stringtranslate.com

Ингибитор тирозинкиназы

Кристаллическая структура ингибитора тирозинкиназы Bcr-Abl второго поколения нилотиниба (красный) в комплексе с доменом киназы Abl (синий). Нилотиниб используется для лечения хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), гематологического злокачественного заболевания .

Ингибитор тирозинкиназы ( TKI ) — это фармацевтический препарат , который ингибирует тирозинкиназы . Тирозинкиназы — это ферменты, ответственные за активацию многих белков посредством каскадов передачи сигнала . Белки активируются путем добавления фосфатной группы к белку ( фосфорилирование ), шаг, который ингибируют TKI. TKI обычно используются в качестве противораковых препаратов. Например, они существенно улучшили результаты при хроническом миелоидном лейкозе . Они также использовались для лечения других заболеваний, таких как идиопатический легочный фиброз .

Их также называют тирфостинами , сокращенное название от « ингибитор фосфорилирования тирозина », первоначально введенное в 1988 году в публикации [1] , которая была первым описанием соединений, ингибирующих каталитическую активность рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Исследование 1988 года стало первой демонстрацией систематического поиска и открытия ингибиторов фосфорилирования тирозина с малым молекулярным весом, которые не ингибируют протеинкиназы , фосфорилирующие остатки серина или треонина , и могут различать домены киназы EGFR и рецептора инсулина . Далее было показано, что, несмотря на сохранение доменов тирозинкиназы, можно спроектировать и синтезировать тирфостины, которые различают даже близкородственные протеинтирозинкиназы, такие как EGFR и его близкий родственник HER2 . [2] [3]

Разработка лекарств

Многочисленные TKI, нацеленные на различные тирозинкиназы, были созданы создателями этих соединений и доказали свою эффективность в качестве противоопухолевых и противолейкозных средств . [4] [5] На основе этой работы был разработан иматиниб против хронического миелолейкоза (ХМЛ) [6] , а позднее гефитиниб и эрлотиниб, нацеленные на рецептор EGF. Дазатиниб является ингибитором тирозинкиназы Src , который эффективен как сенолитик и как терапия ХМЛ. [7]

Сунитиниб , ингибитор рецепторов FGF , PDGF и VEGF, также основан на ранних исследованиях TKI, нацеленных на рецепторы VEGF . [8]

Адавосертиб — это ингибитор киназы Wee1 , который проходит многочисленные клинические испытания при лечении рефрактерных солидных опухолей. [9] Однако при попытках определить токсичность и эффективность препарата возникли такие токсичные эффекты, как миелосупрессия , диарея и суправентрикулярная тахиаритмия. [10]

Лапатиниб , одобренный FDA для лечения в сочетании с химиотерапией или гормональной терапией, в настоящее время также проходит клинические испытания в лечении рака молочной железы с повышенной экспрессией HER2 , поскольку предполагается, что прерывистая терапия высокими дозами может иметь лучшую эффективность с управляемой токсичностью, чем стандартное непрерывное дозирование. Клиническое испытание фазы I обнаружило отклики и драматические отклики на эту линию лечения, причем наиболее распространенной токсичностью была диарея. [11]

Иматиниб, сунитиниб, сорафениб и пазопаниб изучались при лечении агрессивного фиброматоза (десмоидной опухоли). [12] [13]

Механизмы

TKI действуют посредством четырех различных механизмов: они могут конкурировать с аденозинтрифосфатом (АТФ), фосфорилирующим веществом, субстратом или обоими или могут действовать аллостерическим образом, а именно связываться с сайтом за пределами активного сайта, влияя на его активность посредством конформационного изменения . [14] Недавно было показано, что TKI лишают тирозинкиназы доступа к молекулярной шаперонной системе Cdc37- Hsp90 , от которой они зависят для своей клеточной стабильности, что приводит к их убиквитинированию и деградации. [15] Терапия с помощью трансдукции сигнала также может использоваться при нераковых пролиферативных заболеваниях и при воспалительных состояниях. [16] Примером является нинтеданиб для лечения идиопатического легочного фиброза . [17]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Yaish P, Gazit A, Gilon C, Levitzki A (1988). «Блокирование пролиферации клеток, зависящей от EGF, ингибиторами рецепторной киназы EGF». Science . 242 (4880): 933–935. Bibcode :1988Sci...242..933Y. doi :10.1126/science.3263702. PMID  3263702. S2CID  9593087.
  2. ^ Gazit A, Osherov N, Posner I, Yaish P, Poradosu E, Gilon C, Levitzki A (1991). "Тирфостины. 2. Гетероциклические и альфа-замещенные бензилиденмалононитриловые тирфостины как мощные ингибиторы рецептора EGF и тирозинкиназ ErbB2/neu". J Med Chem . 34 (6): 1896–907. doi :10.1021/jm00110a022. PMID  1676428.
  3. ^ Ошеров Н., Газит А., Гилон С., Левицки А. (1993). «Селективное ингибирование эпидермального фактора роста и рецепторов HER2/neu тирфостинами». J Biol Chem . 268 (15): 11134–42. doi : 10.1016/S0021-9258(18)82102-0 . PMID  8098709.
  4. ^ Anafi M, Gazit A, Zehavi A, Ben-Neriah Y, Levitzki A (1993). «Индуцированное тирфостином ингибирование активности тирозинкиназы p210bcr-abl побуждает K562 дифференцироваться». Blood . 82 (12): 3524–9. doi : 10.1182/blood.V82.12.3524.3524 . PMID  7505115.
  5. ^ Мейдан Н., Грюнбергер Т., Дади Х., Шахар М., Арпая Э., Лапидот З., Лидер Дж.С., Фридман М., Коэн А., Газит А., Левицки А., Ройфман CM (1996). «Ингибирование острого лимфобластного лейкоза ингибитором Jak-2». Природа . 379 (6566): 645–8. Бибкод : 1996Natur.379..645M. дои : 10.1038/379645a0. PMID  8628398. S2CID  2528506.
  6. ^ Друкер Б.Дж., Тамура С., Бухдангер Э., Оно С., Сегал Г.М., Фаннинг С., Циммерманн Дж., Лайдон Н.Б. (1996). «Влияние селективного ингибитора тирозинкиназы Abl на рост Bcr-Abl-положительных клеток». Nat Med . 2 (5): 561–6. doi :10.1038/nm0596-561. PMID  8616716. S2CID  36102747.
  7. ^ Rivera-Torres J, José ES (2019). «Ингибиторы тирозинкиназы Src: новые перспективы их иммунного, противовирусного и сенотерапевтического потенциала». Frontiers in Pharmacology . 10 : 1011. doi : 10.3389 /fphar.2019.01011 . PMC 6759511. PMID  31619990. 
  8. ^ Strawn LM, McMahon G, App H, Schreck R, Kuchler WR, Longhi MP, Hui TH, Tang C, Levitzki A, Gazit A, Chen I, Keri G, Orfi L, Risau W, Flamme I, Ullrich A, Hirth KP, Shawver LK (1996). "Flk-1 как мишень для ингибирования роста опухоли". Cancer Res . 56 (15): 3540–5. PMID  8758924.
  9. ^ "NCI drug dictionary adavosertib". National Cancer Dictionary . 2 февраля 2011 г. Получено 20 апреля 2018 г.
  10. ^ Do K, et al. (октябрь 2015 г.). «Исследование фазы I монотерапии AZD1775 (MK-1775), ингибитора киназы Wee1, у пациентов с рефрактерными солидными опухолями». Журнал клинической онкологии . 33 (30): 3409–15. doi :10.1200/JCO.2014.60.4009. PMC 4606059. PMID  25964244 . 
  11. ^ Chien AJ, et al. (Май 2014). «Исследование фазы I с повышением дозы 5-дневной прерывистой пероральной терапии лапатинибом у пациентов с рецептором человеческого эпидермального фактора роста 2–сверхэкспрессирующим раком молочной железы». Журнал клинической онкологии . 32 (14): 1472–79. doi :10.1200/JCO.2013.52.1161. PMC 4017711. PMID  24711549. 
  12. ^ Mangla, Ankit; Agarwal, Nikki; Schwartz, Gary (2024-01-25). «Десмоидные опухоли: современные перспективы и лечение». Современные варианты лечения в онкологии . 25 (2): 161–175. doi : 10.1007/s11864-024-01177-5 . ISSN  1527-2729. PMC 10873447. PMID 38270798  . 
  13. ^ Ли, Ён-Сук; Джу, Мин Ук; Шин, Сын-Хан; Хонг, Сунган; Чунг, Ян-Гук (2024-01-08). «Современные концепции лечения фиброматоза экстраабдоминального десмоидного типа: обзор повествования». Раковые заболевания . 16 (2): 273. doi : 10.3390/cancers16020273 . ISSN  2072-6694. PMC 10813957. PMID 38254764  . 
  14. ^ Posner I, Engel M, Gazit A, Levitzki A (1994). «Кинетика ингибирования тирфостинами активности тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста и анализ с помощью новой компьютерной программы». Mol. Pharmacol . 45 (4): 673–83. PMID  8183246.
  15. ^ Полиер и др. (2013). «Конкурентные ингибиторы АТФ блокируют привлечение протеинкиназы в систему Hsp90-Cdc37». Nature Chemical Biology . 9 (5): 307–312. doi : 10.1038/nchembio.1212. PMC 5695660. PMID  23502424. 
  16. ^ Levitzki A, Mishani E (2006). «Тирфостины и другие ингибиторы тирозинкиназы». Annu Rev Biochem . 75 : 93–109. doi :10.1146/annurev.biochem.75.103004.142657. PMID  16756486.
  17. ^ "Варгатеф ЭПАР". Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 20 января 2020 г.