stringtranslate.com

Тирозинкиназа

Тирозинкиназа — это фермент , который может переносить фосфатную группу от АТФ к остаткам тирозина определенных белков внутри клетки. Он функционирует как переключатель «включения» или «выключения» во многих функциях сотовой связи.

Тирозинкиназы принадлежат к более широкому классу ферментов, известных как протеинкиназы , которые также присоединяют фосфаты к другим аминокислотам, таким как серин и треонин . Фосфорилирование белков киназами является важным механизмом передачи сигналов внутри клетки ( передача сигнала ) и регуляции клеточной активности, такой как деление клеток .

Протеинкиназы могут мутировать, застревать во включенном положении и вызывать нерегулируемый рост клетки, что является необходимым шагом для развития рака. Таким образом, ингибиторы киназ, такие как иматиниб и осимертиниб , часто являются эффективными средствами лечения рака.

С большинством тирозинкиназ связана протеинтирозинфосфатаза , которая удаляет фосфатную группу.

Реакция

Схема процесса активации.

Протеинкиназы представляют собой группу ферментов, которые обладают каталитической субъединицей, которая переносит гамма-(концевой) фосфат от нуклеозидтрифосфатов (часто АТФ) к одному или нескольким аминокислотным остаткам в боковой цепи белкового субстрата, что приводит к конформационным изменениям, влияющим на функцию белка. . Ферменты делятся на два широких класса, характеризующихся субстратной специфичностью: специфичные для серина/треонина и специфичные для тирозина (предмет этой статьи). [1]

Функция

Киназа — это большое семейство ферментов, которые катализируют перенос фосфорильной группы от донора нуклеозидтрифосфата, такого как АТФ, к молекуле-акцептору. [2] Тирозинкиназы катализируют фосфорилирование остатков тирозина в белках. [2] Фосфорилирование остатков тирозина, в свою очередь, вызывает изменение функции белка, в котором они содержатся. [2]

Фосфорилирование остатков тирозина контролирует широкий спектр свойств белков, таких как активность ферментов, субклеточная локализация и взаимодействие между молекулами. [3] Кроме того, тирозинкиназы участвуют во многих каскадах сигнальной трансдукции , где внеклеточные сигналы передаются через клеточную мембрану в цитоплазму и часто в ядро , где экспрессия генов может быть изменена. [3] Наконец , мутации могут привести к тому, что некоторые тирозинкиназы станут конститутивно активными, что является непрерывным функциональным состоянием, которое может способствовать инициированию или прогрессированию рака.

Тирозинкиназы участвуют в различных процессах, путях и действиях и отвечают за ключевые события в организме. Рецепторные тирозинкиназы участвуют в трансмембранной передаче сигналов, тогда как внутриклеточные тирозинкиназы участвуют в передаче сигнала в ядро. [4] Активность тирозинкиназы в ядре включает контроль клеточного цикла и свойства факторов транскрипции . [3] Фактически, активность тирозинкиназы участвует в митогенезе или индукции митоза в клетке; Во время этого процесса белки в цитозоле и белки в ядре фосфорилируются по остаткам тирозина. [3] Клеточный рост и размножение могут в некоторой степени зависеть от тирозинкиназы. Функция тирозинкиназы наблюдалась в ядерном матриксе , который включает не хроматин , а ядерную оболочку и «волокнистую сеть», которая служит для физической стабилизации ДНК. [3] Если говорить конкретнее, Lyn , тип киназы семейства Src , который был идентифицирован в ядерном матриксе, по-видимому, контролирует клеточный цикл . Тирозинкиназы семейства Src тесно связаны, но демонстрируют широкое разнообразие функций. Роли или экспрессия тирозинкиназ семейства Src значительно варьируются в зависимости от типа клеток, а также во время роста и дифференцировки клеток. [3] Известно, что тирозинкиназы семейств Lyn и Src в целом функционируют в путях передачи сигнала. [3] Есть данные, что Lyn локализуется на клеточной мембране; Lyn связан как физически, так и функционально с множеством рецепторных молекул. [3]

Фибробласты – тип клеток, которые синтезируют внеклеточный матрикс и коллаген и участвуют в заживлении ран – трансформированные полиомавирусом обладают более высокой активностью тирозина в клеточном матриксе. Кроме того, было установлено, что активность тирозинкиназы коррелирует с клеточной трансформацией . [3] Также было продемонстрировано, что фосфорилирование антигена среднего Т на тирозине также связано с трансформацией клеток, изменением, которое аналогично клеточному росту или размножению. [3]

Передача механической силы и регуляторных сигналов имеет фундаментальное значение для нормального выживания живого организма. Протеинтирозинкиназа также играет роль в этой задаче. Протеинтирозинкиназа, называемая pp125 , также называемая киназой фокальной адгезии (FAK), вероятно, оказывает влияние на клеточные фокальные адгезии, на что указывает иммунофлуоресцентная локализация FAK. Фокальные спайки представляют собой макромолекулярные структуры, которые выполняют функцию передачи механической силы и регуляторных сигналов. [5]

Клеточная пролиферация, как подробно объяснено выше, может частично зависеть от тирозинкиназы. [3] Функция тирозинкиназы наблюдалась в ядерном матриксе. Lyn, тип киназы, который был первым обнаружен в ядерном матриксе, является частью семейства тирозинкиназ Src, которые могут содержаться в ядре дифференцирующихся кертиноцитов, индуцируемых кальцием. Было обнаружено, что Лин в ядерном матриксе, среди ядерной оболочки и «волокнистой паутины», физически стабилизирующей ДНК, функционирует совместно с матриксом. Кроме того, это, по-видимому, обусловлено клеточным циклом. [3] Однако вклад белка Lyn в общую тирозинкиназную активность в ядерном матриксе неизвестен; поскольку Лин был извлечен лишь частично, точное измерение его активности провести не удалось. [3] Показаниями как таковыми являются то, что, по данным Vegesna et al. (1996), полипептиды Lyn связаны с тирозинкиназной активностью в ядерном матриксе. Извлеченный Лин был ферментативно активным, что подтверждает это мнение.

Еще одна возможная и вероятная роль протеинтирозинкиназы заключается в том, что в случае недостаточности кровообращения и органной дисфункции, вызванной эндотоксином у крыс, при воздействии ингибиторов тирфостина и генистеина участвует протеинтирозинкиназа. [4] Сигналы из окружающей среды, полученные рецепторами мембран клеток, передаются в цитоплазму клетки. Трансмембранная передача сигналов благодаря рецепторным тирозинкиназам, согласно Bae et al. (2009) во многом полагается на взаимодействия, например, опосредованные белковым доменом SH2; Экспериментально было установлено, что селективность домена белка SH2 является посредником в клеточных процессах с участием тирозинкиназы. С помощью этого метода рецепторные тирозинкиназы могут влиять на передачу сигналов рецептора фактора роста. Это одна из наиболее фундаментальных функций клеточной связи многоклеточных животных. [6]

Регулирование

Серьезные изменения иногда возникают, когда на фермент тирозинкиназу влияют другие факторы. Одним из факторов является молекула, которая обратимо связана с белком, называемым лигандом. Ряд рецепторных тирозинкиназ, хотя и не все, не проявляют протеинкиназной активности до тех пор, пока они не будут заняты или активированы одним из этих лигандов. [2] Хотя дополнительные исследования показывают, что рецепторы остаются активными внутри эндосом, когда-то считалось, что эндоцитоз, вызванный лигандами, является событием, ответственным за процесс инактивации рецепторов. Активированные рецепторы тирозинкиназных рецепторов интернализуются (перерабатываются обратно в систему) за короткое время и в конечном итоге доставляются в лизосомы, где они становятся смежными с гидролазами катаболической кислоты, которые участвуют в пищеварении. Интернализованные сигнальные комплексы выполняют разную роль в различных рецепторных тирозинкиназных системах, особенности которых были исследованы. [7] Кроме того, лиганды участвуют в обратимом связывании, причем ингибиторы связываются нековалентно (ингибирование разных типов осуществляется в зависимости от того, связываются ли эти ингибиторы с ферментом, комплексом фермент-субстрат или с обоими). Мультивалентность, атрибут, представляющий особый интерес для некоторых людей, занимающихся соответствующими научными исследованиями, представляет собой явление, характеризующееся одновременным связыванием нескольких лигандов, расположенных на одной единице, с несколькими совпадающими рецепторами на другой. [8] В любом случае связывание лиганда со своим партнером очевидно из-за влияния, которое оно может оказывать на функциональность многих белков. [2] Лиганд-активируемые рецепторные тирозинкиназы, как их иногда называют, обладают уникальным свойством. Как только киназа тирозинового рецептора связывается со своим лигандом, она может связываться с тирозинкиназой, находящейся в цитозоле клетки. [2]

Эритроциты

Примером действия этой триггерной системы является процесс, посредством которого регулируется образование эритроцитов . У млекопитающих есть эта система, которая начинается в почках, где вырабатывается сигнал развития. [2] Сигналом развития, также называемым цитокином , в данном случае является эритропоэтин. (Цитокины являются ключевыми регуляторами пролиферации и дифференцировки гемопоэтических клеток.) ​​Активность эритропоэтина начинается, когда активируются рецепторы гемопоэтических цитокинов. [9] В регуляции эритроцитов эритропоэтин представляет собой белок, содержащий 165 аминокислот, который играет роль в активации цитоплазматической протеинкиназы JAK. [2] Результаты некоторых новых исследований также показали, что вышеупомянутые цитокиновые рецепторы функционируют с членами семейства тирозинкиназ JAK . Цитокиновые рецепторы активируют киназы JAK. Затем это приводит к фосфорилированию нескольких сигнальных белков, расположенных в клеточной мембране. Впоследствии это влияет как на стимуляцию лиганд-опосредованных рецепторов, так и на активацию внутриклеточного сигнального пути. [9] Субстраты для JAK-киназ опосредуют некоторые генные реакции и многое другое. [9] Этот процесс также отвечает за производство клеток крови. [2] В этом случае эритропоэтин связывается с соответствующим рецептором плазматической мембраны, димеризуя рецептор. [2] Димер отвечает за активацию киназы JAK посредством связывания. [2] Остатки тирозина, расположенные в цитоплазматическом домене рецептора эритропоэтина, последовательно фосфорилируются активированной протеинкиназой JAK. [2] В целом, именно таким образом рецепторная тирозинкиназа может активироваться лигандом для регулирования образования эритроцитов. [ нужна цитата ]

Другие примеры

Существуют дополнительные примеры активности протеинтирозинкиназы под влиянием фактора, подобные этому. Адаптерный белок, такой как Grb2 , будет связываться с остатками фосфат-тирозина под влиянием рецепторных протеинкиназ. Этот механизм является обычным, провоцирующим белок-белковые взаимодействия. [2]

Кроме того, чтобы проиллюстрировать еще одно обстоятельство, было установлено, что инсулин-ассоциированные факторы влияют на тирозинкиназу. Субстраты инсулиновых рецепторов представляют собой молекулы, которые участвуют в передаче сигналов, регулируя действие инсулина. [2] Многие рецепторные ферменты имеют близкородственную структуру и рецепторную тирозинкиназную активность, и было установлено, что основным или прототипным рецепторным ферментом является инсулин. [2] Каждый из субстратов инсулиновых рецепторов IRS2 и IRS3 обладает уникальной характерной тканевой функцией и распределением, которое служит для усиления возможностей передачи сигналов в путях, которые инициируются рецепторными тирозинкиназами. [2] Активированные молекулы IRS-1 усиливают сигнал, создаваемый инсулином. [2] Инсулиновая рецепторная система, напротив, снижает эффективность эндосомальной передачи сигналов. [7]

Система рецепторов эпидермального фактора роста как таковая использовалась в качестве промежуточного примера. [7] В этом случае некоторые сигналы производятся с фактической поверхности клетки, но другие сигналы, по-видимому, исходят изнутри эндосом . Такое разнообразие функций может быть средством создания специфичных для лигандов сигналов. [7] Это подтверждает идею о том, что торговля (термин, обозначающий модификацию белков после трансляции мРНК) может иметь жизненно важное значение для функции передачи сигналов рецептора.

Состав

Белки протеинтирозинкиназы содержат домен протеинкиназы , который состоит из N-концевой доли, состоящей из 5 нитей бета-листа и альфа-спирали , называемой С-спиралью, а также С-концевого домена, обычно содержащего 6 альфа-спиралей (спирали D, E, F, G, H и I). Две петли в центре катализа контроля киназного домена. Каталитическая петля содержит мотив HRD (обычно с последовательностью His-Arg-Asp). Аспарагиновая кислота этого мотива образует водородную связь с ОН-группой субстрата на Tyr во время катализа. Другая петля — это петля активации, положение и конформация которой частично определяют, активна или неактивна киназа. Петля активации начинается с мотива DFG (обычно с последовательности Asp-Phe-Gly). [10]

В банке данных белков доступно более 1800 трехмерных структур тирозинкиназ . Примером может служить PDB :1IRK , кристаллическая структура тирозинкиназного домена рецептора человеческого инсулина .

Семьи

Существует 90 генов человека, которые содержат в общей сложности 94 домена протеинтирозинкиназы (PTK). Четыре гена содержат как каталитически активный киназный домен, так и псевдокиназный домен (киназный домен без каталитической активности: JAK1 , JAK2 , JAK3 и TYK2 ). Включая эти четыре гена, существует 82 гена человека, которые содержат каталитически активный домен тирозинкиназы. Они разделены на два класса: рецепторные и нерецепторные тирозинкиназы.

Рецептор

К 2004 году было известно 58 человеческих рецепторных тирозинкиназ (RTK), сгруппированных в 20 подсемейств. Восемь из этих мембранных белков, которые содержат домены тирозиновой протеинкиназы, на самом деле являются псевдокиназами без каталитической активности ( EPHA10 , EPHB6 , ERBB3 , PTK7 , ROR1 , ROR2 , RYK и STYK1 ). Рецепторные тирозинкиназы играют ключевую роль в разнообразной клеточной активности, включая рост (посредством передачи сигналов нейротрофинов), дифференцировку , метаболизм, адгезию, подвижность и смерть. [11] RTK состоят из внеклеточного домена, который способен связывать специфический лиганд, трансмембранного домена и внутриклеточного каталитического домена, который способен связывать и фосфорилировать выбранные субстраты. Связывание лиганда с внеклеточной областью вызывает ряд структурных перестроек в РТК, которые приводят к ее ферментативной активации. В частности, перемещение некоторых частей киназного домена обеспечивает свободный доступ аденозинтрифосфата (АТФ) и субстрата к активному центру. Это запускает каскад событий посредством фосфорилирования внутриклеточных белков, которые в конечном итоге передают («преобразуют») внеклеточный сигнал в ядро, вызывая изменения в экспрессии генов. Многие RTK участвуют в онкогенезе либо путем мутации гена, либо транслокации хромосом [12] , либо просто посредством сверхэкспрессии. В каждом случае результатом является гиперактивная киназа, которая придает раковым клеткам аберрантный, лиганд-независимый и нерегулируемый стимул роста .

Цитоплазматический/нерецепторный

У человека имеется 32 цитоплазматические протеинтирозинкиназы ( КФ 2.7.10.2).

Первой идентифицированной нерецепторной тирозинкиназой был онкогенный белок v-src . Большинство клеток животных содержат одного или нескольких членов семейства тирозинкиназ Src . Было обнаружено, что вирус саркомы курицы , упомянутый выше вирус саркомы Рауса, несет мутированные версии нормального клеточного гена Src. [13] Мутировавший ген v- src утратил нормальное встроенное ингибирование ферментативной активности, характерное для клеточных генов SRC (c- src ). Было обнаружено, что члены семейства SRC регулируют многие клеточные процессы. Например, рецептор Т-клеточного антигена приводит к внутриклеточной передаче сигналов путем активации Lck и Fyn , двух белков, которые структурно сходны с Src . [ нужна цитата ]

Клиническое значение

Тирозинкиназы сегодня особенно важны из-за их применения в лечении рака . Мутация, которая приводит к конститутивной активности определенных тирозинкиназ, связана с несколькими видами рака. Иматиниб (торговые марки Гливек и Гливек) представляет собой препарат, способный связывать каталитическую щель этих тирозинкиназ, ингибируя ее активность. [14]

Активность тирозинкиназы также в значительной степени участвует в других событиях, которые иногда считаются крайне неблагоприятными. Например, повышенная активность фермента связана с нарушением функции некоторых систем, таких как деление клеток. Также включены многочисленные заболевания, связанные с местным воспалением, такие как атеросклероз и псориаз, или системное воспаление, такое как сепсис и септический шок. [4] Ряд вирусов воздействуют на функцию тирозинкиназы во время инфекции. Вирус полиомы влияет на активность тирозинкиназы внутри ядерного матрикса. [3] Фибробласты — это клетки, участвующие в заживлении ран и формировании клеточной структуры в клетках млекопитающих. Когда эти клетки трансформируются вирусом полиомы, в клеточном матриксе наблюдается более высокая активность тирозина, что также коррелирует с клеточной пролиферацией. [3] Еще одним вирусом, нацеленным на тирозинкиназу, является вирус саркомы Рауса , ретровирус, вызывающий саркому у кур. Инфицированные клетки демонстрируют очевидные изменения структуры и регуляции роста клеток, что крайне необычно. [5] Протеин-тирозинкиназы, кодируемые вирусом саркомы Рауса, вызывают клеточную трансформацию и называются онкопротеинами. [5] Кроме того, тирозинкиназа иногда может функционировать неправильно, что приводит к немелкоклеточному раку легких. [15] Распространенный, широко распространенный рак, немелкоклеточный рак легких, является причиной смерти большего числа людей, чем общее число случаев рака молочной железы, колоректального рака и рака простаты вместе взятых. [15]

Исследования показали, что фосфорилирование белка происходит по остаткам тирозина как с помощью трансмембранных рецепторных, так и мембраносвязанных протеинтирозинкиназ в нормальных клетках. Фосфорилирование играет важную роль в клеточной передаче сигналов, которая регулирует количество и разнообразие факторов роста. Об этом свидетельствует наблюдение, что клетки, пораженные вирусом саркомы Рауса, демонстрируют очевидные структурные модификации и полное отсутствие нормальной регуляции роста клеток. [5] Онкопротеины, кодируемые вирусом саркомы Рауса, представляют собой протеинтирозинкиназы, которые являются причиной и необходимы для этой клеточной трансформации. Активность фосфорилирования тирозина также увеличивается или снижается в связи с изменениями клеточного состава и регуляции роста. Таким образом, определенная трансформация, проявляемая клетками, зависит от роли, которую демонстрирует тирозинкиназа. [5] Протеин-тирозинкиназы играют важную роль в активации лимфоцитов . Кроме того, они функционируют как посредники в путях связи в таких типах клеток, как хромаффин надпочечников, тромбоциты и нервные клетки.

Тирозинкиназа может стать нерегулируемым ферментом в организме из-за обсуждаемых влияний, таких как мутации и многое другое. Такое поведение вызывает хаос; важнейшие процессы становятся дезорганизованными. Системы, от которых зависит организм, дают сбой, что часто приводит к раку. Предотвращение подобных обстоятельств крайне желательно. Многие исследования уже отметили значительный эффект, который ингибиторы радикально функционирующих ферментов протеинтирозинкиназы оказывают на сопутствующие заболевания. [ нужна ссылка ] (См. Ингибитор тирозинкиназы )

Немелкоклеточный рак легкого

Реакция рака на ингибитор тирозинкиназы оценивалась в ходе клинического исследования. [15] В данном случае гефитиниб является ингибитором тирозинкиназы. Неправильная функция тирозинкиназы может привести к немелкоклеточному раку легких . [16] Гефитиниб представляет собой ингибитор тирозинкиназы, который воздействует на рецептор эпидермального фактора роста , вызывая благоприятные исходы у пациентов с немелкоклеточным раком легких. Распространенный, широко распространенный рак, немелкоклеточный рак легких, является причиной смерти большего числа людей, чем рак молочной железы, колоректальный рак и рак простаты вместе взятые. [15] Это сильная мотивация для проведения исследований ингибиторов тирозинкиназы в качестве потенциальных мишеней в лечении рака. Гефитиниб, действуя как ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, улучшал симптомы, связанные с немелкоклеточным раком легкого, и приводил к рентгенологической регрессии опухоли. [15] Это пример эффективности такого ингибитора. Процесс торможения показывает, как сохраняется рак. Мутации в рецепторе эпидермального фактора роста активируют сигнальные пути, которые способствуют выживанию клеток. Клетки немелкоклеточного рака легких становятся зависимыми от этих сигналов выживания. Ингибирование гефитинибом сигналов выживания может быть фактором, способствующим его эффективности в качестве препарата для лечения немелкоклеточного рака. [16]

Гефитиниб хорошо переносится людьми, и лечение привело к улучшению симптомов на 43% (с достоверностью 95% в интервале 33–53%) для пациентов, получавших 250 мг гефитиниба, и на 35% (с достоверностью 95% в интервале 33–53%). интервал 26–45%) для тех, кто получал 500 мг. [15] В ходе исследования рецептор эпидермального фактора роста продемонстрировал быстрый ответ на ингибитор, о чем свидетельствует улучшение симптомов рака. В каждой группе улучшения были отмечены после одной недели лечения ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста. [15] Применение гефитиниба один раз в день вызывало «быстрое» улучшение симптомов и регрессию опухоли у пациентов с немелкоклеточным раком легких. [15] В области медицинских исследований это особенно значимый пример использования ингибитора для лечения рака, связанного с тирозинкиназой. Химиотерапия, хирургия и лучевая терапия были единственными основными вариантами лечения, доступными до открытий, сделанных в этом исследовании. Побочные эффекты перорального приема гефитиниба один раз в день считались значимыми. Диарея была зарегистрирована у 57% пациентов в группе, принимавшей 250 мг, и у 75% пациентов, принимавших 500 мг. [15] У одного пациента была диарея более тяжелой степени, чем 2-я степень, с дефекацией до шести раз за один день. [15] Кроме того, смерть произошла, возможно, из-за лечения ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста; однако корреляция не совсем ясна. [15] Кроме того, кожная токсичность наблюдалась у 62% пациентов в группе, принимавшей 250 мг. Тем не менее, побочные эффекты гефитиниба были «в целом легкими, управляемыми, некумулятивными и обратимыми». [15] К сожалению, прекращение приема ингибитора может быть единственной стратегией устранения неблагоприятных симптомов. [15] Гефитиниб по-прежнему представляет собой достаточно безопасное и эффективное лечение по сравнению с другими методами лечения рака.

Кроме того, рецептор эпидермального фактора роста играет решающую роль в онкогенезе , то есть образовании новой опухоли. [17] К 2010 году для лечения рака были также разработаны два моноклональных антитела и еще один низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы под названием эрлотиниб . [17]

12 июля 2013 г. FDA одобрило афатиниб «множественный рецептор, необратимый ИТК» для лечения первой линии пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), опухоли которого имеют мутацию рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Хронический миелолейкоз

BCR-ABL представляет собой конститутивно активированную тирозинкиназу, которая связана с хроническим миелолейкозом. Он образуется из слитого гена, когда фрагменты хромосом 9 и 22 отрываются и меняются местами. Ген ABL из хромосомы 9 соединяется с геном BCR на хромосоме 22, образуя слитый ген BCR-ABL. [18] Активность тирозинкиназы имеет решающее значение для трансформации BCR-ABL. Следовательно, его ингибирование улучшает симптомы рака. Среди доступных в настоящее время ингибиторов для лечения ХМЛ можно назвать иматиниб , дазатиниб , нилотиниб , бозутиниб и понатиниб . [19]

Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта

Известно, что желудочно-кишечные стромальные опухоли (ГИСО) устойчивы к химиотерапевтическому лечению рака и в запущенных случаях не реагируют ни на какие виды терапии (по состоянию на 2001 г.). Однако ингибитор тирозинкиназы STI571 (иматиниб) эффективен при лечении пациентов с метастатическими стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта. [20] Желудочно-кишечные стромальные опухоли состоят из кластера мезенхимальных новообразований, которые образуются из предшественников клеток, составляющих соединительную ткань желудочно-кишечного тракта. [20] Большинство этих опухолей обнаруживаются в желудке, хотя они также могут располагаться в тонком кишечнике или в другом месте кишечного тракта. Клетки этих опухолей имеют рецептор фактора роста, связанный с активностью тирозинкиназы. [20] Этот рецептор фактора роста называется c-kit и вырабатывается протоонкогеном ( c-kit ). Мутация c-kit вызывает конститутивную активность тирозинкиназы, что приводит к раковым стромальным опухолям желудочно-кишечного тракта. Результаты мутации c-kit включают неограниченную активность тирозинкиназы и пролиферацию клеток, нерегулируемое фосфорилирование c-kit и нарушение некоторых путей связи. [20] Терапия иматинибом может ингибировать аномальные клеточные механизмы передачи сигналов при стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта. Это приводит к значительным ответам у пациентов и устойчивому контролю над заболеванием. К 2001 году уже не оставалось сомнений в том, что этот ингибитор может быть эффективным и безопасным для человека. [7] Аналогичным образом было обнаружено, что ингибитор протеинтирозинкиназы STI571 значительно уменьшает физический размер опухолей; за 4 месяца испытаний они уменьшились примерно на 65% и продолжали уменьшаться. Новых очагов не появилось, а количество метастазов в печени полностью сошло на нет. Единственный пациент в исследовании остался здоровым после лечения. [20] Не существует эффективных способов лечения распространенных стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, но STI571 представляет собой эффективное лечение рака на ранней стадии, связанного с конститутивно активным c-kit, путем ингибирования неблагоприятной активности тирозинкиназы. [20]

Ингибиторы

Чтобы снизить активность ферментов, молекулы ингибиторов связываются с ферментами. Снижение активности фермента может вывести из строя возбудителя или исправить неправильно функционирующую систему; Таким образом, многие ингибиторы ферментов разработаны для использования населением в качестве лекарств.

ГИСТ и иматиниб

Желудочно-кишечные стромальные опухоли (ГИСО) представляют собой мезенхимальные опухоли , поражающие желудочно-кишечный тракт. [21] Возможности лечения ограничены. [21] Однако иматиниб , как ингибитор неисправного фермента, может быть эффективным. [21]

Хронический миелогенный лейкоз и нилотиниб

Если иматиниб не помогает, пациенты с запущенным хроническим миелогенным лейкозом могут использовать нилотиниб , дазатиниб , босутиниб , понатиниб или другой ингибитор фермента, вызывающего нарушение функции, вызывающего лейкоз. [22] Этот ингибитор представляет собой высокоселективный ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl . [22]

Другие

Сунитиниб представляет собой пероральный ингибитор тирозинкиназы, который действует на рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR), рецептор фактора стволовых клеток и рецептор колониестимулирующего фактора-1 (Burstein et al. 2008).

Гефитиниб и эрлотиниб ингибируют тирозинкиназный домен рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и могут использоваться для лечения рака легких и поджелудочной железы, где часто наблюдается сверхэкспрессия тирозинкиназы этого рецептора клеточной поверхности.

Ингибиторы киназ также могут быть опосредованы. Паракринная передача сигналов опосредует ответ на ингибиторы киназы рецептора эпидермального фактора роста. Для этого паракрин активирует рецептор эпидермального фактора роста в эндотелиальных клетках опухоли. [23]

Дазатиниб является ингибитором тирозинкиназы Src , который эффективен как в качестве сенолитика , так и в качестве терапии хронического миелогенного лейкоза . [24]

Примеры

Белки человека, содержащие этот домен, включают:

ААТК ; АБЛ ; АБЛ2 ; АЛК ; АХL ; ЧЛК ; БМХ ; БТК ; КСФ1Р ; ЦСК ; ДДР1 ; ДДР2 ; РЭФР ; ЭФА1 ; ЭФА2 ; ЭФА3 ; ЭФА4 ; ЭФА5 ; ЭФА6 ; ЭФА7 ; ЭФА8 ; ЭФА10 ;ЭПХБ1 ; ЭПХБ2 ; ЭПХБ3 ; ЭПХБ4 ; ЭПХБ6 ; ЭРББ2 ; ЭРББ3 ; ЭРББ4 ; ФЕР ; ФЭС ;ФГФР1 ; ФГФР2 ; ФГФР3 ; ФГФР4 ; ФГР ; ФЛТ1 ; ФЛТ3 ; ФЛТ4 ; ФРК ; ФИН ; ГСГ2 ; ХКК ; ИФР1Р ; ИЛК ; ИНСР ;ИНСРР ; ИРАК4 ; ИТК ; ЯК1 ; ЯК2 ; ЯК3 ; КДР ; НАБОР ; КСР1 ; ЛКК ; ЛМТК2 ; ЛМТК3 ; ЛТК ; ЛИН ; МАТК ; МЕРТК ; ВСТРЕТИЛ ; МЛТК;МСТ1Р ; МУСК ; НПР1 ; НТРК1 ; НТРК2 ; НТРК3 ; ПДГФРА ; ПДГФРБ ; ПКДКК; ПЛК4 ; ПТК2 ; ПТК2Б ; ПТК6 ; ПТК7 ; РЭТ ; РОР1 ; РОР2 ; РОС1 ; РИК ; СРК ; СРМС; СТИК1 ; СИК ; ТЭК ; ТЭК ; ТЭК14 ; СВЯЗЬ1 ; ТНК1; ТНК2 ; ТННИ3К ; ТХК ; ТИК2 ; ТИРО3 ; ДА1 ; ЗАП70

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Хэнкс С.К., Куинн А.М., Хантер Т. (июль 1988 г.). «Семейство протеинкиназ: консервативные особенности и установленная филогения каталитических доменов». Наука . 241 (4861): 42–52. Бибкод : 1988Sci...241...42H. дои : 10.1126/science.3291115. ПМИД  3291115.
  2. ^ abcdefghijklmnopq Кокс М., Нельсон Д.Р. (2008). Ленинджер: Принципы биохимии (пятое изд.). ISBN WH Freeman & Co. 978-1-4292-2416-1.
  3. ^ abcdefghijklmno Радха В., Намбираджан С., Сваруп Г. (март 1996 г.). «Связь тирозинкиназы Lyn с ядерным матриксом и зависящие от клеточного цикла изменения в активности тирозинкиназы, связанной с матриксом». Европейский журнал биохимии . 236 (2): 352–359. дои : 10.1111/j.1432-1033.1996.00352.x . ПМИД  8612602.
  4. ^ abc Рюттен Х, Тимерманн С (сентябрь 1997 г.). «Влияние тирфостинов и генистеина на недостаточность кровообращения и дисфункцию органов, вызванную эндотоксином у крыс: возможная роль протеинтирозинкиназы». Британский журнал фармакологии . 122 (1): 59–70. дои : 10.1038/sj.bjp.0701345. ПМК 1564904 . ПМИД  9298529. 
  5. ^ abcde Schaller MD, Borgman CA, Cobb BS, Vines RR, Reynolds AB, Parsons JT (июнь 1992 г.). «pp125FAK, структурно отличающаяся протеинтирозинкиназа, связанная с фокальными спайками». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (11): 5192–5196. Бибкод : 1992PNAS...89.5192S. дои : 10.1073/pnas.89.11.5192 . ПМЦ 49256 . ПМИД  1594631. 
  6. ^ Денгжель Дж, Крачмарова И, Благоев Б (октябрь 2009 г.). «Передача сигналов рецепторной тирозинкиназы: взгляд с точки зрения количественной протеомики». Молекулярные биосистемы . 5 (10): 1112–1121. дои : 10.1039/b909534a. ПМИД  19756300.
  7. ^ abcde Wiley HS, Burke PM (январь 2001 г.). «Регуляция передачи сигналов рецепторной тирозинкиназы посредством эндоцитарного трафика». Трафик . 2 (1): 12–18. дои : 10.1034/j.1600-0854.2001.020103.x . PMID  11208164. S2CID  7329602.
  8. ^ Ринкер С., Ке Ю., Лю Ю., Чхабра Р., Ян Х. (июль 2008 г.). «Самособирающиеся наноструктуры ДНК для межвалентного связывания поливалентных лигандов с белками». Природные нанотехнологии . 3 (7): 418–422. дои : 10.1038/nnano.2008.164. ПМЦ 2556356 . ПМИД  18654566. 
  9. ^ abc Силвеннойнен О, Сахаринен П, Паукку К, Такалуома К, Кованен П (июль 1997 г.). «Передача сигнала цитокинового рецептора через тирозинкиназы Jak и факторы транскрипции Stat». АПМИС . 105 (7): 497–509. doi :10.1111/j.1699-0463.1997.tb05047.x. PMID  9269296. S2CID  21902484.
  10. ^ Моди В., Данбрэк Р.Л. (апрель 2019 г.). «Определение новой номенклатуры структур активных и неактивных киназ». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (14): 6818–6827. дои : 10.1073/pnas.1814279116 . ПМК 6452665 . ПМИД  30867294. 
  11. ^ Бхизе С.Б., Налаваде А.Д., Вадхава Х (декабрь 2004 г.). «Роль ингибиторов протеинтирозинкиназы в терапии рака». Индийский журнал биохимии и биофизики . 41 (6): 273–280. ПМИД  22900354.
  12. ^ Ганби Р.Х., Сала Э., Тартари С.Дж., Путтини М., Гамбакорти-Пассерини С., Молоньи Л. (ноябрь 2007 г.). «Онкогенные слитые тирозинкиназы как молекулярные мишени для противораковой терапии». Противораковые агенты в медицинской химии . 7 (6): 594–611. дои : 10.2174/187152007784111340. ПМИД  18045055.
  13. Рианна Тонтоноз, Мэтью (27 декабря 2017 г.). «Как курица помогла разгадать тайну рака». Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга . Проверено 27 октября 2022 г.
  14. ^ Вайнберг РА (2007). Биология рака . Нью-Йорк: Garland Science, Taylor & Francisco Group, LLC. стр. 757–759. ISBN 978-0-8153-4076-8.
  15. ^ abcdefghijklm Крис М.Г., Натале Р.Б., Хербст Р.С., Линч Т.Дж., Прагер Д., Белани К.П. и др. (октябрь 2003 г.). «Эффективность гефитиниба, ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, у пациентов с симптомами немелкоклеточного рака легких: рандомизированное исследование». ДЖАМА . 290 (16): 2149–2158. дои : 10.1001/jama.290.16.2149 . ПМИД  14570950.
  16. ^ аб Сорделла Р., Белл Д.В., Хабер Д.А., Сеттлман Дж. (август 2004 г.). «Сенсибилизирующие гефитиниб мутации EGFR при раке легких активируют антиапоптотические пути». Наука . 305 (5687): 1163–1167. Бибкод : 2004Sci...305.1163S. дои : 10.1126/science.1101637. PMID  15284455. S2CID  34389318.
  17. ^ аб Окамото I (январь 2010 г.). «Рецептор эпидермального фактора роста в связи с развитием опухоли: противораковая терапия, нацеленная на EGFR». Журнал ФЭБС . 277 (2): 309–315. дои : 10.1111/j.1742-4658.2009.07449.x . ПМИД  19922468.
  18. ^ Друкер Б.Дж., Талпаз М., Реста DJ, Пэн Б., Бухдангер Э., Форд Дж.М. и др. (апрель 2001 г.). «Эффективность и безопасность специфического ингибитора тирозинкиназы BCR-ABL при хроническом миелолейкозе» (PDF) . Медицинский журнал Новой Англии . 344 (14): 1031–1037. дои : 10.1056/NEJM200104053441401. PMID  11287972. S2CID  8399298. Архивировано из оригинала (PDF) 19 февраля 2019 г.
  19. ^ Гарсиа-Гутьеррес, Валентин; Брекча, Массимо; Джаббур, Элиас; Мауро, Майкл; Кортес, Хорхе Э. (11 июля 2022 г.). «Клинический взгляд на лечение хронического миелолейкоза в хронической фазе». Журнал гематологии и онкологии . 15 (1): 90. дои : 10.1186/s13045-022-01309-0 . ПМЦ 9272596 . ПМИД  35818053. 
  20. ^ abcdef Йоэнсуу Х., Робертс П.Дж., Сарломо-Рикала М., Андерссон Л.К., Тервахартиала П., Тувесон Д. и др. (апрель 2001 г.). «Эффект ингибитора тирозинкиназы STI571 у пациента с метастатической стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта». Медицинский журнал Новой Англии . 344 (14): 1052–1056. дои : 10.1056/NEJM200104053441404 . ПМИД  11287975.
  21. ^ abc Бланке CD, Деметри Г.Д., фон Мерен М., Генрих М.К., Айзенберг Б., Флетчер Дж.А. и др. (февраль 2008 г.). «Долгосрочные результаты рандомизированного исследования фазы II стандартной и более высокой дозы мезилата иматиниба у пациентов с неоперабельными или метастатическими стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, экспрессирующими KIT». Журнал клинической онкологии . 26 (4): 620–625. CiteSeerX 10.1.1.690.6356 . дои : 10.1200/JCO.2007.13.4403. ПМИД  18235121. 
  22. ^ ab le Coutre P, Ottmann OG, Giles F, Kim DW, Cortes J, Gattermann N и др. (февраль 2008 г.). «Нилотиниб (ранее AMN107), высокоселективный ингибитор тирозинкиназы BCR-ABL, активен у пациентов с резистентным к иматинибу или непереносимым хроническим миелогенным лейкозом ускоренной фазы». Кровь . 111 (4): 1834–1839. дои : 10.1182/blood-2007-04-083196 . hdl : 11567/225870 . ПМИД  18048643.
  23. ^ Кувай Т., Накамура Т., Сасаки Т., Ким С.Дж., Фан Д., Вилларес Г.Дж. и др. (май 2008 г.). «Фосфорилированный рецептор эпидермального фактора роста на опухолеассоциированных эндотелиальных клетках является основной мишенью для терапии ингибиторами тирозинкиназы». Неоплазия . 10 (5): 489–500. дои : 10.1593/neo.08200. ПМК 2373870 . ПМИД  18472966. 
  24. ^ Ривера-Торрес Дж., Сан-Хосе Э. (2019). «Ингибиторы тирозинкиназы Src: новые перспективы их иммунного, противовирусного и сенотерапевтического потенциала». Границы в фармакологии . 10 : 1011. дои : 10.3389/fphar.2019.01011 . ПМК 6759511 . ПМИД  31619990. 

Внешние ссылки