназы, зависимые от Fe2+/α-кетоглутарата, и ферменты ТЭТ

α-Кетоглутарат является кофактором, который необходим для активации некоторых ферментов в суперсемействе белков гистон-лизин деметилазы . Это суперсемейство состоит из двух групп: FAD-зависимые аминоксидазы, которым не требуется α-кетоглутарат для активации, и Fe2+/α-кетоглутарат-зависимые диоксигеназы (Fe2+ — это двухвалентная форма железа, т. е. Fe2 + ). Последняя группа из более чем 30 ферментов подразделяется на 7 подсемейств, называемых гистон-лизин деметилазами, т. е. HDM2–HDM7, причем каждое подсемейство имеет несколько членов. Эти HDM характеризуются содержанием домена белка Jumonji C (JmjC) . Они функционируют как диоксигеназы или гидроксилазы, удаляя метильные группы из остатков лизина на гистонах , обертывающих ДНК, и тем самым изменяя экспрессию различных генов. [36] [37] Эти измененные экспрессии генов приводят к широкому спектру изменений в функциях различных типов клеток и тем самым вызывают развитие и/или прогрессирование различных видов рака, патологических воспалений и других расстройств (см. биологические функции α-кетоглутарат-зависимой деметилазы ). [13] [38] Ферменты TET (т. е. семейство ферментов метилцитозиндиоксигеназы ten-eleven translocation (TET)) состоят из трех членов: TET-1, TET-2 и TET-3. Как и диоксигеназы, зависящие от Fe2+/α-кетоглутарата, все три фермента TET требуют Fe2 + и α-кетоглутарата в качестве кофакторов для активации. Однако, в отличие от диоксигеназ, они удаляют метильные группы из 5-метилцитозинов участков ДНК , которые регулируют экспрессию близлежащих генов. Эти деметилирования имеют различные эффекты, включая, подобно Fe2+/α-кетоглутарат-зависимым диоксигеназам, изменение развития и/или прогрессирования различных видов рака, иммунных реакций и других расстройств (см. функции ферментов TET ). [39] [40]

β-кетоглутаровая кислота и ТЕТ-2

Недавнее исследование показало, что β-кетоглутаровая кислота была обнаружена в слюне людей, жующих бетель квид , сложную смесь, полученную из орехов бетеля, смешанных с различными другими материалами. Хроническое жевание бетеля квид связано с развитием некоторых видов рака, особенно в полости рта . Исследование показало, что β-кетоглутаровая кислота связывается с белком TET-2 , способствующим развитию рака , тем самым ингибируя связывание α-кетоглутарата с этим белком. Поскольку считается, что связывание α-кетоглутарата с TET-2 необходимо для активации TET-2, исследование предположило, что β-кетоглутаровая кислота может не соответствовать требованиям для активации TET-2 и, следовательно, может оказаться способной блокировать способствующие развитию рака, а также способствующие воспалению и другие действия α-кетоглутарата, которые включают активацию TET-2. [3]

Иммунная регуляция

В условиях недостатка глутамина α-кетоглутарат способствует дифференциации наивных CD4+ Т-клеток в способствующие воспалению клетки T h 1, одновременно подавляя их дифференциацию в подавляющие воспаление клетки Treg , тем самым способствуя определенным воспалительным реакциям. [14]

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «TCACycle_WP78».

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Merck Index , 13-е издание, 5320 .
  2. ^ abcde Chinopoulos C (август 2013). «Каким образом цикл лимонной кислоты поворачивается во время гипоксии? Критическая роль комплекса α-кетоглутаратдегидрогеназы». Журнал исследований нейронауки . 91 (8): 1030–43. doi :10.1002/jnr.23196. PMID  23378250.
  3. ^ ab Bhatkar D, Ananda N, Lokhande KB, Khunteta K, Jain P, Hebale A, Sarode SC, Sharma NK (сентябрь 2023 г.). «Органические кислоты, полученные из амальгамированного слюной фильтрата бетеля, прогнозируются как ингибиторы транслокации Ten-eleven-2». Журнал профилактики рака . 28 (3): 115–130. doi :10.15430/JCP.2023.28.3.115. PMC 10564634. PMID  37830116 . 
  4. ^ Quintard A, Rodriguez J (июнь 2015 г.). «Синергический Cu-аминовый катализ для энантиоселективного синтеза хиральных циклогексенонов». Chemical Communications . 51 (46): 9523–6. doi :10.1039/c5cc02987b. PMID  25968341.
  5. ^ abcd Wu N, Yang M, Gaur U, Xu H, Yao Y, Li D (январь 2016 г.). «Альфа-кетоглутарат: физиологические функции и применение». Biomolecules & Therapeutics . 24 (1): 1–8. doi :10.4062/biomolther.2015.078. PMC 4703346 . PMID  26759695. 
  6. ^ abcd Лю С., Хе Л., Яо К. (2018). «Антиоксидантная функция альфа-кетоглутарата и ее применение». BioMed Research International . 2018 : 3408467. doi : 10.1155/2018/3408467 . PMC 5884300. PMID  29750149 . 
  7. ^ abc Kroupina K, Bémeur C, Rose CF (июль 2022 г.). «Аминокислоты, аммиак и печеночная энцефалопатия». Аналитическая биохимия . 649 : 114696. doi : 10.1016/j.ab.2022.114696. hdl : 1866/26644 . PMID  35500655.
  8. ^ ab Kaneko T, Mizuno N (август 1994). «Глутамат-синтезирующие ферменты в ГАМКергических нейронах неокортекса: двойное иммунофлуоресцентное исследование на крысах». Neuroscience . 61 (4): 839–49. doi :10.1016/0306-4522(94)90407-3. PMID  7838383.
  9. ^ abcd Токонами Н., Морла Л., Сентено Г., Мордасини Д., Рамакришнан С.К., Николаева С., Вагнер К.А., Бонни О., Улье П., Дусе А., Фирсов Д. (июль 2013 г.). «α-кетоглутарат регулирует кислотно-щелочной баланс посредством внутрипочечного паракринного механизма». Журнал клинических исследований . 123 (7): 3166–71. дои : 10.1172/JCI67562. ПМЦ 3696567 . ПМИД  23934124. 
  10. ^ ab Юань Y, Сюй П, Цзян Q, Цай X, Ван Т, Пэн W, Сунь Дж, Чжу С, Чжан С, Юэ Д, Хэ Z, Ян Дж, Цзэн Ю, Ду М, Чжан Ф, Ибрагими Л, Шауль С, Цзян Ю, Ван Дж, Сунь Дж, Ван Ц, Лю Л, Ван С, Ван Л, Чжу Х, Гао П, Си Ц, Инь С, Ли Ф, Сюй Г, Чжан Ю, Шу Г (апрель 2020 г.) ). «Вызванная физическими упражнениями α-кетоглутаровая кислота стимулирует мышечную гипертрофию и потерю жира посредством OXGR1-зависимой активации надпочечников». Журнал ЭМБО . 39 (7): e103304. дои : 10.15252/embj.2019103304. ПМК 7110140 . PMID  32104923. 
  11. ^ Аб Юань Ю, Чжу С, Ван Ю, Сунь Дж, Фэн Дж, Ма З, Ли П, Пэн В, Инь С, Сюй Г, Сюй П, Цзян Ю, Цзян Ц, Шу Г (май 2022 г.). «α-кетоглутаровая кислота уменьшает гипергликемию при диабете путем ингибирования глюконеогенеза в печени посредством передачи сигналов serpina1e». Достижения науки . 8 (18): eabn2879. Бибкод : 2022SciA....8N2879Y. doi : 10.1126/sciadv.abn2879. ПМК 9067931 . ПМИД  35507647. 
  12. ^ ab Asadi Shahmirzadi A, Edgar D, Liao CY, Hsu YM, Lucanic M, Asadi Shahmirzadi A, Wiley CD, Gan G, Kim DE, Kasler HG, Kuehnemann C, Kaplowitz B, Bhaumik D, Riley RR, Kennedy BK, Lithgow GJ (сентябрь 2020 г.). «Альфа-кетоглутарат, эндогенный метаболит, увеличивает продолжительность жизни и снижает заболеваемость у стареющих мышей». Клеточный метаболизм . 32 (3): 447–456.e6. doi :10.1016/j.cmet.2020.08.004. PMC 8508957. PMID  32877690 . 
  13. ^ ab Manni W, Jianxin X, Weiqi H, Siyuan C, Huashan S (сентябрь 2022 г.). «Белки семейства JMJD при раке и воспалении». Signal Transduction and Targeted Therapy . 7 (1): 304. doi :10.1038/s41392-022-01145-1. PMC 9434538. PMID  36050314 . 
  14. ^ ab Клыш Д., Тай X, Роберт П.А., Кравейро М., Кретенет Г., Обуроглу Л., Монгеллаз С., Флосс С., Фриц В., Матиас М.И., Йонг С., Сур Н., Мари Дж.К., Хюэн Дж., Циммерманн В., Кинет С., Дардалхон В., Тейлор Н. (сентябрь 2015 г.). «Зависимое от глютамина производство α-кетоглутарата регулирует баланс между Т-хелперами 1 и генерацией регуляторных Т-клеток». Научная сигнализация . 8 (396): ра97. doi : 10.1126/scisignal.aab2610. ПМИД  26420908.
  15. ^ Камзолова СВ, Шамин РВ, Степанова НН, Моргунов ГИ, Лунина ДЖН, Аллаяров РК, Самойленко ВА, Моргунов ИГ (2018). "Условия ферментации и оптимизация среды для получения изолимонной кислоты из этанола с помощью Yarrowia lipolytica". BioMed Research International . 2018 : 2543210. doi : 10.1155/2018/2543210 . PMC 5820659. PMID  29568744 . 
  16. ^ ab Yang RZ, Park S, Reagan WJ, Goldstein R, Zhong S, Lawton M, Rajamohan F, Qian K, Liu L, Gong DW (февраль 2009 г.). «Изоферменты аланинаминотрансферазы: молекулярное клонирование и количественный анализ экспрессии в тканях у крыс и повышение уровня сыворотки при гепатотоксичности». Гепатология . 49 (2): 598–607. doi :10.1002/hep.22657. PMC 2917112. PMID  19085960 . 
  17. ^ abcd Gyanwali B, Lim ZX, Soh J, Lim C, Guan SP, Goh J, Maier AB, Kennedy BK (февраль 2022 г.). «Пищевая добавка альфа-кетоглутарата для улучшения здоровья людей». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 33 (2): 136–146. doi :10.1016/j.tem.2021.11.003. hdl : 1871.1/4ada9cac-6437-44d5-ad2b-c0ee6431df3b . PMID  34952764.
  18. ^ Катаяма, Казухиро (2004-12-01). «Обмен аммиака и печеночная энцефалопатия». Исследования гепатологии . 30 : 73–80. doi :10.1016/j.hepres.2004.08.013. ISSN  1386-6346. PMID  15607143.
  19. ^ Robinson MB, Lee ML, DaSilva S (март 2020 г.). «Транспортеры глутамата и митохондрии: сигнализация, ко-компартментализация, функциональное сопряжение и будущие направления». Neurochemical Research . 45 (3): 526–540. doi :10.1007/s11064-020-02974-8. PMC 7060825 . PMID  32002773. 
  20. ^ abc Zeng YR, Song JB, Wang D, Huang ZX, Zhang C, Sun YP, Shu G, Xiong Y, Guan KL, Ye D, Wang P (март 2023 г.). «Иммунометаболит итаконат стимулирует OXGR1 для содействия мукоцилиарному клиренсу во время врожденного иммунного ответа легких». Журнал клинических исследований . 133 (6). doi : 10.1172/JCI160463. PMC 10014103. PMID  36919698 . 
  21. ^ abc Ye D, Wang P, Chen LL, Guan KL, Xiong Y (март 2024 г.). «Итаконат при воспалении и защите хозяина». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . doi :10.1016/j.tem.2024.02.004. PMID  38448252.
  22. ^ abc Kanaoka Y, Maekawa A, Austen KF (апрель 2013 г.). «Идентификация белка GPR99 как потенциального третьего рецептора лейкотриена цистеинила с предпочтением лиганда лейкотриена E4». Журнал биологической химии . 288 (16): 10967–72. doi : 10.1074/jbc.C113.453704 . PMC 3630866. PMID  23504326 . 
  23. ^ Sasaki F, Yokomizo T (август 2019). «Лейкотриеновые рецепторы как терапевтические мишени воспалительных заболеваний». Международная иммунология . 31 (9): 607–615. doi :10.1093/intimm/dxz044. PMID  31135881.
  24. ^ abcd Герреро А, Вишняускас Б, Карденас П, Фигероа С.М., Виванко Дж, Салинас-Парра Н, Араос П, Нгуен К.М., Кассан М., Амадор К.А., Прието MC, Гонсалес А.А. (2021). «α-кетоглутарат усиливает экспрессию (про)рениновых рецепторов собирательных трубочек, образование канальцевого ангиотензина II и реабсорбцию Na + в условиях высокого уровня глюкозы». Границы сердечно-сосудистой медицины . 8 : 644797. дои : 10.3389/fcvm.2021.644797 . ПМЦ 8220822 . ПМИД  34179130. 
  25. ^ аб Бразье Ф, Корньер Н, Пикард Н, Шамбре Р, Эладари Д (апрель 2024 г.). «Пендрин: связь кислотного основания с кровяным давлением». Архив Пфлюгерса . 476 (4): 533–543. дои : 10.1007/s00424-023-02897-7. ПМИД  38110744.
  26. ^ abcd Grimm PR, Welling PA (сентябрь 2017 г.). «α-Кетоглутарат управляет электронейтральной реабсорбцией NaCl в интеркалированных клетках, активируя рецептор, связанный с G-белком, Oxgr1». Current Opinion in Nephrology and Hypertension . 26 (5): 426–433. doi :10.1097/MNH.00000000000000353. PMID  28771454.
  27. ^ Цай X, Юань Y, Ляо Z, Син К, Чжу C, Сюй Y, Ю Л, Ван Л, Ван С, Чжу X, Гао П, Чжан Ю, Цзян Q, Сюй П, Шу Г (январь 2018 г.). «α-кетоглутарат предотвращает деградацию белка скелетных мышц и мышечную атрофию посредством пути PHD3/ADRB2». Журнал ФАСЭБ . 32 (1): 488–499. дои : 10.1096/fj.201700670R . ПМК 6266637 . ПМИД  28939592. 
  28. ^ Tian Q, Zhao J, Yang Q, Wang B, Deavila JM, Zhu MJ, Du M (январь 2020 г.). «Пищевой альфа-кетоглутарат способствует бежевому адипогенезу и предотвращает ожирение у мышей среднего возраста». Aging Cell . 19 (1): e13059. doi :10.1111/acel.13059. PMC 6974731 . PMID  31691468. 
  29. ^ Tekwe CD, Yao K, Lei J, Li X, Gupta A, Luan Y, Meininger CJ, Bazer FW, Wu G (октябрь 2019 г.). «Пероральное введение α-кетоглутарата усиливает синтез оксида азота эндотелиальными клетками и чувствительность всего тела к инсулину у крыс с ожирением, вызванным диетой». Experimental Biology and Medicine . 244 (13): 1081–1088. doi :10.1177/1535370219865229. PMC 6775570 . PMID  31357871. 
  30. ^ Chin RM, Fu X, Pai MY, Vergnes L, Hwang H, Deng G, Diep S, Lomenick B, Meli VS, Monsalve GC, Hu E, Whelan SA, Wang JX, Jung G, Solis GM, Fazlollahi F, Kaweeteerawat C, Quach A, Nili M, Krall AS, Godwin HA, Chang HR, Faull KF, Guo F, Jiang M, Trauger SA, Saghatelian A, Braas D, Christofk HR, Clarke CF, Teitell MA, Petrascheck M, Reue K, Jung ME, Frand AR, Huang J (июнь 2014 г.). «Метаболит α-кетоглутарат продлевает продолжительность жизни, ингибируя АТФ-синтазу и TOR». Nature . 510 (7505): 397–401. doi : 10.1038/nature13264. PMC 4263271. PMID  24828042 . 
  31. ^ Islam MT, Tuday E, Allen S, Kim J, Trott DW, Holland WL, Donato AJ, Lesniewski LA (февраль 2023 г.). «Сенолитические препараты, дазатиниб и кверцетин, ослабляют воспаление жировой ткани и улучшают метаболическую функцию в пожилом возрасте». Aging Cell . 22 (2): e13767. doi :10.1111/acel.13767. PMC 9924942 . PMID  36637079. 
  32. ^ abc Демиденко О, Барардо Д, Будовский В, Финнемор Р, Палмер ФР, Кеннеди БК, Будовская ЮВ (ноябрь 2021 г.). «Rejuvant®, потенциально продлевающий жизнь состав с альфа-кетоглутаратом и витаминами, обеспечил в среднем 8-летнее сокращение биологического старения после в среднем 7 месяцев использования в тесте метилирования ДНК TruAge». Старение . 13 (22): 24485–24499. doi :10.18632/aging.203736. PMC 8660611 . PMID  34847066. 
  33. ^ Soto-Palma C, Niedernhofer LJ, Faulk CD, Dong X (август 2022 г.). «Эпигенетика, повреждение ДНК и старение». Журнал клинических исследований . 132 (16). doi :10.1172/JCI158446. PMC 9374376. PMID  35968782 . 
  34. ^ Chen L, Ganz PA, Sehl ME (2022). «Метилирование ДНК, старение и риск рака: мини-обзор». Frontiers in Bioinformatics . 2 : 847629. doi : 10.3389 /fbinf.2022.847629 . PMC 9580889. PMID  36304336. 
  35. ^ Moqri M, Herzog C, Poganik JR, Justice J, Belsky DW, Higgins-Chen A, Moskalev A, Fuellen G, Cohen AA, Bautmans I, Widschwendter M, Ding J, Fleming A, Mannick J, Han JJ, Zhavoronkov A, Barzilai N, Kaeberlein M, Cummings S, Kennedy BK, Ferrucci L, Horvath S, Verdin E, Maier AB, Snyder MP, Sebastiano V, Gladyshev VN (август 2023 г.). «Биомаркеры старения для идентификации и оценки вмешательств в продолжительность жизни». Cell . 186 (18): 3758–3775. doi :10.1016/j.cell.2023.08.003. PMC 11088934 . PMID  37657418. 
  36. ^ Park SY, Park JW, Chun YS (март 2016 г.). «Деметилазы гистонов Jumonji как новые терапевтические цели». Pharmacological Research . 105 : 146–51. doi :10.1016/j.phrs.2016.01.026. PMID  26816087.
  37. ^ Staehle HF, Pahl HL, Jutzi JS (декабрь 2021 г.). «Крест отмечает место: новая роль белков, содержащих домен JmjC, в миелоидных злокачественных опухолях». Biomolecules . 11 (12): 1911. doi : 10.3390/biom11121911 . PMC 8699298 . PMID  34944554. 
  38. ^ Maity J, Majumder S, Pal R, Saha B, Mukhopadhyay PK (ноябрь 2023 г.). «Аскорбиновая кислота модулирует иммунные ответы через домен Jumonji-C, содержащий гистоновые деметилазы и транслокационную метилцитозиндиоксигеназу Ten Eleven». BioEssays . 45 (11): e2300035. doi :10.1002/bies.202300035. PMID  37694689.
  39. ^ Джоши К, Лю С, Бреслин СДж, Чжан Дж (июнь 2022 г.). «Механизмы, регулирующие активность белков TET». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 79 (7): 363. doi :10.1007/s00018-022-04396-x. PMC 9756640. PMID  35705880 . 
  40. ^ Лопес-Моядо ИФ, Ко М, Хоган ПГ, Рао А (февраль 2024 г.). «Ферменты ТЕТ в иммунной системе: от деметилирования ДНК до иммунотерапии, воспаления и рака». Ежегодный обзор иммунологии . 42. doi :10.1146/annurev-immunol-080223-044610. PMID  38360546.