Этоногестрел — это лекарство, которое используется в качестве средства контроля рождаемости для женщин. [4] [5] [12] [13] Он доступен в виде имплантата, помещаемого под кожу плеча под торговыми марками Nexplanon и Implanon. Это прогестин , который также используется в сочетании с этинилэстрадиолом , эстрогеном , в качестве вагинального кольца под торговыми марками NuvaRing и Circlet . [14] Этоногестрел эффективен в качестве средства контроля рождаемости и действует не менее трех или четырех лет, а некоторые данные показывают эффективность в течение пяти лет. [9] [11] После удаления фертильность быстро восстанавливается. [15]
Побочные эффекты этоногестрела включают нарушения менструального цикла , болезненность груди , изменения настроения , угри , головные боли, вагинит и другие. [4] Этоногестрел является прогестином или синтетическим прогестагеном , и, следовательно, является агонистом рецептора прогестерона , биологической мишени прогестагенов, таких как прогестерон . [16] Он работает, останавливая овуляцию , сгущая слизь вокруг отверстия шейки матки и изменяя слизистую оболочку матки . [17] Он имеет очень слабую андрогенную и глюкокортикоидную активность и не имеет другой важной гормональной активности. [16]
Этоногестрел был запатентован в 1972 году и представлен для медицинского применения в 1998 году. [18] [19] [20] Он стал доступен в Соединенных Штатах в 2006 году. [18] [19] Имплантаты этоногестрела одобрены в более чем 90 странах и использовались примерно тремя миллионами женщин во всем мире по состоянию на 2010 год. [17] [21]
Близкий по значению и более широко известный и используемый прогестин, дезогестрел , является пролекарством этоногестрела в организме. [16]
Этоногестрел используется в гормональной контрацепции в форме контрацептивного имплантата этоногестрела [4] и контрацептивного вагинального кольца (торговые марки NuvaRing, Circlet), последнее в сочетании с этинилэстрадиолом . [5]
Имплантаты противозачаточных средств на основе этоногестрела являются разновидностью обратимой контрацепции длительного действия , которая, как было показано, является одной из наиболее эффективных форм контроля рождаемости. [22] Частота отказов имплантатов составляет 0,05% как при идеальном использовании, так и при типичном использовании, поскольку метод не требует никаких действий со стороны пользователя после установки. [23] Исследования одного типа, которые включают более 2467 женщин-лет воздействия, не обнаружили ни одной беременности. [24] [25] [26]
В других исследованиях были обнаружены некоторые неудачи этого метода, некоторые из которых объяснялись неудачами самого метода, а другие — неправильным размещением, взаимодействием с лекарственными средствами или зачатием до введения метода. [27]
Для сравнения, трубная стерилизация имеет показатель неудач 0,5%, а ВМС имеет показатель неудач 0,2–0,8%. [23] Один имплантат одобрен на три года, а данные показывают эффективность в течение пяти лет. [28] [11]
Женщинам не следует использовать имплантаты, если они: [29]
Женщинам не следует использовать комбинированные гормональные контрацептивы (КГК), если у них мигрени с аурой. [30]
Полный список противопоказаний можно найти в Критериях медицинской приемлемости использования контрацептивов ВОЗ 2015 г. и Критериях медицинской приемлемости использования контрацептивов CDC США 2016 г.
Нерегулярные кровотечения и кровянистые выделения : многие женщины будут испытывать нерегулярные, непредсказуемые, длительные, частые или нечастые кровотечения. [31] Некоторые женщины также испытывают аменорею . У некоторых женщин длительное кровотечение уменьшится после первых трех месяцев использования. Однако другие женщины могут испытывать этот характер кровотечения в течение всех пяти лет использования. Хотя эти закономерности не опасны, они являются наиболее распространенной причиной, по которой женщины прекращают использование имплантата. После удаления у большинства женщин характер кровотечения возвращается к прежнему. [24] [25] [26]
Осложнения при введении : некоторые незначительные побочные эффекты, такие как синяки, раздражение кожи или боль вокруг места введения, являются обычным явлением. [24] Однако существуют некоторые редкие осложнения, которые могут возникнуть, такие как инфекция или изгнание. [24] [32] В некоторых случаях серьезное осложнение возникает, когда поставщик услуг не вводит стержень, и стержень остается в устройстве для введения. Австралийское исследование сообщило о 84 беременностях в результате такой неудачи. [27]
Миграция : хотя это случается очень редко, стержень иногда может немного смещаться внутри руки. Это может затруднить его удаление. Возможно, что введение в то же место, что и предыдущий имплантат, увеличивает вероятность миграции. [32] Стержни можно обнаружить только с помощью высокочастотного ультразвука или магнитно-резонансной томографии (МРТ). [24] Его можно обнаружить с помощью традиционного рентгена или КТ из-за включения сульфата бария. Были редкие сообщения о том, что имплантаты достигли легкого через легочную артерию. [33] Правильная подкожная установка над трехглавой мышцей снижает риск этих событий.
Возможное увеличение веса : некоторые женщины могут испытывать небольшое увеличение веса при использовании имплантата. [24] Однако текущие исследования не являются окончательными, поскольку они не сравнивают вес женщин, использующих имплантаты, с контрольной группой женщин, не использующих имплантаты. Среднее увеличение веса тела в исследованиях составило менее 5 фунтов (2,25 кг) за 2 года. [25]
Кисты яичников : у небольшой части женщин, использующих имплантаты и другие противозачаточные имплантаты, развиваются кисты яичников. [24] Обычно эти кисты исчезают без лечения. [34]
Беременность : рекомендуется удалить имплантаты, если беременность все же наступила. Однако нет никаких доказательств, позволяющих предположить, что имплантат оказывает негативное влияние на беременность или развивающийся плод. [24]
Акне : Акне было самоотчетом как побочный эффект, и указано в списке побочных эффектов FDA. Тем не менее, исследование пользователей показало, что большинство пользователей с акне до введения сообщили, что их акне уменьшилось, и только 16% тех, у кого не было акне до введения, развили акне. [25]
Другие возможные симптомы : Другие симптомы, которые были зарегистрированы в ходе испытаний имплантатов, включают головную боль, эмоциональную лабильность , депрессию, боли в животе, потерю либидо и сухость влагалища. [24] Однако не было исследований, которые бы окончательно определили, что эти симптомы вызваны имплантатом. [25] [26]
Никаких серьезных побочных эффектов при передозировке контрацептивов в целом не ожидается. [35]
Эфавиренз , индуктор печеночного фермента CYP3A4 , по-видимому, снижает уровень этоногестрела [36] и увеличивает частоту нежелательной беременности среди пользователей имплантатов.
Аналогичные эффекты ожидаются для других индукторов CYP3A4, но неизвестно, являются ли они клинически значимыми. Обратное справедливо для ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол , итраконазол и кларитромицин : они могут повышать концентрацию этоногестрела в организме. [35]
Nexplanon/Implanon состоит из одного стержня, изготовленного из сополимера этилена и винилацетата, длиной 4 см и диаметром 2 мм. [31] По размеру он похож на спичку. Стержень содержит 68 мг этоногестрела (иногда называемого 3-кето-дестрогестрелом), типа прогестина. [24] Было обнаружено, что пиковые концентрации этоногестрела в сыворотке достигают 781–894 пг/мл в первые несколько недель, постепенно снижаясь до 192–261 пг/мл через год, 154–194 пг/мл через два года и 156–177 пг/мл через три года, поддерживая подавление овуляции и контрацептивную эффективность. [37] Уровни в сыворотке остаются относительно стабильными в течение 36 месяцев, что означает, что метод может быть эффективным дольше трех лет. [38]
Хотя официально он не был одобрен производителем более трех лет назад, исследования показали, что он остается высокоэффективным контрацептивом в течение пяти лет. [28]
Это тип контрацепции, содержащий только прогестаген .
Опытный врач должен выполнять установку имплантатов, чтобы обеспечить правильную установку и свести к минимуму риск повреждения нерва или неправильного расположения, что может привести к беременности. [39] Перед установкой рука моется очищающим раствором, а на верхнюю часть руки вокруг области установки наносится местный анестетик. [24] Для установки стержня под кожу в подкожную клетчатку на внутренней стороне руки позади бороздки между двуглавой и трехглавой мышцами используется иглоподобный аппликатор. [40] Среднее время установки составляет от 0,5 до 1 минуты. [25] [26] После этого на месте установки следует оставить повязку в течение 24 часов. После установки часто возникают синяки и легкий дискомфорт. [24] Серьезные осложнения в месте установки, такие как инфекция, могут возникать очень редко, менее чем у 1% пациентов. Если женщина получает имплантат за пределами первых пяти дней ее менструации, она должна подождать, чтобы заняться сексом или использовать резервный метод контрацепции (например, презерватив , женский презерватив , диафрагму , губку или экстренную контрацепцию ) в течение следующей недели после введения, чтобы предотвратить беременность. Однако, если имплантат вводится в течение первых пяти дней менструации женщины, препарат, как правило, эффективен в течение этого цикла и далее. [41]
Имплантаты можно удалить в любое время, если желательна беременность. Стержень также должен быть удален опытным врачом. При удалении снова используется местная анестезия вокруг области имплантата на дистальном конце. [24] Если поставщик услуг не может почувствовать имплантат, могут потребоваться визуальные тесты, чтобы определить местонахождение стержня, прежде чем его можно будет удалить. Делается небольшой надрез на коже над концом места имплантата. В некоторых случаях вокруг имплантата может образоваться фиброзная оболочка, в этом случае оболочка должна быть надрезана. [24] Имплантат удаляется с помощью щипцов. Процедура удаления длится в среднем от 3 до 3,5 минут. [25] [26]
В течение недели после удаления гормоны из устройства покидают организм, и этоногестрел не обнаруживается у большинства пользователей. [24] У большинства женщин овуляция начнется в течение шести недель после удаления. [38] [42] Уровень фертильности вернется к тому, что был до установки имплантата. [15]
Nexplanon и Implanon NXT по сути идентичны Implanon, за исключением того, что в Nexplanon и Implanon NXT в ядро добавлено 15 мг сульфата бария , поэтому его можно обнаружить с помощью рентгена. [43] [28] Nexplanon и Implanon NXT также имеют предварительно загруженный аппликатор для более легкой установки. [44]
Механизм действия контрацептивов, содержащих только прогестин, зависит от активности и дозы прогестина. [45] Контрацептивы, содержащие только прогестин, средней дозы, такие как Некпланон или Импланон, допускают некоторое развитие фолликулов, но подавляют овуляцию почти во всех циклах в качестве основного механизма действия. Овуляция не наблюдалась в исследованиях Импланона в первые два года использования и только редко в третий год без беременностей. Вторичным механизмом действия является прогестагенное увеличение вязкости цервикальной слизи, которое подавляет проникновение сперматозоидов. [46] Гормональные контрацептивы также оказывают воздействие на эндометрий, которое теоретически может повлиять на имплантацию, однако никакие научные данные не указывают на то, что предотвращение имплантации фактически является результатом их использования. [47]
Этоногестрел является прогестагеном или агонистом рецептора прогестерона . [ 16] Он менее андрогенен, чем левоноргестрел и норэтистерон , [48] [49] и не вызывает снижения уровня глобулина, связывающего половые гормоны . [50] Тем не менее, он по-прежнему связан с акне у 13,5% пациентов при использовании в качестве имплантата, хотя этот побочный эффект составляет всего 1,3% преждевременных удалений имплантата. [51] В дополнение к своей прогестагенной и слабой андрогенной активности, этоногестрел связывается с глюкокортикоидным рецептором с примерно 14% сродства дексаметазона ( по сравнению с 1% для левоноргестрела) и имеет очень слабую глюкокортикоидную активность. [16] Этоногестрел не имеет другой гормональной активности (например, эстрогенной , антиминералокортикоидной ) . [16] Некоторое ингибирование 5α-редуктазы и ферментов печеночного цитохрома P450 наблюдалось in vitro при применении этоногестрела , аналогично другим прогестинам 19-нортестостерона . [16]
Биодоступность этоногестрела при введении в виде подкожного имплантата или вагинального кольца составляет 100%. [4] [5] Уровни устойчивого состояния этоногестрела достигаются в течение одной недели после введения в виде имплантата или вагинального кольца. [4] [ 5] Средний объем распределения этоногестрела составляет 201 л. [4] Связывание препарата с белками плазмы составляет не менее 98%, при этом 66% связывается с альбумином и 32% связывается с глобулином, связывающим половые гормоны . [4] [5] Этоногестрел метаболизируется в печени с помощью CYP3A4 . [4] [5] Биологическая активность его метаболитов неизвестна. [4] [5] Период полувыведения этоногестрела составляет около 25–29 часов. [4] [5] После удаления имплантата, содержащего этоногестрел, уровни препарата были ниже пределов обнаружения анализа на одну неделю. [4] Основная часть этоногестрела выводится с мочой , а меньшая часть — с калом . [4] [5]
Этоногестрел, также известный как 11-метилен-17α-этинил-18-метил-19-нортестостерон или как 11-метилен-17α-этинил-18-метилэстр-4-ен-17β-ол-3-он, является синтетическим эстрановым стероидом и производным тестостерона . [ 12 ] [ 14 ] Он является более конкретно производным норэтистерона (17α-этинил-19-нортестостерона) и является членом подгруппы гонана (18-метилэстрана) семейства прогестинов 19-нортестостерона . [54] [55] Этоногестрел является производным кетона C3 дезогестрела и метиленового производного C11 левоноргестрела и также известен как 3-кетодезогестрел и как 11-метиленлевоноргестрел. [1]
Возможность подкожного контрацептивного имплантата появилась, когда в 1940-х годах был открыт силикон, который оказался биосовместимым с человеческим телом. [56] В 1964 году Фолкман и Лонг опубликовали первое исследование, демонстрирующее, что такой стержень можно использовать для доставки лекарств. [57] В 1966 году Дзюк и Кук опубликовали исследование, в котором рассматривались скорости высвобождения, и предположили, что стержни могут хорошо подходить для контрацепции. [58] После исследования, в котором использовались имплантаты с прогестагенами для контрацепции, Совет по народонаселению разработал и запатентовал Norplant и Jadelle . [59] Norplant имеет шесть стержней и считается имплантатом первого поколения. Jadelle (Norplant II), двухстержневой имплантат, и другие последующие одностержневые имплантаты были разработаны из-за осложнений, возникших из-за шестистержневой системы Norplant. Система Jadelle содержит два силиконовых стержня, смешанных с левоноргестрелом. В 1990 году Де Нийс запатентовал метод коаксиальной экструзии сополимеров этиленвинилацетата и 3-кето-дезогестрела (этоногестрела) для изготовления противозачаточных средств длительного действия, таких как Импланон, Некпланон и Нуваринг. [60] Отдельные стержни были менее заметны под кожей и использовали этоногестрел, а не левоноргестрел, в надежде, что это уменьшит побочные эффекты. [56]
Дезогестрел (3-декетотоногестрел), пролекарство этоногестрела, был представлен для медицинского применения в 1981 году. [6] [61]
Норплант использовался на международном уровне с 1983 года и поступил в продажу в США и Великобритании в 1993 году. В США было много осложнений, связанных с удалением Норпланта, и в 2002 году он был снят с рынка. Хотя Джадель был одобрен FDA, он никогда не продавался в США, но широко используется в Африке и Азии. [59]
Сам этоногестрел был впервые представлен как Импланон в Индонезии в 1998 году [18] [19] вскоре после этого поступил в продажу в Соединенном Королевстве [62] и был одобрен для использования в Соединенных Штатах в 2006 году. [18] [19] Некпланон был разработан для устранения проблемы невведения и локализации Импланона путем изменения устройства для введения и придания стержню рентгеноконтрастности. [43] По состоянию на январь 2012 года Импланон больше не продается, и Некпланон является единственным доступным одностержневым имплантатом.
Этоногестрел — это общее название препарата и его МНН. , США , и БАН . [12] [14] Он также известен под своим кодовым названием ORG-3236 . [12] [14]
Этоногестрел продается под торговыми марками Circlet, Implanon, Nexplanon и NuvaRing. [12] [14]
Этоногестрел широко доступен во всем мире, в том числе в Соединенных Штатах, Канаде, Великобритании, Ирландии, других странах Европы, Южной Африке, Латинской Америке, Южной , Восточной и Юго-Восточной Азии и в других частях мира. [14]
Внутриматочное средство , высвобождающее этоногестрел, находилось в стадии разработки для использования в качестве формы контроля рождаемости для женщин, но разработка была прекращена в 2015 году. [63]
Этоногестрел изучался на предмет использования в качестве потенциального мужского контрацептива . [64]
Период полувыведения 3-кето-дезогестрела составляет приблизительно 38 ± 20 часов в устойчивом состоянии.
{{cite book}}
: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )В 1981 году дезогестрел был представлен на рынке как новый низкодозированный оральный контрацептив под торговыми названиями Marvelon и Desogen.32