stringtranslate.com

Иматиниб

Иматиниб , продаваемый под торговыми марками Gleevec и Glivec (оба продаются по всему миру компанией Novartis ), среди прочих, является пероральным лекарственным средством таргетной терапии, используемым для лечения рака . [2] Иматиниб представляет собой ингибитор небольшой молекулы, нацеленный на несколько тирозинкиназ, таких как CSF1R , ABL , c-KIT , FLT3 и PDGFR-β . [6] [7] В частности, он используется при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) и остром лимфоцитарном лейкозе (ОЛЛ), которые являются положительными по филадельфийской хромосоме (Ph + ), некоторых типах желудочно-кишечных стромальных опухолей (ГИСО), гиперэозинофильном синдроме (ГЭС), хроническом эозинофильном лейкозе (ХЭЛ), системном мастоцитозе и миелодиспластическом синдроме . [2]

Распространенные побочные эффекты включают рвоту, диарею, мышечные боли, головную боль и сыпь. Тяжелые побочные эффекты могут включать задержку жидкости , желудочно-кишечное кровотечение , подавление костного мозга , проблемы с печенью и сердечную недостаточность . Использование во время беременности может нанести вред ребенку. Иматиниб работает, останавливая тирозинкиназу Bcr-Abl . Это может замедлить рост или привести к запрограммированной гибели некоторых типов раковых клеток. [2]

Иматиниб был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 2001 году. [2] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [8] В Великобритании дженерик стал доступен с 2017 года. [9]

Медицинское применение

Иматиниб используется для лечения хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), желудочно-кишечных стромальных опухолей (ГИСО) и ряда других злокачественных новообразований . В 2006 году FDA расширило одобренное использование, включив в него дерматофибросаркому выбухающего (ДФСП), миелодиспластические /миелопролиферативные заболевания (МДС/МПЗ) и агрессивный системный мастоцитоз (АСМ). [10]

Иматиниб считается очень эффективным средством для лечения ХМЛ и, как было показано, улучшает результаты для людей с этим типом лейкемии. Его также можно использовать для лечения некоторых типов ОЛЛ, но он не считается стандартом лечения ОЛЛ. Во многих случаях иматиниб может вызывать полный цитогенетический ответ (ПЦО) и большой молекулярный ответ (ММО), и у многих пациентов может наступить длительная ремиссия. Он также используется для поддержания ремиссии у пациентов с хронической фазой ХМЛ.

Хотя иматиниб является очень эффективным средством для лечения ХМЛ и некоторых типов ОЛЛ, он не является лекарством от лейкемии. Вместо этого это «хроническая терапия», которая помогает контролировать заболевание и предотвращать его прогрессирование. Некоторым пациентам может потребоваться продолжать принимать иматиниб в течение длительного периода времени для поддержания ремиссии, а некоторым пациентам в конечном итоге могут потребоваться дополнительные варианты лечения.

Хронический миелоидный лейкоз

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило иматиниб в качестве терапии первой линии для ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой как у взрослых, так и у детей. Препарат одобрен в различных контекстах ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой, в том числе после трансплантации стволовых клеток, при бластном кризе и впервые диагностированном заболевании. [11]

Отчасти благодаря разработке иматиниба и родственных ему препаратов пятилетняя выживаемость людей с хроническим миелоидным лейкозом увеличилась с 31% в 1993 году до 59% в 2009 году [12] и до 70% в 2016 году [13]. К 2023 году пятилетняя выживаемость людей с хроническим миелоидным лейкозом выросла до 90%. [14] Начиная с 2011 года стало ясно, что пациенты с ХМЛ, которые продолжают реагировать на иматиниб, имеют такую ​​же или почти такую ​​же продолжительность жизни, как и общая популяция. [15]

Гастроинтестинальные стромальные опухоли

FDA впервые одобрило применение иматиниба у пациентов с прогрессирующими формами ГИСО в 2002 году. 1 февраля 2012 года иматиниб был одобрен для использования после хирургического удаления опухолей с положительным результатом теста KIT для предотвращения рецидива. [16] Препарат также одобрен для лечения неоперабельных опухолей ГИСО с положительным результатом теста KIT. [11]

Выбухающая дерматофибросаркома (ДФСП)

FDA одобрило лечение пациентов с дерматофибросаркомой выбухающей (DFSP) в 2006 году. [10] В частности, это касается взрослых пациентов с неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой выбухающей (DFSP). До одобрения DFSP считалось невосприимчивым к химиотерапии .

Другой

FDA одобрило иматиниб для использования у взрослых с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом с положительным результатом на филадельфийскую хромосому (Ph+ ALL), миелодиспластическими / миелопролиферативными заболеваниями, связанными с перестройками генов рецепторов тромбоцитарного фактора роста , агрессивным системным мастоцитозом без мутации D816V c-KIT или с неизвестной мутацией, гиперэозинофильным синдромом и / или хроническим эозинофильным лейкозом , у которых киназа слияния FIP1L1-PDGFRα (делеция аллеля CHIC2) или киназа слияния FIP1L1-PDGFRα отрицательная или неизвестная, неоперабельная, рецидивирующая и / или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома. [11] 25 января 2013 года Гливек был одобрен для использования у детей с Ph+ ALL. [17]

Для лечения прогрессирующих плексиформных нейрофибром, связанных с нейрофиброматозом I типа , ранние исследования показали потенциал использования блокирующих свойств тирозинкиназы c-KIT иматиниба. [18] [19] [20] [21] Было проведено несколько испытаний 2 фазы иматиниба для агрессивного фиброматоза . [22] [23]

Противопоказания и предостережения

Единственным известным противопоказанием к иматинибу является гиперчувствительность к иматинибу. [24] Предостережения включают: [25]

Побочные эффекты

Киназа bcr-abl (зеленая), вызывающая ХМЛ , ингибируется иматинибом (красная; малая молекула).

Наиболее распространенные побочные эффекты включают тошноту, рвоту, диарею, головные боли, боли в ногах/судороги, задержку жидкости, нарушения зрения, зудящую сыпь, снижение устойчивости к инфекциям, синяки или кровотечения, потерю аппетита, [26] увеличение веса, снижение количества клеток крови ( нейтропения , тромбоцитопения , анемия ) и отеки . [27]

Кардиотоксичность

У некоторых людей применение иматиниба, как сообщалось, было связано с дисфункцией левого желудочка , которая иногда прогрессировала до застойной сердечной недостаточности , несмотря на отсутствие предшествующего заболевания сердца. Клинические испытания иматиниба не сообщали о побочных эффектах со стороны сердца, но сообщали о заметно высокой частоте периферических отеков, некоторые случаи были классифицированы как тяжелые. [28]

Биопсии пациентов, а также мышей, получавших большие дозы иматиниба, показали клеточные признаки кардиотоксичности . Кардиотоксические эффекты, по-видимому, опосредованы ингибированием цитоплазматической тирозинкиназы ABL1 . [28]

Задержка роста у детей

Многочисленные исследования на людях и животных показывают, что если иматиниб используется у детей препубертатного возраста, он может задержать нормальный рост (в частности, удлинение костей), хотя у некоторых может наблюдаться по крайней мере частичное наверстывание роста в период полового созревания . [29]

Причина этого побочного эффекта неясна; возможно, имеет место вмешательство в сигнальный путь, связанный с гормоном роста (ГР) (препубертальный рост зависит от ГР, тогда как пубертатный рост синергически стимулируется как ГР, так и половыми гормонами). [29]

Изменения пигментации

Использование иматиниба может вызвать осветление/депигментацию или потемнение/репигментацию волос (как в случае с некоторыми другими ингибиторами тирозинкиназы) и/или кожи, а также гиперпигментацию десен . Медианное начало изменения цвета волос составляет 4 недели после начала терапии (но может произойти и через год после начала), зависит от дозы и обратимо при прекращении лечения или снижении дозы. [30]

Рецепторы C-kit — одна из биологических целей иматиниба — экспрессируются меланоцитами. [30]

Передозировка

Медицинский опыт передозировки иматиниба ограничен. [31] Лечение поддерживающее. [31] Иматиниб в высокой степени связывается с белками плазмы: [31] диализ вряд ли будет полезен для удаления иматиниба.

Взаимодействия

Его использование не рекомендуется людям, принимающим сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кларитромицин , хлорамфеникол , кетоконазол , ритонавир и нефазодон, из-за его зависимости от CYP3A4 для метаболизма. [25] Аналогично, он является ингибитором CYP3A4 , CYP2D6 и CYP2C9, и, следовательно, одновременное лечение субстратами любого из этих ферментов может увеличить концентрацию указанных препаратов в плазме. [25] Поскольку иматиниб в основном метаболизируется через печеночный фермент CYP3A4, вещества, влияющие на активность этого фермента, изменяют концентрацию препарата в плазме. Примером препарата, который увеличивает активность иматиниба и, следовательно, побочные эффекты, блокируя CYP3A4, является кетоконазол . То же самое может быть справедливо и для итраконазола , кларитромицина , грейпфрутового сока и других. Наоборот, индукторы CYP3A4, такие как рифампицин и зверобой, снижают активность препарата, что может привести к неудаче терапии. Иматиниб также действует как ингибитор CYP3A4, 2C9 и 2D6, увеличивая концентрацию в плазме ряда других препаратов, таких как симвастатин , циклоспорин , пимозид , варфарин , метопролол и, возможно, парацетамол . Препарат также снижает уровень левотироксина в плазме через неизвестный механизм. [27]

Как и в случае с другими иммунодепрессантами, применение живых вакцин противопоказано, поскольку микроорганизмы в вакцине могут размножаться и инфицировать пациента. Инактивированные и анатоксинные вакцины не несут такого риска, но могут быть неэффективны при терапии иматинибом. [32]

Употребление грейпфрутов и употребление грейпфрутового сока настоятельно не рекомендуется, поскольку это повышает концентрацию иматиниба в крови. [33]

Фармакология

Механизм действия

Механизм действия иматиниба
Механизм действия иматиниба

Иматиниб — производное 2- фениламинопиримидина , функционирующее как специфический ингибитор ряда ферментов тирозинкиназы. Он занимает активный сайт ТК , что приводит к снижению активности.

В организме имеется большое количество ферментов ТК , включая рецептор инсулина . Иматиниб специфичен для домена ТК в abl (протоонкоген Абельсона), c-kit и PDGF-R ( рецептор тромбоцитарного фактора роста ).

При хроническом миелоидном лейкозе филадельфийская хромосома приводит к образованию белка слияния abl с bcr ( область кластера точек разрыва ), называемого bcr-abl . Поскольку теперь это конститутивно активная тирозинкиназа , иматиниб используется для снижения активности bcr-abl .

Активные центры тирозинкиназ имеют сайт связывания для АТФ . Ферментативная активность, катализируемая тирозинкиназой, заключается в переносе терминального фосфата с АТФ на остатки тирозина на его субстратах , процесс, известный как фосфорилирование тирозина белка . Иматиниб действует, связываясь близко к сайту связывания АТФ bcr-abl , запирая его в закрытой или самоингибируемой конформации и, следовательно, ингибируя ферментативную активность белка полуконкурентно . [35] Этот факт объясняет, почему многие мутации BCR-ABL могут вызывать резистентность к иматинибу, сдвигая его равновесие в сторону открытой или активной конформации. [36]

Иматиниб довольно избирателен для bcr-abl , хотя он также ингибирует другие мишени, упомянутые выше (c-kit и PDGF-R), а также тирозинкиназы ABL2 (ARG) и DDR1 и NQO2 – оксидоредуктазу. [37] Иматиниб также ингибирует белок abl нераковых клеток, но эти клетки обычно имеют дополнительные избыточные тирозинкиназы, что позволяет им продолжать функционировать, даже если тирозинкиназа abl ингибируется. Однако некоторые опухолевые клетки зависят от bcr-abl . [38] Ингибирование тирозинкиназы bcr-abl также стимулирует ее проникновение в ядро, где она не может выполнять ни одну из своих обычных антиапоптических функций , что приводит к гибели опухолевой клетки. [39]

Другие затронутые пути

Путь Bcr-Abl имеет много нисходящих путей, включая [40]

Фармакокинетика

Иматиниб быстро всасывается при приеме внутрь и обладает высокой биодоступностью : 98% пероральной дозы достигает кровотока. Метаболизм иматиниба происходит в печени и опосредуется несколькими изоферментами системы цитохрома P450 , включая CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP1A2 , CYP2D6 , CYP2C9 и CYP2C19 . Основной метаболит , N -деметилированное производное пиперазина , также активен. Основной путь выведения — с желчью и калом; только небольшая часть препарата выводится с мочой. Большая часть иматиниба выводится в виде метаболитов; только 25% выводится в неизмененном виде. Периоды полувыведения иматиниба и его основного метаболита составляют 18 ч и 40 ч соответственно. Он блокирует активность цитоплазматической тирозинкиназы Абельсона (ABL), c-Kit и рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR). Как ингибитор PDGFR, иматиниб мезилат, по-видимому, полезен при лечении различных дерматологических заболеваний. Сообщалось, что иматиниб является эффективным средством для лечения тучных клеток FIP1L1-PDGFRalpha+ , гиперэозинофильного синдрома и выбухающей дерматофибросаркомы . [41]

Химия

Синтез

История

Иматиниб был изобретен в конце 1990-х годов учеными из Ciba-Geigy (которая объединилась с Sandoz в 1996 году, чтобы стать Novartis ), в команде под руководством британского биохимика Николаса Лидона , в которую входили Элизабет Бухдангер и Юрг Циммерманн, [42] а его использование для лечения ХМЛ было инициировано онкологом Брайаном Друкером из Орегонского университета здравоохранения и науки (OHSU). [43] Другие важные вклады в разработку иматиниба внесли биолог Энтони Р. Хантер из Института биологических исследований Солка в Ла-Хойе, Калифорния, Карло Гамбакорти-Пассерини , врач, ученый и гематолог из Миланского университета Бикокка , Италия, Джон Голдман из больницы Хаммерсмит в Лондоне, а позднее Чарльз Сойерс из Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке. [43] [44]

Иматиниб был разработан с помощью рационального дизайна лекарств . После того, как были обнаружены мутация хромосомы Филадельфия и гиперактивный белок bcr-abl , исследователи провели скрининг химических библиотек, чтобы найти препарат, который бы ингибировал этот белок. С помощью высокопроизводительного скрининга они идентифицировали 2-фениламинопиримидин. Это ведущее соединение затем было протестировано и модифицировано путем введения метильных и бензамидных групп, чтобы придать ему улучшенные связывающие свойства, что привело к иматинибу. [45]

Когда в 1996 году Novartis протестировала иматиниб на крысах, мышах, кроликах, собаках и обезьянах, было обнаружено, что он имеет несколько токсических эффектов; в частности, результаты, указывающие на повреждение печени у собак, почти полностью остановили разработку препарата. Однако благоприятные результаты в исследованиях на обезьянах и in vitro человеческих клетках позволили продолжить испытания на людях. [46] [47] [48]

Первое клиническое испытание Гливека состоялось в 1998 году, после того как Novartis неохотно синтезировала и выпустила несколько граммов препарата для Друкера, достаточного для того, чтобы провести испытание с участием около сотни пациентов. [49] Мел Манн, который начал клиническое испытание в августе 1998 года, является самым долгоживущим человеком, которого лечили этим препаратом. [50] [51] [52] [53] [54] Препарат получил одобрение FDA в мае 2001 года, всего через два с половиной года после подачи заявки на новый препарат. [42] [55] В том же месяце он попал на обложку журнала TIME как «пуля», которую можно использовать против рака. Друкер, Лайдон и Сойерс получили премию Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award в 2009 году за «превращение смертельного рака в управляемое хроническое состояние». [43]

В ходе проверки FDA торговое название препарата для рынка США было изменено с «Glivec» на «Gleevec» по просьбе FDA, чтобы избежать путаницы с препаратом Glyset , лекарством от диабета. [56] [57] [58]

В апреле 1992 года в Швейцарии была подана патентная заявка на иматиниб и различные его соли, которая затем была подана в ЕС, США и других странах в марте и апреле 1993 года. [59] [60] А в 1996 году патентные ведомства США и Европы выдали патенты, в которых Юрг Циммерманн был указан в качестве изобретателя. [59] [61]

В июле 1997 года Novartis подала новую патентную заявку в Швейцарии на бета-кристаллическую форму мезилата иматиниба ( мезилатную соль иматиниба). «Бета-кристаллическая форма» молекулы представляет собой определенный полиморф мезилата иматиниба; определенный способ, которым отдельные молекулы упаковываются вместе, образуя твердое вещество. Это фактическая форма препарата, продаваемого как Гливек/Гливек; соль (мезилат иматиниба) в отличие от свободного основания и бета-кристаллическая форма в отличие от альфа или другой формы. [62] : 3 и 4  В 1998 году Novartis подала международные патентные заявки, заявляя приоритет подачи 1997 года. [63] [64] Патент США был выдан в 2005 году. [65]

Общество и культура

Экономика

Коробка таблеток Гливек ( Novartis ) по 400 миллиграмм, продающихся в Германии.

В 2013 году более 100 специалистов по раку опубликовали письмо в Blood, в котором говорилось, что цены на многие новые лекарства от рака, включая иматиниб, настолько высоки, что люди в Соединенных Штатах не могут себе их позволить, и что уровень цен и прибыли настолько высок, что является безнравственным. Среди подписавших письмо были Брайан Друкер, Карло Гамбакорти-Пассерини и Джон Голдман, разработчики иматиниба. [66] [67] Они написали, что в 2001 году иматиниб стоил 30 000 долларов (что эквивалентно 51 622 долларам в 2023 году) в год, что было основано на цене интерферона , тогдашнего стандартного лечения, и что по этой цене Novartis окупила бы свои первоначальные затраты на разработку за два года. Они написали, что после того, как препарат неожиданно стал хитом, Novartis увеличила цену до $92 000 (что эквивалентно $122 098 в 2023 году) в год в 2012 году, с годовым доходом $4,7 млрд . Другие врачи жаловались на стоимость. [68] [69] [70]

Друкер, который руководил клиническими исследованиями, никогда не получал никаких гонораров или прибыли от успеха препарата. [71]

К 2016 году средняя оптовая цена выросла до 120 000 долларов США (что эквивалентно 152 346 долларам США в 2023 году) в год, согласно анализу, подготовленному для The Washington Post Стейси Дусетзиной из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл . Когда на рынке появились конкурирующие препараты, они продавались по более высокой цене, чтобы соответствовать меньшей численности населения, [ необходимо разъяснение ], и Novartis подняла цену на Гливек, чтобы соответствовать им. [72]

Экономический анализ 2012 года, финансируемый Bristol-Myers Squibb, подсчитал, что открытие и разработка иматиниба и связанных с ним препаратов создали 143 миллиарда долларов общественной ценности при стоимости для потребителей приблизительно в 14 миллиардов долларов. Цифра в 143 миллиарда долларов была основана на предполагаемом преимуществе выживания в 7,5–17,5 лет, предоставляемом лечением иматинибом, и включала стоимость (дисконтированную по ставке 3% годовых) продолжающихся выгод для общества после истечения срока действия патента на иматиниб. [73]

Цены на таблетку Гливека 100 мг на международном рынке колеблются от 20 до 30 долларов США [74], хотя дженерик иматиниба стоит дешевле, всего 2 доллара США за таблетку [75] .

Споры

Патентные тяжбы в Индии

Novartis вела семилетнюю, противоречивую битву за патент на Gleevec в Индии и довела дело до Верховного суда Индии . Патентная заявка, лежащая в основе дела, была подана Novartis в Индии в 1998 году, после того как Индия согласилась вступить во Всемирную торговую организацию и соблюдать мировые стандарты интеллектуальной собственности в соответствии с соглашением ТРИПС . В рамках этого соглашения Индия внесла изменения в свое патентное законодательство, самым большим из которых было то, что до этих изменений патенты на продукты не были разрешены, тогда как после они были разрешены, хотя и с ограничениями. Эти изменения вступили в силу в 2005 году, поэтому патентная заявка Novartis ждала в «почтовом ящике» вместе с другими до тех пор, в соответствии с процедурами, которые Индия установила для управления переходом. Индия также приняла определенные поправки к своему патентному законодательству в 2005 году, как раз перед тем, как законы вступили в силу. [76] [77]

В патентной заявке [64] [78] была заявлена ​​окончательная форма Гливека (бета-кристаллическая форма мезилата иматиниба ) . [79] : 3  В 1993 году, когда в Индии не разрешалось патентовать продукты, Novartis запатентовала иматиниб с нечетко указанными солями во многих странах, но не могла запатентовать его в Индии. [59] [61] Основные различия между двумя патентными заявками заключались в том, что в патентной заявке 1998 года был указан противоион ( Гливек — это конкретная соль — мезилат иматиниба), в то время как в патентной заявке 1993 года не были указаны какие-либо конкретные соли и не упоминался мезилат, а в патентной заявке 1998 года была указана твердая форма Гливека — способ, которым отдельные молекулы упаковываются вместе в твердое тело при производстве самого препарата (это отдельно от процессов, с помощью которых сам препарат формулируется в таблетки или капсулы), — в то время как в патентной заявке 1993 года этого не было. Твердая форма мезилата иматиниба в препарате Гливек представляет собой бета-кристаллическую форму. [80]

В соответствии с соглашением ТРИПС компания Novartis подала заявку на получение исключительных маркетинговых прав (EMR) на препарат Гливек в Индийское патентное ведомство, и EMR была предоставлена ​​в ноябре 2003 года. [81] Компания Novartis использовала EMR для получения предписаний против некоторых производителей дженериков, которые уже выпустили Гливек в Индии. [82] [83]

Когда в 2005 году началось рассмотрение патентной заявки Novartis, она сразу же подверглась нападкам со стороны оппозиций, инициированных компаниями-производителями дженериков, которые уже продавали Гливек в Индии, и правозащитными группами. Заявка была отклонена патентным ведомством и апелляционным советом. Ключевым основанием для отклонения стала часть индийского патентного права, которая была создана поправкой в ​​2005 году, описывающая патентоспособность новых применений известных препаратов и модификаций известных препаратов. Этот раздел, 3d, указывал, что такие изобретения патентоспособны только в том случае, если «они существенно различаются по свойствам в отношении эффективности». [82] [84] В какой-то момент Novartis обратилась в суд, чтобы попытаться признать недействительным раздел 3d; она утверждала, что положение было неконституционно расплывчатым и что оно нарушало ТРИПС. Novartis проиграла это дело и не подала апелляцию. [85] Novartis действительно подала апелляцию на отклонение патентным ведомством в Верховный суд Индии, который принял дело к рассмотрению.

Дело Верховного суда зависело от толкования раздела 3d. Верховный суд вынес свое решение в 2013 году, постановив, что вещество, которое Novartis стремилась запатентовать, действительно было модификацией известного препарата (сырой формы иматиниба, которая была публично раскрыта в патентной заявке 1993 года и в научных статьях), что Novartis не представила доказательств разницы в терапевтической эффективности между окончательной формой Гливека и сырой формой иматиниба, и что поэтому патентная заявка была правильно отклонена патентным ведомством и нижестоящими судами. [86]

Исследовать

Одно исследование показало, что иматиниб мезилат был эффективен у пациентов с системным мастоцитозом , включая тех, у кого была мутация D816V в c-KIT. [87] Однако, поскольку иматиниб связывается с тирозинкиназами, когда они находятся в неактивной конфигурации, а мутант D816V c-KIT является конститутивно активным, иматиниб не подавляет активность киназы мутанта D816V c-KIT. Однако опыт показал, что иматиниб гораздо менее эффективен у пациентов с этой мутацией, а пациенты с мутацией составляют почти 90% случаев мастоцитоза.

Первоначально считалось, что иматиниб может играть потенциальную роль в лечении легочной гипертензии . Было показано, что он снижает как гипертрофию гладких мышц, так и гиперплазию легочных сосудов при различных патологических процессах, включая портопульмональную гипертензию . [88] Однако долгосрочное исследование иматиниба у людей с легочной артериальной гипертензией оказалось безуспешным, и серьезные и неожиданные побочные эффекты наблюдались часто. К ним относятся 6 субдуральных гематом и 17 смертей во время или в течение 30 дней после окончания исследования. [89]

При системной склеродермии препарат был протестирован на предмет потенциального использования для замедления легочного фиброза . В лабораторных условиях иматиниб используется в качестве экспериментального агента для подавления тромбоцитарного фактора роста (PDGF) путем ингибирования его рецептора (PDGF-Rβ). Одним из его эффектов является задержка атеросклероза у мышей без [90] или с диабетом . [91]

Исследования на мышах показали, что иматиниб и родственные ему препараты могут быть полезны при лечении оспы , если когда-либо произойдет вспышка. [92]

Исследования in vitro выявили, что модифицированная версия иматиниба может связываться сбелком, активирующим гамма-секретазу ( GSAP ). GSAP избирательно увеличивает выработку и накопление нейротоксичных бета-амилоидных бляшек, что говорит о том, что молекулы, нацеленные на GSAP и способные пересекать гематоэнцефалический барьер, являются потенциальными терапевтическими средствами для лечения болезни Альцгеймера . [93] Другое исследование предполагает, что иматинибу, возможно, не нужно пересекать гематоэнцефалический барьер, чтобы быть эффективным при лечении болезни Альцгеймера, поскольку исследование показывает, что выработка бета-амилоида может начинаться в печени. Испытания на мышах показывают, что иматиниб эффективен в снижении бета-амилоида в мозге. [94] Неизвестно, является ли снижение бета-амилоида возможным способом лечения болезни Альцгеймера, поскольку было показано, что вакцина против бета-амилоида очищает мозг от бляшек, не оказывая никакого влияния на симптомы болезни Альцгеймера. [95]

В исследовании на крысах, проведенном в 2012 году, было показано, что формула иматиниба с циклодекстрином (каптизол) в качестве носителя для преодоления гематоэнцефалического барьера снижает толерантность к опиоидам. [96]

Иматиниб — экспериментальный препарат для лечения десмоидной опухоли или агрессивного фиброматоза . [97]

Этимология

Основа слова -tinib указывает на действие препарата как ингибитора тирозинкиназы (TYK). [98]

Ссылки

  1. ^ "Применение иматиниба (Гливека) во время беременности". Drugs.com. 27 августа 2018 г. Архивировано из оригинала 17 февраля 2020 г. Получено 16 февраля 2020 г.
  2. ^ abcde "Imatinib Mesylate". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 16 января 2017 г. Получено 8 января 2017 г.
  3. ^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых дженериков и биоаналогичных лекарств, 2017". Управление по контролю за терапевтическими товарами (TGA) . 21 июня 2022 г. Архивировано из оригинала 6 июля 2023 г. Получено 30 марта 2024 г.
  4. ^ "Таблетки мезилата Гливец-иматиниба". DailyMed . 1 марта 2024 г. Получено 2 июля 2024 г.
  5. ^ "Glivec EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 7 ноября 2001 г. Получено 2 июля 2024 г.
  6. ^ Грин К. Н., Крэпсэр Дж. Д., Хохсфилд Л. А. (сентябрь 2020 г.). «Убить микроглию: аргументы в пользу ингибиторов CSF1R». Тенденции в иммунологии . 41 (9): 771–784. doi :10.1016/j.it.2020.07.001. PMC 7484341. PMID  32792173 . 
  7. ^ Mun SH, Park PS, Park-Min KH (август 2020 г.). «Рецептор M-CSF в остеокластах и ​​за их пределами». Experimental & Molecular Medicine . 52 (8): 1239–1254. doi :10.1038/s12276-020-0484-z. PMC 8080670 . PMID  32801364. 
  8. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ "Oxford Pharmacy Store Generic Imatinib". oxfordpharmacystore.co.uk . Архивировано из оригинала 2 апреля 2017 г. . Получено 1 апреля 2017 г. .
  10. ^ ab "Gleevec получил одновременное одобрение FDA для лечения пяти редких, опасных для жизни заболеваний". Cancer Network . Oncology NEWS International Vol 15 No 11. 15 (11). 1 ноября 2006 г. Архивировано из оригинала 10 июня 2020 г. Получено 10 июня 2020 г.
  11. ^ abc "FDA Основные сведения и информация по назначению препарата Гливек (иматиниба мезилат)" (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 13 сентября 2014 г.
  12. ^ "Лейкемия – Хронический миелоид – ХМЛ: Статистика | Cancer.Net". 26 июня 2012 г. Архивировано из оригинала 12 ноября 2014 г.
  13. ^ "Cancer Stat Facts: Leukemia – Chronic Myeloid Leukemia (CML)". Cancer.gov . Архивировано из оригинала 1 февраля 2020 г. . Получено 17 апреля 2020 г. .
  14. ^ "Статистика выживаемости при хроническом миелоидном лейкозе". Сентябрь 2022 г. Архивировано из оригинала 13 декабря 2023 г. Получено 13 декабря 2023 г.
  15. ^ Gambacorti-Passerini C, Antolini L, Mahon FX и др. (март 2011 г.). «Многоцентровая независимая оценка результатов у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, лечившихся иматинибом». J. Natl. Cancer Inst . 103 (7): 553–561. doi : 10.1093/jnci/djr060 . PMID  21422402.
  16. ^ «Длительное использование иматиниба у пациентов с GIST привело к новому одобрению FDA». Февраль 2012 г. Архивировано из оригинала 4 февраля 2012 г.
  17. ^ "FDA одобряет Гливек для детей с острым лимфобластным лейкозом". Пресс-релиз FDA . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 25 января 2013 г. Архивировано из оригинала 10 марта 2013 г. Получено 3 апреля 2013 г.
  18. ^ Yang FC, Ingram DA, Chen S, Zhu Y, Yuan J, Li X и др. (октябрь 2008 г.). «Опухоли, зависимые от Nf1, требуют микроокружения, содержащего Nf1+/- и c-kit-зависимый костный мозг». Cell . 135 (3): 437–48. doi : 10.1016/j.cell.2008.08.041 . PMC 2788814 . PMID  18984156. 
    • Краткое содержание: «Гливек обладает потенциалом стать первым препаратом для успешного лечения нейрофиброматоза, сообщают ученые». ScienceDaily (пресс-релиз). 31 октября 2008 г.
  19. ^ "Gleevec NF1 Trial". Nfcure.org. Архивировано из оригинала 20 апреля 2012 года . Получено 3 апреля 2013 года .
  20. ^ "GIST при нейрофиброматозе 1". Gistsupport.org. 14 мая 2010 г. Архивировано из оригинала 29 марта 2013 г. Получено 3 апреля 2013 г.
  21. ^ ""Пилотное исследование мезилата гливека/иматиниба (STI-571, NSC 716051) у пациентов с нейрофиброматозом (NF1) и плексиформными нейрофибромами (0908-09)" (Приостановлено)". Clinicaltrials.gov. Архивировано из оригинала 3 июля 2013 г. Получено 3 апреля 2013 г.
  22. ^ Kasper B, Gruenwald V, Reichardt P, Bauer S, Rauch G, Limprecht R и др. (май 2017 г.). «Иматиниб вызывает устойчивую остановку прогрессирования в RECIST прогрессирующих десмоидных опухолях: окончательные результаты исследования II фазы Немецкой междисциплинарной группы по саркоме (GISG)». European Journal of Cancer . 76 : 60–67. doi : 10.1016/j.ejca.2017.02.001. PMID  28282612. S2CID  3630670.
  23. ^ Mangla A, Agarwal N, Schwartz G (февраль 2024 г.). «Десмоидные опухоли: современные перспективы и лечение». Современные варианты лечения в онкологии . 25 (2): 161–175. doi : 10.1007/s11864-024-01177-5 . PMC 10873447. PMID  38270798 . 
  24. ^ "Таблетки Гливек – Краткое описание характеристик продукта (SPC)". Электронный сборник лекарственных средств . Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Архивировано из оригинала 1 февраля 2014 г.
  25. ^ abc "Дозировка, показания, взаимодействия, побочные эффекты препарата Гливек (иматиниб) и многое другое". Ссылка на Medscape . WebMD. Архивировано из оригинала 3 января 2014 г. Получено 24 января 2014 г.
  26. ^ "Иматиниб". Macmillan Cancer Support . Архивировано из оригинала 22 ноября 2012 года . Получено 26 декабря 2012 года .
  27. ^ аб Хаберфельд Х, изд. (2009). Austria-Codex (на немецком языке) (изд. 2009/2010 г.). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN 978-3-85200-196-8.
  28. ^ ab Kerkelä R, Grazette L, Yacobi R, Iliescu C, Patten R, Beahm C, et al. (август 2006 г.). «Кардиотоксичность терапевтического агента для лечения рака иматиниба мезилата». Nat. Med . 12 (8): 908–16. doi :10.1038/nm1446. PMID  16862153. S2CID  9385835. Архивировано из оригинала 21 июня 2020 г. Получено 16 августа 2019 г.
  29. ^ ab Shima H, Tokuyama M, Tanizawa A, Tono C, Hamamoto K, Muramatsu H и др. (октябрь 2011 г.). «Отчетливое влияние иматиниба на рост в препубертальном и пубертальном возрасте детей с хроническим миелоидным лейкозом». J. Pediatr . 159 (4): 676–81. doi :10.1016/j.jpeds.2011.03.046. PMID  21592517.
  30. ^ ab Ricci F, De Simone C, Del Regno L, Peris K (декабрь 2016 г.). «Изменения цвета волос, вызванные лекарственными средствами». European Journal of Dermatology . 26 (6): 531–536. doi :10.1684/ejd.2016.2844. PMID  27545142.
  31. ^ abc "Glivec (imatinib)". TGA eBusiness Services . Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. 21 августа 2013 г. Архивировано из оригинала 12 января 2017 г. Получено 24 января 2014 г.
  32. ^ Клопп Т, изд. (2010). Arzneimittel-Interaktionen (на немецком языке) (изд. 2010/2011 г.). Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Information. ISBN 978-3-85200-207-1.
  33. ^ "Лекарственные препараты и добавки – Иматиниб (пероральный путь)". Mayo Clinic . 1 апреля 2023 г. Архивировано из оригинала 7 апреля 2023 г. Получено 7 апреля 2023 г.
  34. ^ PDB : 1IEP ​; Nagar B, Bornmann WG, Pellicena P, Schindler T, Veach DR, Miller WT и др. (август 2002 г.). «Кристаллические структуры домена киназы c-Abl в комплексе с малыми молекулярными ингибиторами PD173955 и иматинибом (STI-571)» (PDF) . Cancer Res . 62 (15): 4236–43. PMID  12154025. Архивировано (PDF) из оригинала 28 августа 2021 г. Получено 6 октября 2013 г.
  35. ^ Такимото CH, Кальво E (2008). «Принципы онкологической фармакотерапии». В Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (ред.). Cancer Management: A Multidisciplinary Approach (11-е изд.). Melville, New York: PRR. Архивировано из оригинала 15 мая 2009 г.
  36. ^ Гамбакорти-Пассерини CB, Ганби Р.Х., Пьяцца Р., Галиетта А., Ростаньо Р., Скапоцца Л. (февраль 2003 г.). «Молекулярные механизмы устойчивости к иматинибу при филадельфийских хромосомно-положительных лейкозах». Ланцет Онкол . 4 (2): 75–85. дои : 10.1016/S1470-2045(03)00979-3. ПМИД  12573349.
  37. ^ Hantschel O, Rix U, Superti-Furga G (апрель 2008 г.). «Целевой спектр ингибиторов BCR-ABL иматиниба, нилотиниба и дазатиниба». Лейкемия и лимфома . 49 (4): 615–619. doi :10.1080/10428190801896103. PMID  18398720. S2CID  33895941.
  38. ^ Deininger MW, Druker BJ (сентябрь 2003 г.). «Специфическая целевая терапия хронического миелоидного лейкоза иматинибом». Pharmacological Reviews . 55 (3): 401–423. doi :10.1124/pr.55.3.4. PMID  12869662. S2CID  8620208.
  39. ^ Vigneri P, Wang JY (февраль 2001 г.). «Индукция апоптоза в клетках хронического миелогенного лейкоза посредством ядерного захвата тирозинкиназы BCR-ABL». Nature Medicine . 7 (2): 228–234. doi :10.1038/84683. PMID  11175855. S2CID  40934433.
  40. ^ ab Weisberg E, Manley PW, Cowan-Jacob SW, Hochhaus A, Griffin JD (май 2007 г.). "Ингибиторы BCR-ABL второго поколения для лечения хронического миелоидного лейкоза, устойчивого к иматинибу". Nature Reviews Cancer . 7 (5): 345–56. doi :10.1038/nrc2126. PMID  17457302. S2CID  20640317.
  41. ^ Шейнфельд Н., Шенфельд Н. (февраль 2006 г.). «Комплексный обзор мезилата иматиниба (Гливек) при дерматологических заболеваниях». J Drugs Dermatol . 5 (2): 117–22. PMID  16485879.
  42. ^ ab Staff. "История Гливека". Innovation.org (проект Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) . Архивировано из оригинала 21 октября 2013 г.
  43. ^ abc Dreifus C (2 ноября 2009 г.). «Исследователь, стоящий за препаратом Гливек». The New York Times . Архивировано из оригинала 14 января 2014 г. Получено 16 февраля 2020 г.
  44. ^ Gambacorti-Passerini C (июнь 2008 г.). «Часть I: Вехи в персонализированной медицине — иматиниб». Lancet Oncology . 9 (6): 600. doi :10.1016/S1470-2045(08)70152-9. PMID  18510992. S2CID  41907624.
  45. ^ Друкер Б. Дж., Лайдон Н. Б. (январь 2000 г.). «Уроки, извлеченные из разработки ингибитора тирозинкиназы abl для лечения хронического миелоидного лейкоза». J. Clin. Invest . 105 (1): 3–7. doi :10.1172/JCI9083. PMC 382593. PMID  10619854 . 
  46. ^ Pippin JJ (2012). «Исследования животных в медицинских науках: поиск сближения науки, медицины и права животных». S. Tex. L. Rev. 54 : 469. Архивировано из оригинала 18 сентября 2017 г..
  47. ^ Monmaney T (3 декабря 1999 г.). «Триумф в войне против рака». Smithsonian . Архивировано из оригинала 17 января 2017 г. Получено 16 января 2017 г.
  48. ^ Li JJ (2015). Лучшие лекарства: история, фармакология, синтезы. Oxford University Press. стр. 81. ISBN 978-0-19-936259-2. Архивировано из оригинала 18 сентября 2017 года.
  49. ^ Сиддхартха М (2010). Император всех болезней . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Scribner. С. 436. ISBN 978-1-4391-0795-9.
  50. ^ ""Чудодейственное лекарство"" (PDF) . Октябрь 2021 г. Архивировано (PDF) из оригинала 3 июля 2022 г. Получено 8 апреля 2023 г.
  51. ^ "Самый долгоживущий в мире пациент, перенесший ХМЛ, принимающий Гливек, встретился с врачом, который помог разработать препарат". 22 сентября 2022 г. Архивировано из оригинала 4 апреля 2023 г. Получено 8 апреля 2023 г.
  52. ^ "Patient-Doctor Perspectives: Breaking Research in CML". 22 сентября 2021 г. Архивировано из оригинала 5 апреля 2023 г. Получено 8 апреля 2023 г.
  53. ^ «Препарат от рака, который меняет правила игры, отмечает 20-летие. Гливек превратил смертный приговор в хроническую болезнь для многих». USA Today . 10 мая 2021 г. Архивировано из оригинала 5 апреля 2023 г. Получено 8 апреля 2023 г.
  54. ^ «Предлагаем надежду посредством лучшего лечения и ухода». 8 апреля 2023 г. Архивировано из оригинала 10 апреля 2023 г. Получено 8 апреля 2023 г.
  55. ↑ Пресс-релиз Novartis, 10 мая 2001 г. FDA одобряет уникальное лекарство от рака Glivec компании Novartis.
  56. ^ Cohen MH, Williams G, Johnson JR, Duan J, Gobburu J, Rahman A, et al. (Май 2002). «Резюме одобрения капсул мезилата иматиниба при лечении хронического миелоидного лейкоза». Clinical Cancer Research . 8 (5): 935–942. PMID  12006504. Архивировано из оригинала 19 июля 2012 г. Получено 21 октября 2013 г.
  57. ^ Фромер М.Дж. (декабрь 2002 г.). «Что в имени? Довольно много, когда речь идет о маркетинге и продаже новых лекарств от рака». Oncology Times . Архивировано из оригинала 21 октября 2013 г.
  58. ^ "Novartis Oncology меняет торговое название исследуемого препарата Glivec на Gleevec в США". Пресс-релиз Novartis . 30 апреля 2001 г. Архивировано из оригинала 21 октября 2013 г.
  59. ^ abc Патент США 5,521,184
  60. ^ "Imatinib Patent Family". Espacenet. 1996. Архивировано из оригинала 20 сентября 2018 года . Получено 23 июля 2014 года .
  61. ^ ab EP 0564409 
  62. ^ "EMEA Scientific Discussion of Glivec" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 2004. Архивировано из оригинала (PDF) 5 ноября 2014 г.
  63. ^ Примечание: Индийская патентная заявка, которая стала предметом судебного разбирательства в Индии, собравшего много прессы, по-видимому, не является общедоступной. Однако, согласно документам, представленным в ходе этого судебного разбирательства, заархивированным 16 июля 2015 года в Wayback Machine (страница 27), «Заявка апеллянта по PCT была по существу на то же изобретение, что было сделано в Индии».
  64. ^ ab WO 9903854 
  65. ^ Патент США 6,894,051
  66. ^ Abboud C, Berman E, Cohen A, Cortes J, DeAngelo D, Deininger M и др. (Эксперты по хроническому миелоидному лейкозу) (май 2013 г.). «Цена лекарств от хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) является отражением неустойчивых цен на лекарства от рака: с точки зрения большой группы экспертов по ХМЛ». Blood . 121 (22): 4439–4442. doi :10.1182/blood-2013-03-490003. PMC 4190613 . PMID  23620577. Архивировано из оригинала 26 марта 2014 г. 
  67. ^ Pollack A (25 апреля 2013 г.). «Врачи осуждают цены на лекарства от рака в размере 100 000 долларов в год». The New York Times . Архивировано из оригинала 21 февраля 2017 г. Получено 16 февраля 2020 г.
  68. ^ Schiffer CA (июль 2007 г.). «Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL при хроническом миелоидном лейкозе». The New England Journal of Medicine . 357 (3): 258–265. doi :10.1056/NEJMct071828. PMID  17634461.
  69. ^ Pollack A (14 апреля 2009 г.). «Поскольку таблетки лечат рак, страхование отстает». The New York Times . Архивировано из оригинала 2 ноября 2014 г. Получено 16 февраля 2020 г.
  70. ^ Броди Дж. Э. (18 января 2010 г.). «Жизнь с ранее смертельным раком крови». The New York Times . Архивировано из оригинала 9 февраля 2017 г. Получено 16 февраля 2020 г.
  71. ^ Rosenthal E (22 июня 2018 г.). «Почему конкуренция не снизит цены на лекарства». The New York Times . Архивировано из оригинала 29 февраля 2020 г. Получено 16 февраля 2020 г.
  72. ^ «Этот препарат бросает вызов редкой форме лейкемии — и он продолжает дорожать». The Washington Post . 9 марта 2016 г. Архивировано из оригинала 10 марта 2016 г. Получено 10 марта 2016 г.
  73. ^ Yin W, Penrod JR, Maclean R, Lakdawalla DN, Philipson T (ноябрь 2012 г.). «Значение прироста выживаемости при хроническом миелоидном лейкозе». Am J Manag Care . 18 (11 Suppl): S257–64. PMID  23327457. Архивировано из оригинала 24 июля 2015 г.
  74. ^ Patented Medicine Review Board. "Отчет о новых запатентованных препаратах – Гливек". Канада. Архивировано из оригинала 6 июля 2011 г.
  75. ^ "pharmacychecker.com". pharmacychecker.com. Архивировано из оригинала 2 февраля 2014 года . Получено 3 апреля 2013 года .
  76. ^ Harris G, Thomas K (1 апреля 2013 г.). «Недорогие лекарства в бедных странах получают поддержку в Индийском суде». The New York Times . Архивировано из оригинала 20 декабря 2014 г. Получено 16 февраля 2020 г.
  77. ^ «Патентное дело Novartis: Полное постановление Верховного суда». The New York Times . 1 апреля 2013 г. Архивировано из оригинала 30 сентября 2019 г. Получено 16 февраля 2020 г.
  78. ^ Примечание: индийская патентная заявка № 1602/MAS/1998, по-видимому, не находится в открытом доступе. Однако, согласно решению IPAB от 26 июня 2009 г., заархивированному 16 июля 2015 г. на Wayback Machine (стр. 27), обсуждаемому ниже, «заявка апеллянта по PCT в основном касалась того же изобретения, что и в Индии».
  79. ↑ Сотрудники Европейского агентства по лекарственным средствам, 2004. Научное обсуждение препарата Гливек в Европейском регионе и в Африке. Архивировано 5 ноября 2014 г. на Wayback Machine.
  80. ↑ Решение Верховного суда Индии. Архивировано 6 июля 2013 г. на Wayback Machine, параграфы 5–6.
  81. ↑ Novartis v UoI, пункты 8–9. Архивировано 6 июля 2013 г. на Wayback Machine.
  82. ^ ab Basheer S (11 марта 2006 г.). «Первое решение по почтовому ящику (Гливек) принято в Индии». Spicy IP . Архивировано из оригинала 21 октября 2013 г.
  83. ^ Кришна Р. Дж., Уэйлен Дж. (1 апреля 2013 г.). «Novartis проигрывает патентную битву за Гливек в Индии». Wall Street Journal . Архивировано из оригинала 29 мая 2016 г.
  84. ^ "Решение Апелляционного совета по интеллектуальной собственности". 26 июня 2009 г. стр. 149. Архивировано из оригинала 16 июля 2015 г.
  85. ^ "WP No.24759 of 2006". Высокий суд правосудия в Мадрасе . 6 августа 2007 г. Архивировано из оригинала 20 октября 2013 г.
  86. ^ "Верховный суд отклонил заявку Novartis на патент Glivec". Архивировано из оригинала 17 декабря 2013 года.
  87. ^ Дрогендейк Х.Дж., Клюин-Нелеманс Х.Дж., ван Доормал Дж.Дж., Оранж А.П., ван де Лоосдрехт А.А., ван Даэле PL (июль 2006 г.). «Иматиниба мезилат в лечении системного мастоцитоза: исследование фазы II». Рак . 107 (2): 345–51. дои : 10.1002/cncr.21996 . PMID  16779792. S2CID  41124956.
  88. ^ Tapper EB, Knowles D, Heffron T, Lawrence EC, Csete M (июнь 2009 г.). «Портопульмональная гипертензия: иматиниб как новый метод лечения и опыт Эмори в отношении этого состояния». Transplantation Proceedings . 41 (5): 1969–1971. doi :10.1016/j.transproceed.2009.02.100. PMID  19545770.
  89. ^ Frost AE, Barst RJ, Hoeper MM, Chang HJ, Frantz RP, Fukumoto Y и др. (ноябрь 2015 г.). «Долгосрочная безопасность и эффективность иматиниба при легочной артериальной гипертензии». Журнал трансплантации сердца и легких . 34 (11): 1366–1375. doi : 10.1016/j.healun.2015.05.025 . hdl : 11573/901480 . PMID  26210752.
  90. ^ Boucher P, Gotthardt M, Li WP, Anderson RG, Herz J (апрель 2003 г.). «LRP: роль в целостности сосудистой стенки и защите от атеросклероза». Science . 300 (5617): 329–32. Bibcode :2003Sci...300..329B. doi :10.1126/science.1082095. PMID  12690199. S2CID  2070128.
  91. ^ Lassila M, Allen TJ, Cao Z, Thallas V, Jandeleit-Dahm KA, Candido R и др. (май 2004 г.). «Иматиниб ослабляет атеросклероз, связанный с диабетом». Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol . 24 (5): 935–42. doi : 10.1161/01.ATV.0000124105.39900.db . PMID  14988091.
  92. ^ Reeves PM, Bommarius B, Lebeis S, McNulty S, Christensen J, Swimm A и др. (июль 2005 г.). «Отключение патогенеза поксвируса путем ингибирования тирозинкиназ семейства Abl». Nat. Med . 11 (7): 731–9. doi :10.1038/nm1265. PMID  15980865. S2CID  28325503.
  93. ^ He G, Luo W, Li P, Remmers C, Netzer WJ, Hendrick J и др. (сентябрь 2010 г.). «Белок, активирующий гамма-секретазу, является терапевтической мишенью при болезни Альцгеймера». Nature . 467 (7311): 95–8. Bibcode :2010Natur.467...95H. doi :10.1038/nature09325. PMC 2936959 . PMID  20811458. 
  94. ^ "Болезнь Альцгеймера может начаться в печени – Здоровье – Болезнь Альцгеймера". NBC News. 8 марта 2011 г. Получено 6 января 2013 г.[ мертвая ссылка ]
  95. ^ Холмс К, Боше Д, Уилкинсон Д, Ядегарфар Г, Хопкинс В, Байер А и др. (июль 2008 г.). «Долгосрочные эффекты иммунизации Абета42 при болезни Альцгеймера: последующее наблюдение за рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием фазы I». Lancet . 372 (9634): 216–23. doi :10.1016/S0140-6736(08)61075-2. PMID  18640458. S2CID  18340153.
  96. ^ "Устранение толерантности к морфину – переработанный иматиниб". Medical News Today . Лондон: MediLexicon International Ltd. 23 февраля 2012 г. Архивировано из оригинала 29 марта 2013 г.
  97. ^ Kasper B, Baumgarten C, Garcia J, Bonvalot S, Haas R, Haller F и др. (октябрь 2017 г.). «Обновление о лечении спорадического десмоидного фиброматоза: Европейская консенсусная инициатива между Sarcoma PAtients EuroNet (SPAEN) и Европейской организацией по исследованиям и лечению рака (EORTC)/Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG)». Annals of Oncology . 28 (10): 2399–2408. doi :10.1093/annonc/mdx323. PMC 5834048. PMID 28961825  . 
  98. ^ Karet GB (август 2019). «Как лекарства получают названия?». Журнал этики AMA . 21 (8): E686–E696. doi : 10.1001/amajethics.2019.686 . PMID  31397664. S2CID  199507857.

Внешние ссылки