stringtranslate.com

Эстриол

Эстриол ( Е3 ), также пишется как эстриол , представляет собой стероид , слабый эстроген и второстепенный женский половой гормон . [1] [2] Это один из трех основных эндогенных эстрогенов, остальные — эстрадиол и эстрон . [1] Уровни эстриола у небеременных женщин практически не обнаруживаются. [3] Однако во время беременности эстриол синтезируется в очень больших количествах плацентой и на сегодняшний день является наиболее продуцируемым эстрогеном в организме, [3] [4] хотя уровни циркулирующего эстриола аналогичны уровням других эстрогенов из-за относительно высокая скорость метаболизма и выведения . [4] [5] По сравнению с эстрадиолом, и эстриол, и эстрон обладают гораздо более слабой активностью как эстрогены. [1]

Помимо своей роли естественного гормона, эстриол используется в качестве лекарства , например, при гормональной терапии в период менопаузы ; Информацию об эстриоле как о лекарстве см. в статье об эстриоле (лекарстве) .

Биологическая активность

Эстриол представляет собой эстроген, в частности агонист эстрогеновых рецепторов ERα и ERβ . [1] [6] [7] Это гораздо менее мощный эстроген, чем эстрадиол, и поэтому он является относительно слабым эстрогеном. [1] [7] [8] [9] Согласно одному исследованию in vitro , относительное сродство связывания (RBA) эстриола с человеческими ERα и ERβ составляло 11,3% и 17,6% от этого эстрадиола, соответственно, а относительная трансактивационная активность емкость эстриола в ERα и ERβ составляла 10,6% и 16,6% от мощности эстрадиола соответственно. [7] Однако , согласно другому исследованию in vitro , RBA эстриола для ERα и ERβ составляли 14% и 21% от RBA эстрадиола, соответственно, [10] предполагая, что в отличие от эстрадиола и эстрона, эстриол может иметь преимущественное сродство к ERβ. . [6]

Хотя эстриол является эффективным агонистом ЭР, сообщается, что он обладает смешанной агонист-антагонистической ( частичной агонистической ) активностью в ЭР; Сам по себе он слабо эстрогенен, но в присутствии эстрадиола — антиэстрогенен . [8] [9] При подкожной инъекции мышам эстрадиол примерно в 10 раз более эффективен, чем эстрон, и примерно в 100 раз более эффективен, чем эстриол. [11] [12] Примечательно, что в отличие от эстриола, эстрон может метаболизироваться в эстрадиол, и большая часть его активности in vivo фактически обусловлена ​​превращением в эстрадиол. [1]

Помимо действия в качестве агониста ядерных ЭР , эстриол в высоких концентрациях (~ 1000–10 000 нМ) также действует как антагонист GPER , мембранного рецептора эстрогена , где, наоборот, эстрадиол действует как агонист. [13] [8] [6] [14] Эстрадиол увеличивает рост клеток рака молочной железы за счет активации GPER (в дополнение к ER), и было обнаружено, что эстриол ингибирует индуцированную эстрадиолом пролиферацию трижды негативных клеток рака молочной железы посредством блокада ГПЕР. [14]

Биохимия

Стероидогенез человека : эстриол показан внизу справа. [15] По сути, он повторяет путь дегидроэпиандростерона или ДГЭА (слева), но с модифицированным ДГЭА с дополнительной ОН-группой.

Биосинтез

У небеременных женщин

У небеременных женщин эстриол вырабатывается в очень небольших количествах, а его уровень в крови едва определяется. [3] В отличие от эстрадиола и эстрона, эстриол не синтезируется и не секретируется яичниками [16] и вместо этого образуется в основном, если не исключительно, в результате 16α- гидроксилирования эстрадиола и эстрона ферментами цитохрома P450 (например, CYP3A4 ), главным образом в печень . [17] [18] Эстриол быстро выводится из кровообращения у небеременных женщин, поэтому его уровни в крови очень низкие, но концентрации эстриола в моче относительно высоки. [17]

Хотя уровень циркулирующего эстриола вне беременности очень низок, было обнаружено, что у рожавших женщин уровни эстриола в некоторой степени выше, чем у нерожавших женщин. [8]

У беременных женщин

Эстриол вырабатывается в количествах, заметных только во время беременности . [3] Уровни эстриола увеличиваются в 1000 раз во время беременности, [8] тогда как уровни эстрадиола и эстрона увеличиваются в 100 раз, [12] и на эстриол приходится 90% эстрогенов в моче беременных женщин. [5] В доношенном возрасте суточная выработка эстриола плацентой составляет от 35 до 45 мг, [12] а его уровень в кровотоке матери составляет от 8 до 13 нг/дл. [3]

Плацента вырабатывает прегненолон и прогестерон из циркулирующего холестерина . [4] Прегненолон поглощается надпочечниками плода и превращается в дегидроэпиандростерон (ДГЭА), который затем сульфатируется стероидной сульфотрансферазой в дегидроэпиандростеронсульфат ( ДГЭА-С). [ нужна цитация ] DHEA-S гидроксилируется за счет высокой экспрессии и активности CYP3A7 в 16α-гидрокси-DHEA-S (16α-OH-DHEA-S) в печени плода и в ограниченной степени в надпочечниках плода. [3] [19] 16α-OH-DHEA-S затем поглощается плацентой. [3] Из-за высокой экспрессии стероид-сульфатазы в плаценте 16α-OH-DHEA-S быстро расщепляется до 16α-OH-DHEA . [3] Затем 16α-OH-DHEA преобразуется 3β-гидроксистероиддегидрогеназой типа I (3β-HSD1) в 16α-гидроксиандростендион (16α-OH-A4), а 16α-OH-A4 превращается ароматазой в 16α -гидроксиэстрон ( 16α-OH-E1), [20] который впоследствии преобразуется в эстриол под действием 17β-гидроксистероиддегидрогеназы и затем секретируется преимущественно в кровоток матери. [3] [17] Примерно 90% предшественников образования эстриола происходят от плода. [17]

Во время беременности от 90 до 95% эстриола в кровотоке матери является конъюгированным в форме глюкуронида эстриола и сульфата эстриола , а уровни неконъюгированного эстриола немного меньше, чем уровни неконъюгированного эстрадиола, и аналогичны уровням неконъюгированного эстрона. [5] Таким образом, ткани-мишени, вероятно, будут подвергаться воздействию одинакового количества свободного эстриола, эстрадиола и эстрона во время беременности. [5]

Эстрон и эстрадиол также вырабатываются в плаценте во время беременности. [3] Однако в случае эстрона и эстрадиола ДГЭА-С поглощается плацентой и расщепляется стероидной сульфатазой в дегидроэпиандростерон (ДГЭА), ДГЭА преобразуется 3β-гидроксистероиддегидрогеназой типа I в андростендион , и андростендион ароматизируется. в эстрон. [3] Затем плацентарная 17β-гидроксистероиддегидрогеназа взаимно преобразует эстрон и эстрадиол, и эти два гормона секретируются в кровоток матери. [3] ДГЭА-С, который поглощается плацентой, в основном вырабатывается надпочечниками плода. [3]

Распределение

Эстриол плохо связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), [21] с гораздо более низким сродством к этому белку по сравнению с эстрадиолом и, следовательно, большей фракцией, доступной для биологической активности . [22]

Метаболизм

Эстриол метаболизируется посредством глюкуронидации и сульфатирования . [23] [24]

Экскреция

Было обнаружено, что основными метаболитами экзогенного эстриола, вводимого бабуинам посредством внутривенной инъекции, являются эстриол -16α-глюкуронид (65,8%), эстриол-3-глюкуронид ( 14,2%), эстриол-3-сульфат (13,4 % ) и эстриол-3-сульфат. 16α-глюкуронид (5,1%). [23] [24] Метаболизм и выведение эстриола у этих животных очень напоминали то , что наблюдалось у людей. [24] У небеременных женщин экскреция эстриола с мочой колеблется в пределах 0,02-0,1 мг каждые 24 часа. Для сравнения, у беременных на близком сроке экскреция эстриола с мочой колеблется в пределах 50-150 мг каждые 24 часа. [25]

Медицинское использование

Эстриол используется в качестве лекарственного средства , главным образом , в гормональной терапии симптомов менопаузы . [1]

Химия

Эстриол, также известный как 16α-гидроксиэстрадиол или как эстра-1,3,5(10)-триен-3,16α,17β-триол, представляет собой природный эстрановый стероид с двойными связями между C1 и C2, C3 и C4. положения C5 и C10 и гидроксильные группы в положениях C3, C16α и C17β. [26] [27] Название эстриол и аббревиатура E3 произошли от химических терминов эстр в (эстра-1,3,5(10)-триен) и триол (три гидроксильные группы).

История

Эстриол был открыт в 1930 году. [28] [29] Он был выделен и очищен из мочи беременных женщин Маррианом и его коллегами. [28] [29]

Использование при скрининге

Эстриол можно измерить в крови или моче матери и использовать в качестве маркера здоровья и благополучия плода. Если уровни неконъюгированного эстриола (uE3 или свободного эстриола) у беременной женщины аномально низкие, это может указывать на хромосомные или врожденные аномалии, такие как синдром Дауна или синдром Эдвардса . Он включен в тройной и четверной тесты [30] для антенатального скрининга аномалий развития плода.

Поскольку многие патологические состояния у беременной женщины могут вызывать отклонения уровня эстриола, эти обследования часто считаются менее точными в отношении здоровья плода и плаценты, чем нестрессовые тесты . Условия, которые могут привести к ложноположительным и ложноотрицательным результатам при тестировании эстриола на дистресс плода, включают преэклампсию , анемию и нарушение функции почек . [31]

Рекомендации

  1. ^ abcdefg Kuhl H (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения». Климактерический . 8 (Приложение 1): 3–63. дои : 10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  2. ^ Пури (1 января 2005 г.). Учебник биохимии. Эльзевир Индия. стр. 793–. ISBN 978-81-8147-844-3.
  3. ^ abcdefghijklm Штраус Дж. Ф., Барбьери Р. Л. (13 сентября 2013 г.). Репродуктивная эндокринология Йена и Яффе. Elsevier Науки о здоровье. стр. 256–. ISBN 978-1-4557-2758-2.
  4. ^ abc Х. Морис Гудман (14 марта 2003 г.). Базовая медицинская эндокринология. Академическая пресса. стр. 436–. ISBN 978-0-08-048836-3.
  5. ^ abcd Роджер Смит (профессор) (1 января 2001 г.). Эндокринология родов: фундаментальная наука и клиническое применение. Каргерское медицинское и научное издательство. стр. 89–. ISBN 978-3-8055-7195-1.
  6. ^ abc Jaouen G, Салмейн М (20 апреля 2015 г.). Биоорганометаллическая химия: применение в открытии лекарств, биокатализе и визуализации. Джон Уайли и сыновья. стр. 45–. ISBN 978-3-527-33527-5.
  7. ^ abc Эсканде А, Пиллон А, Слуга Н, Краведи Дж. П., Ларреа Ф, Мун П., Николя Дж. К., Кавайлес В., Балагер П. (май 2006 г.). «Оценка селективности лиганда с использованием репортерных клеточных линий, стабильно экспрессирующих альфа- или бета-рецептор эстрогена». Биохимическая фармакология . 71 (10): 1459–69. дои :10.1016/j.bcp.2006.02.002. ПМИД  16554039.
  8. ^ abcde Лаппано Р., Розано С., Де Марко П., Де Франческо Э.М., Пецци В., Маджолини М. (май 2010 г.). «Эстриол действует как антагонист GPR30 в клетках рака молочной железы, отрицательных по рецепторам эстрогена». Молекулярная и клеточная эндокринология . 320 (1–2): 162–70. doi :10.1016/j.mce.2010.02.006. PMID  20138962. S2CID  24525995.
  9. ^ аб Кеннет Л. Беккер (2001). Принципы и практика эндокринологии и обмена веществ. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 932, 1061. ISBN. 978-0-7817-1750-2.
  10. ^ Рубаний Г.М., Кауфман Р. (2 сентября 2003 г.). Эстроген и сосудистой стенки. ЦРК Пресс. стр. 8–. ISBN 978-0-203-30393-1.
  11. ^ А. Лабхарт (6 декабря 2012 г.). Клиническая эндокринология: теория и практика. Springer Science & Business Media. стр. 548–. ISBN 978-3-642-96158-8.
  12. ^ abc Сьюзен Блэкберн (14 апреля 2014 г.). Физиология матери, плода и новорожденного. Elsevier Науки о здоровье. стр. 39, 93. ISBN. 978-0-323-29296-2.
  13. ^ Просниц Э.Р., Артерберн Дж.Б. (июль 2015 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. XCVII. G-белковый рецептор эстрогена и его фармакологические модуляторы». Фармакол. Преподобный . 67 (3): 505–40. дои :10.1124/пр.114.009712. ПМК 4485017 . ПМИД  26023144. 
  14. ^ ab Гиргерт Р., Эмонс Г., Грюндкер С. (декабрь 2014 г.). «Ингибирование GPR30 эстриолом предотвращает стимуляцию роста трижды негативных клеток рака молочной железы 17β-эстрадиолом». БМК Рак . 14 (1): 935. дои : 10.1186/1471-2407-14-935 . ПМЦ 4364648 . ПМИД  25496649. 
  15. ^ Хэггстрем М., Ричфилд Д. (2014), «Диаграмма путей стероидогенеза человека», WikiJournal of Medicine , 1 (1), doi : 10.15347/wjm/2014.005 , ISSN  2002-4436
  16. ^ Медицинские расстройства во время беременности - Обновление. Издательство Jaypee Brothers. 2006. стр. 4–. ISBN 978-81-8061-711-9.
  17. ^ abcd Хендерсон Б.Е., Ponder B, Росс Р.К. (13 марта 2003 г.). Гормоны, гены и рак. Издательство Оксфордского университета. стр. 25–. ISBN 978-0-19-977158-5.
  18. ^ НС Ассали (3 сентября 2013 г.). Материнский организм. Эльзевир. стр. 341–. ISBN 978-1-4832-6380-9.
  19. ↑ Хироши Ямадзаки (23 июня 2014 г.). Пятьдесят лет исследований цитохрома P450. Спрингер. стр. 385–. ISBN 978-4-431-54992-5.
  20. ^ Витамины и гормоны. Академическая пресса. 7 сентября 2005 г., стр. 282–. ISBN 978-0-08-045978-3.
  21. ^ HJ Бухсбаум (6 декабря 2012 г.). Менопауза. Springer Science & Business Media. стр. 62–. ISBN 978-1-4612-5525-3.
  22. ↑ Лоренцо Дж., Горовиц М., Чой Ю., Такаянаги Х., Шетт Г. (23 сентября 2015 г.). Остеоиммунология: взаимодействие иммунной и скелетной систем. Эльзевир Наука. стр. 216–. ISBN 978-0-12-800627-6.
  23. ^ ab Oettel M, Schillinger E (6 декабря 2012 г.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов. Springer Science & Business Media. стр. 265–. ISBN 978-3-642-60107-1.
  24. ^ abc Musey PI, Кирдани Р.Ю., Бханалаф Т., Сандберг А.А. (декабрь 1973 г.). «Метаболизм эстриола у павиана: анализ метаболитов мочи и желчи». Стероиды . 22 (6): 795–817. дои : 10.1016/0039-128X(73)90054-8. ПМИД  4203562.
  25. ^ «Эстриол». Фертильпедия . Проверено 1 февраля 2023 г.
  26. ^ Дж. Элкс (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография. Спрингер. стр. 899–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  27. ^ Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств. Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000 г., стр. 407–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  28. ^ аб Дж. Б. Йосимович (11 ноября 2013 г.). Гинекологическая эндокринология. Springer Science & Business Media. стр. 31–. ISBN 978-1-4613-2157-6.
  29. ^ аб Сарторелли AC, Джонс Д.Г. (27 ноября 2013 г.). Противоопухолевые и иммунодепрессивные средства. Springer Science & Business Media. стр. 104–. ISBN 978-3-642-65806-8.
  30. ^ «Четырехкратный скрининговый тест: Медицинская энциклопедия MedlinePlus» . medlineplus.gov . Проверено 7 ноября 2018 г.
  31. ^ Пагана Т.Дж., Пагана К.Д. (2009). Руководство Мосби по диагностике и лабораторным тестам . Сент-Луис: Мосби. стр. 240. ISBN. 978-0-323-05747-9.

дальнейшее чтение