stringtranslate.com

Активин и ингибин

Активин и ингибин — два близкородственных белковых комплекса , обладающие почти прямо противоположными биологическими эффектами. Идентифицированный в 1986 году [1] [2] активин усиливает биосинтез и секрецию ФСГ , а также участвует в регуляции менструального цикла . Было обнаружено, что активин выполняет множество других функций, включая роль в пролиферации клеток, дифференцировке , апоптозе , [3] метаболизме , гомеостазе , иммунном ответе , заживлении ран , [4] и эндокринной функции. И наоборот, ингибин подавляет синтез ФСГ и ингибирует секрецию ФСГ. [5] Гипотеза о существовании ингибина была выдвинута еще в 1916 году; однако его существование не было продемонстрировано до работы Нины Шварц и Корнелии Ченнинг в середине 1970-х годов, после чего десять лет спустя оба белка были молекулярно охарактеризованы. [6]

Активин представляет собой димер , состоящий из двух идентичных или очень похожих бета-субъединиц. Ингибин также представляет собой димер, где первый компонент представляет собой бета-субъединицу, аналогичную или идентичную бета-субъединице активина. Однако, в отличие от активина, второй компонент димера ингибина представляет собой более отдаленную альфа-субъединицу. [7] [8] Активин, ингибин и ряд других структурно родственных белков, таких как антимюллеров гормон , костный морфогенетический белок и фактор дифференцировки роста, принадлежат к суперсемейству белков TGF-β . [9]

Состав

Белковые комплексы активина и ингибина имеют димерную структуру, и в каждом комплексе два мономера связаны друг с другом одной дисульфидной связью . [10] Кроме того, оба комплекса происходят из одного и того же семейства родственных генов и белков, но различаются по субъединичному составу. [7] Ниже приведен список наиболее распространенных комплексов ингибина и активина и их субъединичный состав:

Сходство последовательностей альфа- и бета-субъединиц составляет примерно 25% , тогда как сходство между бета-субъединицами составляет примерно 65%. [9]

У млекопитающих описаны четыре бета-субъединицы, называемые активином β A , активином β B , активином β C и активином β E. Активин β A и β B идентичны двум бета-субъединицам ингибина. Пятая субъединица, активин β D , описана у Xenopus laevis . Две субъединицы активина β A дают начало активину A, одна субъединица β A и одна субъединица β B дают начало активину AB и так далее. Описаны различные, но не все теоретически возможные гетеродимеры. [11] [12] Субъединицы связаны одинарной ковалентной дисульфидной связью.

Субъединица β C способна образовывать гетеродимеры активина с субъединицами β A или β B , но не способна димеризоваться с ингибином α. [13]

Функция

Активин

Активин вырабатывается в половых железах , гипофизе , плаценте и других органах:

Ингибин

Как у женщин, так и у мужчин ингибин подавляет выработку ФСГ . Ингибин не ингибирует секрецию ГнРГ гипоталамусом. [16] [17] Однако общий механизм различается у разных полов:

У женщин

Ингибин вырабатывается в половых железах , гипофизе , плаценте , желтом теле и других органах.

ФСГ стимулирует секрецию ингибина гранулезными клетками фолликулов яичников . В свою очередь, ингибин подавляет ФСГ.

Секреция ингибина снижается под действием ГнРГ и усиливается инсулиноподобным фактором роста -1 (ИФР-1).

У мужчин

Он секретируется клетками Сертоли , [18] расположенными в семенных канальцах внутри семенников . Андрогены стимулируют выработку ингибина; этот белок может также помочь локально регулировать сперматогенез . [19]

Механизм действия

Активин

Как и другие члены суперсемейства, активины взаимодействуют с двумя типами трансмембранных рецепторов клеточной поверхности (типы I и II), которые обладают внутренней серин/треониновой киназной активностью в своих цитоплазматических доменах:

Активин связывается с рецептором активина типа II и инициирует каскадную реакцию, которая приводит к рекрутированию, фосфорилированию и активации рецептора активина типа I. Затем он взаимодействует и фосфорилирует SMAD2 и SMAD3 , два цитоплазматических белка SMAD .

Затем Smad3 транслоцируется в ядро ​​и взаимодействует с SMAD4 посредством мультимеризации, что приводит к их модуляции в виде комплексов транскрипционных факторов , ответственных за экспрессию большого количества генов.

Ингибин

В отличие от активина, о механизме действия ингибина известно гораздо меньше, но он может включать конкуренцию с активином за связывание с рецепторами активина и/или связывание со специфичными для ингибина рецепторами. [8]

Клиническое значение

Активин

Активина А больше в жировой ткани у тучных людей по сравнению с худыми людьми. [20] Активин А способствует пролиферации клеток-предшественников адипоцитов , одновременно ингибируя их дифференцировку в адипоциты. [20] Активин А также увеличивает количество воспалительных цитокинов в макрофагах . [20]

Мутация в гене рецептора активина ACVR1 приводит к прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии — смертельному заболеванию , при котором мышцы и мягкие ткани постепенно заменяются костной тканью. [21] Это состояние характеризуется образованием дополнительного скелета, что приводит к обездвиживанию и, в конечном итоге, к смерти от удушья. [21] Мутация в ACVR1 заставляет активин А, который обычно действует как антагонист рецептора и блокирует остеогенез (рост костей), вести себя как агонист рецептора и вызывать гиперактивный рост костей. [21] 2 сентября 2015 года компания Regeneron Pharmaceuticals объявила, что разработала антитело к активину А , которое эффективно излечивает заболевание на животной модели этого заболевания. [22]

Мутации в гене ACVR1 также связаны с раком, особенно с диффузной внутренней глиомой моста (DIPG). [23] [24] [25]

Повышенные уровни активина B при нормальных уровнях активина A являются возможным биомаркером миалгического энцефаломиелита/синдрома хронической усталости . [26]

Активин А сверхэкспрессируется при многих видах рака . Было показано, что он способствует онкогенезу , препятствуя адаптивному противоопухолевому иммунному ответу при меланоме . [27]

Ингибин

Количественное определение ингибина А является частью пренатального квадро-скрининга , который можно проводить во время беременности на сроке беременности 16–18 недель. Повышенный уровень ингибина А (наряду с повышенным уровнем бета-ХГЧ , снижением АФП и снижением эстриола ) свидетельствует о наличии у плода синдрома Дауна . [28] В качестве скринингового теста аномальные результаты четырехэкранного теста должны сопровождаться более точными тестами.

Его также использовали в качестве маркера рака яичников . [29] [30]

Ингибин В может быть использован в качестве маркера функции сперматогенеза и мужского бесплодия . Средний уровень ингибина B в сыворотке крови значительно выше у фертильных мужчин (приблизительно 140 пг/мл), чем у бесплодных мужчин (приблизительно 80 пг/мл). [31] У мужчин с азооспермией положительный тест на ингибин B немного повышает шансы на успешное наступление беременности посредством экстракции сперматозоидов из яичек (TESE), хотя связь не очень существенна, имея чувствительность 0,65 (95% доверительный интервал [ДИ) ]: 0,56–0,74) и специфичность 0,83 (ДИ: 0,64–0,93) для прогнозирования наличия сперматозоидов в яичках при необструктивной азооспермии. [32]

Рекомендации

  1. ^ Вейл В., Ривье Дж., Воган Дж., МакКлинток Р., Корриган А., Ву В. и др. (1986). «Очистка и характеристика белка, высвобождающего ФСГ, из фолликулярной жидкости яичников свиней». Природа . 321 (6072): 776–9. Бибкод : 1986Natur.321..776V. дои : 10.1038/321776a0. PMID  3012369. S2CID  4365045.
  2. ^ Линг Н., Ин С.Ю., Уэно Н., Симасаки С., Эш Ф., Хотта М. и др. (1986). «Гипофизарный ФСГ высвобождается гетеродимером бета-субъединиц двух форм ингибина». Природа . 321 (6072): 779–82. Бибкод : 1986Natur.321..779L. дои : 10.1038/321779a0. PMID  3086749. S2CID  38100413.
  3. ^ Чен Ю.Г., Ван Ц., Линь С.Л., Чанг К.Д., Чуанг Дж., Чунг Дж. и др. (май 2006 г.). «Передача сигналов активина и его роль в регуляции пролиферации клеток, апоптоза и канцерогенеза». Экспериментальная биология и медицина . 231 (5): 534–44. дои : 10.1177/153537020623100507. PMID  16636301. S2CID  39050907.
  4. ^ Сулёк С., Ванкелл М., Альцгеймер С., Вернер С. (октябрь 2004 г.). «Активин: важный регулятор заживления ран, фиброза и нейропротекции». Молекулярная и клеточная эндокринология . 225 (1–2): 127–32. doi :10.1016/j.mce.2004.07.011. PMID  15451577. S2CID  6943949.
  5. ^ ван Зонневельд П., Шеффер Г.Дж., Брукманс Ф.Дж., Бланкенштейн М.А., де Йонг Ф.Х., Луман К.В. и др. (март 2003 г.). «Объясняют ли нарушения цикла возрастное снижение женской фертильности? Характеристики цикла женщин старше 40 лет по сравнению с контрольной группой молодых женщин». Репродукция человека . 18 (3): 495–501. дои : 10.1093/humrep/deg138 . ПМИД  12615813.
  6. ^ Маканджи Ю., Чжу Дж., Мишра Р., Холмквист С., Вонг В.П., Шварц Н.Б. и др. (октябрь 2014 г.). «Ингибин в 90 лет: от открытия к клиническому применению, исторический обзор». Эндокринные обзоры . 35 (5): 747–94. дои : 10.1210/er.2014-1003. ПМК 4167436 . ПМИД  25051334. 
  7. ^ ab Burger HG, Игараси М (апрель 1988 г.). «Ингибин: определение и номенклатура, включая родственные вещества». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 66 (4): 885–6. ПМИД  3346366.
  8. ^ Аб Робертсон Д.М., Бургер Х.Г., Фуллер П.Дж. (март 2004 г.). «Ингибин/активин и рак яичников». Эндокринный рак . 11 (1): 35–49. дои : 10.1677/erc.0.0110035 . PMID  15027884. S2CID  12202820.
  9. ^ аб Кингсли DM (январь 1994 г.). «Суперсемейство TGF-бета: новые члены, новые рецепторы и новые генетические тесты функций у разных организмов». Гены и развитие . 8 (2): 133–46. дои : 10.1101/gad.8.2.133 . ПМИД  8299934.
  10. ^ Ин С.Ю. (декабрь 1987 г.). «Ингибины и активины: химические свойства и биологическая активность». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 186 (3): 253–64. дои : 10.3181/00379727-186-42611а. PMID  3122219. S2CID  36872324.
  11. ^ Сюй П, Холл АК (ноябрь 2006 г.). «Роль активина в индукции нейропептидов и болевых ощущениях». Биология развития . 299 (2): 303–9. дои : 10.1016/j.ydbio.2006.08.026. ПМИД  16973148.
  12. ^ Дели А., Крейдл Э., Сантифаллер С., Троттер Б., Сейр К., Бергер В. и др. (март 2008 г.). «Активины и антагонисты активина при гепатоцеллюлярной карциноме». Всемирный журнал гастроэнтерологии . 14 (11): 1699–709. дои : 10.3748/wjg.14.1699 . ПМЦ 2695910 . ПМИД  18350601. 
  13. ^ Меллор С.Л., Крэнфилд М., Райс Р., Педерсен Дж., Кансилла Б., де Крецер Д. и др. (декабрь 2000 г.). «Локализация бета(А)-, бета(В)- и бета(С)-субъединиц активина в предстательной железе человека и доказательства образования новых гетеродимеров активина бета(С)-субъединицы». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 85 (12): 4851–8. дои : 10.1210/jcem.85.12.7052 . ПМИД  11134153.
  14. ^ Бамбергер С., Шерер А., Анциферова М., Тихсен Б., Панков С., Мюллер М. и др. (9 марта 2021 г.). «Активин контролирует морфогенез кожи и заживление ран преимущественно через стромальные клетки и в зависимости от концентрации через кератиноциты». Американский журнал патологии . 167 (3): 733–747. дои : 10.1016/S0002-9440(10)62047-0. ПМЦ 1698729 . ПМИД  16127153. 
  15. ^ Пауклин С., Валье Л. (2015). «Передача сигналов активина/узла в стволовых клетках». Разработка . 142 (4): 607–19. дои : 10.1242/dev.091769 . ПМИД  25670788.
  16. ^ Луизи С., Флорио П., Рейс Ф.М., Петралья Ф. (2005). «Ингибины в женской и мужской репродуктивной физиологии: роль в гаметогенезе, зачатии, имплантации и ранней беременности». Обновление репродукции человека . 11 (2): 123–35. doi : 10.1093/humupd/dmh057. ПМИД  15618291.
  17. ^ Ле Т, Бхушан В, Хофманн Дж (2012). Первая помощь для USMLE Шаг 1 . МакГроу Хилл. п. 534. ИСБН 978-0-07-177636-3.
  18. ^ Скиннер М.К., Маклахлан Р.И., Бремнер В.Дж. (октябрь 1989 г.). «Стимуляция секреции ингибина клетками Сертоли тестикулярным паракринным фактором PModS». Молекулярная и клеточная эндокринология . 66 (2): 239–49. дои : 10.1016/0303-7207(89)90036-1. hdl : 1773/4395 . PMID  2515083. S2CID  21885326.
  19. ^ Мичем С.Дж., Нишлаг Э., Симони М. (ноябрь 2001 г.). «Ингибин B в мужской репродукции: патофизиология и клиническое значение». Европейский журнал эндокринологии . 145 (5): 561–71. дои : 10.1530/eje.0.1450561 . ПМИД  11720872.
  20. ^ abc Сарагоши Л.Е., Вдзеконски Б., Виллиджойс П., Кеофифат М., Маумус М., Чкония Т. и др. (2010). «Активин А играет решающую роль в пролиферации и дифференцировке жировых предшественников человека». Диабет . 59 (10): 2513–2521. дои : 10.2337/db10-0013. ПМК 3279533 . ПМИД  20530742. 
  21. ^ abc Шор Э.М., Сюй М., Фельдман Г.Дж., Фенстермахер Д.А., Чо Т.Дж., Чой И.Х. и др. (май 2006 г.). «Рекуррентная мутация в рецепторе BMP I типа ACVR1 вызывает наследственную и спорадическую прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию». Природная генетика . 38 (5): 525–527. дои : 10.1038/ng1783. PMID  16642017. S2CID  41579747.
  22. ↑ Джули Стинхейсен (2 сентября 2015 г.). «Ученые Regeneron открывают ключ к избыточному росту костей при редких заболеваниях». Рейтер.
  23. ^ Тейлор К.Р., Маккей А., Трюффо Н., Баттерфилд Ю.С., Морозова О., Филипп С. и др. (май 2014 г.). «Рецидивирующие активирующие мутации ACVR1 при диффузной внутренней глиоме моста». Природная генетика . 46 (5): 457–61. дои : 10.1038/ng.2925. ПМК 4018681 . ПМИД  24705252. 
  24. ^ «Лечение рака мозга - Новости - Множественные прорывы в области лечения рака мозга у детей DIPG» . Фонд лечения рака мозга.
  25. ^ Бучкович П., Хоеман С., Ракопулос П., Пайович С., Летурно Л., Дзамба М. и др. (май 2014 г.). «Геномный анализ диффузных внутренних глиом моста идентифицирует три молекулярные подгруппы и рецидивирующие активирующие мутации ACVR1». Природная генетика . 46 (5): 451–6. дои : 10.1038/ng.2936. ПМЦ 3997489 . ПМИД  24705254. 
  26. ^ Лидбери Б.А., Кита Б., Льюис Д.П., Хейворд С., Ладлоу Х., Хеджер М.П. и др. (март 2017 г.). «Активин B является новым биомаркером для диагностики синдрома хронической усталости / миалгического энцефаломиелита (СХУ / МЭ): поперечное исследование». Журнал трансляционной медицины . 15 (1): 60. дои : 10.1186/s12967-017-1161-4 . ПМЦ 5353946 . ПМИД  28302133. 
  27. ^ Донован П., Дубей О.А., Каллиойнен С., Роджерс К.В., Мюлеталер К., Мюллер П. и др. (декабрь 2017 г.). «Передача сигналов паракринного активина-А способствует росту и метастазированию меланомы посредством уклонения от иммунитета». Журнал исследовательской дерматологии . 137 (12): 2578–2587. дои : 10.1016/j.jid.2017.07.845 . ПМИД  28844941.
  28. ^ Эйткен Д.А., Уоллес Э.М., Кроссли Дж.А., Суонстон И.А., ван Паререн Ю., ван Маарле М. и др. (май 1996 г.). «Димерный ингибин А как маркер синдрома Дауна на ранних сроках беременности». Медицинский журнал Новой Англии . 334 (19): 1231–6. дои : 10.1056/NEJM199605093341904 . ПМИД  8606718.
  29. ^ Робертсон Д.М., Прюзерс Э., Джоблинг Т. (апрель 2007 г.). «Ингибин как диагностический маркер рака яичников». Письма о раке . 249 (1): 14–7. дои : 10.1016/j.canlet.2006.12.017. ПМИД  17320281.
  30. ^ Робертсон Д.М., Прюзерс Э., Бургер Х.Г., Джоблинг Т., Макнейладж Дж., Хили Д. (октябрь 2004 г.). «Ингибины и рак яичников». Молекулярная и клеточная эндокринология . 225 (1–2): 65–71. doi :10.1016/j.mce.2004.02.014. PMID  15451569. S2CID  33801243.
  31. ^ Майерс ГМ, Ламберт-Мессерлиан ГМ, Сигман М (декабрь 2009 г.). «Справочные данные по ингибину B для фертильных и бесплодных мужчин в Северо-Восточной Америке». Фертильность и бесплодие . 92 (6): 1920–3. doi : 10.1016/j.fertnstert.2008.09.033 . ПМИД  19006797.
  32. ^ Тулис К.А., Илиаду П.К., Венетис К.А., Цаметис С., Тарлатзис BC, Пападимас I и др. (2010). «Ингибин B и антимюллеров гормон как маркеры стойкого сперматогенеза у мужчин с необструктивной азооспермией: метаанализ исследований диагностической точности». Обновление репродукции человека . 16 (6): 713–24. дои : 10.1093/humupd/dmq024 . ПМИД  20601364.

Внешние ссылки