stringtranslate.com

Ингибитор ароматазы

Ингибиторы ароматазы ( ИИ ) представляют собой класс препаратов , используемых при лечении рака молочной железы у женщин в постменопаузе и у мужчин, [1] [2] и гинекомастии у мужчин. Их также можно использовать не по назначению для снижения конверсии эстрогена при экзогенном добавлении тестостерона . Их также можно использовать для химиопрофилактики у женщин с высоким риском рака молочной железы.

Ароматаза — это фермент , который катализирует ключевую стадию ароматизации в синтезе эстрогена . Он превращает еноновое кольцо предшественников андрогенов, таких как тестостерон, в фенол, завершая синтез эстрогена. Таким образом, ИИ являются ингибиторами синтеза эстрогенов . Поскольку рост гормонально-позитивного рака молочной железы и яичников зависит от эстрогена, ИИ используются либо для блокирования выработки эстрогена, либо для блокирования действия эстрогена на рецепторы.

Медицинское использование

Рак

В отличие от женщин в пременопаузе , у которых большая часть эстрогена вырабатывается в яичниках , у женщин в постменопаузе эстроген вырабатывается преимущественно в периферических тканях организма. Поскольку некоторые виды рака молочной железы реагируют на эстроген, было доказано, что снижение выработки эстрогена в месте рака (т.е. жировой ткани молочной железы) с помощью ингибиторов ароматазы является эффективным лечением гормоночувствительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе. [3] Ингибиторы ароматазы обычно не используются для лечения рака молочной железы у женщин в пременопаузе, поскольку перед менопаузой снижение уровня эстрогена активирует гипоталамус и гипофиз , увеличивая секрецию гонадотропинов , что, в свою очередь, стимулирует яичники увеличивать выработку андрогенов . Повышенные уровни гонадотропина также активируют промотор ароматазы, увеличивая выработку ароматазы на фоне повышенного уровня андрогенного субстрата . Это нейтрализует эффект ингибитора ароматазы у женщин в пременопаузе, поскольку общий уровень эстрогена увеличится.

Текущие области клинических исследований включают оптимизацию адъювантной гормональной терапии у женщин в постменопаузе с раком молочной железы. Тамоксифен ( СЭРМ ) традиционно был препаратом выбора, но исследование ATAC ( аримидекс , Т- амоксифен, один или в комбинации ) показало, что у женщин с локализованным эстроген -позитивным раком молочной железы женщины, получавшие анастрозол AI, имели лучшие результаты, чем группа тамоксифена. [4] Испытания ИИ, используемых в качестве адъювантной терапии для предотвращения рецидива после операции по поводу рака молочной железы, показывают, что они связаны с лучшей безрецидивной выживаемостью , чем тамоксифен, но лишь немногие клинические исследования, проанализированные традиционным способом, показали, что ИИ обладают общее преимущество в выживаемости по сравнению с тамоксифеном, и нет убедительных доказательств их лучшей переносимости. [5]

Гинекомастия

Ингибиторы ароматазы одобрены для лечения гинекомастии у детей и подростков. [6]

Индукция овуляции

Стимуляция яичников ингибитором ароматазы летрозолом была предложена для индукции овуляции с целью лечения необъяснимого женского бесплодия. В многоцентровом исследовании, финансируемом Национальным институтом здоровья и развития детей , стимуляция яичников летрозолом привела к значительно более низкой частоте многоплодной беременности (т.е. двойни или тройни), но также к более низкой частоте живорождений по сравнению с гонадотропином . но не с кломифеном . [7]

Побочные эффекты

У женщин побочные эффекты включают повышенный риск развития остеопороза и заболеваний суставов, таких как артрит , артроз и боли в суставах . Мужчины, по-видимому, не оказывают такого же неблагоприятного воздействия на здоровье костей. [8] Бисфосфонаты иногда назначают для предотвращения остеопороза, вызванного ингибиторами ароматазы, но они также имеют другой серьезный побочный эффект - остеонекроз челюсти . Поскольку статины обладают эффектом укрепления костей, сочетание статинов с ингибитором ароматазы может помочь предотвратить переломы и предполагаемые сердечно-сосудистые риски без потенциального возникновения остеонекроза челюсти. [9] Наиболее распространенные побочные эффекты, связанные с использованием ингибиторов ароматазы, включают снижение скорости созревания и роста костей, бесплодие , агрессивное поведение, надпочечниковую недостаточность , почечную недостаточность , выпадение волос , [10] [11] и дисфункцию печени. Пациенты с нарушениями функции печени, почек или надпочечников подвергаются более высокому риску развития нежелательных явлений. [12]

Механизм действия

ИИ, часто используемые для лечения рака у женщин в постменопаузе, блокируют превращение андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно, которые имеют решающее значение для роста развивающегося рака молочной железы (ИИ также эффективны при лечении рака яичников, но в меньшей степени). обычно так). На диаграмме надпочечники (1) выделяют андростендион (3), а яичники (2) секретируют тестостерон (4). Оба гормона попадают в периферические ткани или клетки молочной железы (5), где они превращались бы в эстрон (8) или эстрадиол (9), если бы не ИА (7), которые препятствуют ферменту CYP19A1 (также известному как ароматаза или эстрогенсинтаза). ) (6) от катализа реакции, которая превращает андростендион и тестостерон в эстрон и эстрадиол. На диаграмме часть А представляет собой успешное превращение андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол в печени. Часть Б представляет собой блокировку этого преобразования ингибиторами ароматазы как в периферических тканях, так и в самой опухоли молочной железы.

Ингибиторы ароматазы действуют путем ингибирования действия фермента ароматазы , который превращает андрогены в эстрогены посредством процесса, называемого ароматизацией. Поскольку ткань молочной железы стимулируется эстрогенами, снижение их выработки является способом подавления рецидива опухолевой ткани молочной железы. Основным источником эстрогена у женщин в пременопаузе являются яичники , тогда как у женщин в постменопаузе большая часть эстрогена в организме вырабатывается в периферических тканях (вне ЦНС ), а также в нескольких участках ЦНС в различных областях головного мозга . Эстроген вырабатывается и действует локально в этих тканях, но любой циркулирующий эстроген, который оказывает системное эстрогенное действие у мужчин и женщин, является результатом выхода эстрогена из местного метаболизма и распространения в систему кровообращения . [13]

Типы

Существует два типа ингибиторов ароматазы, одобренных для лечения рака молочной железы: [14]

Члены

Аримидекс ( анастрозол ) таблетки 1 мг

Ингибиторы ароматазы (ИИ) включают:

Неселективный

Селективный

Неизвестный

Помимо фармацевтических ИИ, некоторые природные элементы обладают эффектом ингибирования ароматазы , например, листья дамианы .

История

Впервые разработка ингибиторов ароматазы была начата в работе британского фармаколога Анджелы Броди из Медицинской школы Университета Мэриленда , которая впервые продемонстрировала эффективность Форместана в клинических испытаниях в 1982 году. [15] Препарат впервые поступил на рынок в 1994 году. [16]

Были проведены исследования и исследования по изучению использования ингибиторов ароматазы для стимуляции овуляции, а также для подавления выработки эстрогена. [17] Было показано, что ингибиторы ароматазы обращают вспять возрастное снижение уровня тестостерона, включая первичный гипогонадизм . [18] Было показано, что экстракты некоторых грибов ингибируют ароматазу при оценке ферментных анализов , при этом белые грибы показали наибольшую способность ингибировать фермент. [19] [20] ИИ также использовались экспериментально при лечении подростков с задержкой полового созревания. [21]

Исследовать

Исследования показывают, что обыкновенный столовый гриб обладает антиароматазными свойствами [22] и, следовательно, возможной антиэстрогенной активностью. В 2009 году исследование пищевых привычек 2018 женщин на юго-востоке Китая методом «случай-контроль» показало, что у женщин, которые потребляли более 10 граммов свежих грибов или более 4 граммов сушеных грибов в день, заболеваемость раком молочной железы была примерно на 50% ниже. . У китайских женщин, которые употребляли грибы и зеленый чай, заболеваемость раком молочной железы была на 90% ниже. [23] Однако исследование было относительно небольшим (в нем приняли участие 2018 пациентов) и ограничивалось китайскими женщинами из юго-восточного Китая.

Было обнаружено, что экстракт травы дамианы (Turnera diffusa) подавляет активность ароматазы, включая выделенные соединения пиноцембрин и акацетин . [24] [ нужен лучший источник ] [25] [ нужен лучший источник ]

Природные ингибиторы ароматазы

[26]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Хассетт, Майкл Дж.; Сомерфилд, Марк Р.; Джордано, Шэрон Х. (2020). «Лечение рака молочной железы у мужчин: Краткое изложение рекомендаций ASCO». Онкологическая практика JCO . 16 (8): е839–е843. дои : 10.1200/JOP.19.00792 . PMID  32091951. S2CID  211475185.
  2. ^ «Гормональная терапия рака молочной железы у мужчин».
  3. ^ Хауэлл А., Кьюзик Дж., Баум М., Буздар А., Доусетт М., Форбс Дж. Ф., Хоктин-Боес Дж., Хоутон Дж., Локер Дж. Я., Тобиас Дж. С. (2005). «Результаты исследования ATAC (аримидекс, тамоксифен, отдельно или в комбинации) после завершения 5-летнего адъювантного лечения рака молочной железы». Ланцет . 365 (9453): 60–2. дои : 10.1016/S0140-6736(04)17666-6. PMID  15639680. S2CID  8350282.
  4. ^ Хауэлл А., Кьюзик Дж., Баум М. , Буздар А., Доусетт М., Форбс Дж. Ф. и др. (2005). «Результаты исследования ATAC (аримидекс, тамоксифен, отдельно или в комбинации) после завершения 5-летнего адъювантного лечения рака молочной железы». Ланцет . 365 (9453): 60–2. дои : 10.1016/S0140-6736(04)17666-6. PMID  15639680. S2CID  8350282.[ нужен неосновной источник ]
  5. ^ Серуга Б., Таннок ИФ (2009). «Предварительное использование ингибиторов ароматазы в качестве вспомогательной терапии рака молочной железы: император без одежды». Дж. Клин. Онкол . 27 (6): 840–2. CiteSeerX 10.1.1.617.8757 . дои : 10.1200/JCO.2008.19.5594. ПМИД  19139426. 
  6. ^ Шульман, Д.И.; Фрэнсис, ГЛ; Палмерт, MR; Югстер, Э.А.; Комитет по лекарственным средствам и терапии Педиатрического эндокринологического общества Лоусона Уилкинса (апрель 2008 г.). «Применение ингибиторов ароматазы у детей и подростков с нарушениями роста и подросткового развития». Педиатрия . 121 (4): e975–983. дои :10.1542/пед.2007-2081. PMID  18381525. S2CID  39852740.
  7. ^ Даймонд MP, Legro RS, Coutifaris R и др. (2015). «Летрозол, гонадотропин или кломифен при необъяснимом бесплодии». N Engl J Med . 373 (13): 1230–1240. дои : 10.1056/NEJMoa1414827. ПМЦ 4739644 . ПМИД  26398071. 
  8. ^ Тан, РБ; и другие. (19 октября 2015 г.). «Клиническое применение ингибиторов ароматазы у взрослых мужчин». Обзоры сексуальной медицины . 2 (2): 79–90. дои : 10.1002/smrj.23. ПМИД  27784593.
  9. ^ Эвер М.С., Глюк С. (2009). «Женское сердце: влияние адъювантной эндокринной терапии на здоровье сердечно-сосудистой системы». Рак . 115 (9): 1813–26. дои : 10.1002/cncr.24219 . PMID  19235248. S2CID  25842353.
  10. ^ Симпсон, Дин; Карран, Моник П.; Перри, Кэролайн М. (1 января 2004 г.). «Летрозол: обзор его применения у женщин в постменопаузе с раком молочной железы». Наркотики . 64 (11): 1213–1230. дои : 10.2165/00003495-200464110-00005. ISSN  0012-6667. PMID  15161328. S2CID  195689537.
  11. ^ Росси, А.; Иорио, А.; Скали, Э.; Фортуна, MC; Мари, Э.; Максия, К.; Джерарди, М.; Фрамарино, М.; Карлесимо, М. (01 июня 2013 г.). «Ингибиторы ароматазы вызывают у женщин «выпадение волос по мужскому типу»?». Анналы онкологии . 24 (6): 1710–1711. дои : 10.1093/annonc/mdt170 . ISSN  0923-7534. ПМИД  23696617.
  12. ^ «Ингибиторы ароматазы в продуктах, продаваемых как пищевые добавки: отзыв» (пресс-релиз). FDA. 20 сентября 2010 года . Проверено 9 августа 2012 г.
  13. ^ Симпсон ER (2003). «Источники эстрогена и их значение». J. Стероидная биохимия. Мол. Биол . 86 (3–5): 225–30. дои : 10.1016/S0960-0760(03)00360-1. PMID  14623515. S2CID  11210435.
  14. ^ Мокбель К (2002). «Развивающаяся роль ингибиторов ароматазы при раке молочной железы». Межд. Дж. Клин. Онкол . 7 (5): 279–83. дои : 10.1007/s101470200040. PMID  12402060. S2CID  2862849.
  15. ^ «Анжела Хартли Броди, доктор философии» . Медицинский центр Университета Мэриленда. Архивировано из оригинала 1 февраля 2016 года . Проверено 22 января 2016 г.
  16. ↑ Грохол, Джон М. (21 февраля 2009 г.). «Роберт А. Вайнберг и Анджела М. Хартли Броди награждены премией Лэндона-AACR 2006 года за исследования рака». Психический центр. Архивировано из оригинала 11 августа 2017 года . Проверено 23 января 2016 г.
  17. ^ Аттар Э, Булун С.Е. (2006). «Ингибиторы ароматазы: новое поколение средств лечения эндометриоза?». Плодородный. Стерильный . 85 (5): 1307–18. doi : 10.1016/j.fertnstert.2005.09.064 . ПМИД  16647373.
  18. ^ Ледер Б.З., Рорер Дж.Л., Рубин С.Д., Галло Дж., Лонгкоуп С. (2004). «Эффекты ингибирования ароматазы у пожилых мужчин с низким или погранично низким уровнем тестостерона в сыворотке». Дж. Клин. Эндокринол. Метаб . 89 (3): 1174–80. дои : 10.1210/jc.2003-031467 . ПМИД  15001605.
  19. ^ Грубе Б.Дж., Энг Э.Т., Као Ю.К., Квон А., Чен С. (2001). «Фитохимические вещества белых шампиньонов подавляют активность ароматазы и пролиферацию клеток рака молочной железы». Дж. Нутр . 131 (12): 3288–93. дои : 10.1093/jn/131.12.3288 . ПМИД  11739882.
  20. ^ Чен С., О С.Р., Фунг С., Хур Г., Йе Дж.Дж., Квок С.Л., Шрод Г.Е., Белури М., Адамс Л.С., Уильямс Д. (2006). «Антиароматазная активность фитохимикатов белых шампиньонов (Agaricus bisporus)». Рак Рез . 66 (24): 12026–34. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-06-2206 . ПМИД  17178902.
  21. ^ Герой М, Викман С, Данкель Л (2006). «Лечение ингибитором ароматазы летрозолом в подростковом возрасте увеличивает почти окончательный рост у мальчиков с конституциональной задержкой полового созревания». Клин. Эндокринол . 64 (5): 510–3. дои : 10.1111/j.1365-2265.2006.02499.x. PMID  16649968. S2CID  41008940.
  22. ^ Чен С., Као Ю.К., Лотон, Калифорния (1997). «Характеристики связывания ингибиторов ароматазы и фитоэстрогенов с ароматазой человека». J. Стероидная биохимия. Мол. Биол . 61 (3–6): 107–15. дои : 10.1016/S0960-0760(97)80001-5. PMID  9365179. S2CID  28593509.
  23. ^ Чжан М., Хуан Дж., Се X, CD Холмана (март 2009 г.). «Сочетание диетического употребления грибов и зеленого чая снижает риск рака молочной железы у китаянок». Межд. Дж. Рак . 124 (6): 1404–8. дои : 10.1002/ijc.24047 . PMID  19048616. S2CID  22781113.
  24. ^ Чжао Дж, Дасмахапатра АК, Хан СИ, Хан ИА (2008). «Антиароматазная активность компонентов дамианы (Turnera diffusa)». Журнал этнофармакологии . 120 (3): 387–393. дои : 10.1016/j.jep.2008.09.016. ПМИД  18948180.
  25. ^ Шевчика К., Зидорн С. (2014). «Этноботаника, фитохимия и биологическая активность рода Turnera (Passifloraceae) с акцентом на дамиану — Turnera diffusa». Журнал этнофармакологии . 152 (3): 424–443. дои : 10.1016/j.jep.2014.01.019. ПМИД  24468305.
  26. ^ Балунас, MJ; Су, Б.; Брюггемайер, RW; Кингхорн, AD (2008). «Натуральные продукты как ингибиторы ароматазы». Противораковые агенты в медицинской химии . 8 (6): 646–682. дои : 10.2174/187152008785133092. ПМК 3074486 . ПМИД  18690828. 

Внешние ссылки