stringtranslate.com

Цитотоксический белок 4, ассоциированный с Т-лимфоцитами

Цитотоксический белок 4 , ассоциированный с Т-лимфоцитами (CTLA-4) , также известный как CD152 ( кластер дифференцировки 152), представляет собой белковый рецептор , который действует как иммунный контрольный пункт и подавляет иммунные реакции . CTLA-4 конститутивно экспрессируется в регуляторных Т-клетках , но активируется только в обычных Т-клетках после активации – явление, которое особенно заметно при раке. [5] Он действует как «выключатель» при связывании с CD80 или CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток . У человека он кодируется геном CTLA4 .

Белок CTLA-4 кодируется геном Ctla-4 у мышей. [6] [7]

История

CTLA-4 был впервые идентифицирован в 1991 году как второй рецептор лиганда костимуляции Т-клеток B7 . [8] В ноябре 1995 года лаборатории Так Ва Мака и Арлин Х. Шарп независимо опубликовали свои результаты по открытию функции CTLA-4 как негативного регулятора активации Т-клеток путем выключения гена у мышей. [9] [10] Предыдущие исследования в нескольких лабораториях использовали методы, которые не могли окончательно определить функцию CTLA-4 и были противоречивыми. [11]

Функция

CTLA-4 является членом суперсемейства иммуноглобулинов , который экспрессируется активированными Т-клетками и передает ингибирующий сигнал Т-клеткам . CTLA-4 гомологичен костимулирующему белку Т-клеток CD28 , и обе молекулы связываются с CD80 и CD86 , также называемыми B7-1 и B7-2 соответственно, на антигенпрезентирующих клетках. CTLA-4 связывает CD80 и CD86 с большей аффинностью и авидностью, чем CD28, что позволяет ему конкурировать с CD28 за свои лиганды. CTLA-4 передает ингибирующий сигнал Т-клеткам [12] [13] [14] [9] , тогда как CD28 передает стимулирующий сигнал. [15] [16] CTLA-4 также обнаруживается в регуляторных Т-клетках (Tregs) и способствует их ингибирующей функции. Активация Т-клеток через рецептор Т-клеток и CD28 приводит к усилению экспрессии CTLA-4.

Механизм действия CTLA-4 на Т-клетки остается несколько спорным. Биохимические данные свидетельствуют о том, что CTLA-4 привлекает фосфатазу к рецептору Т-клеток (TCR), тем самым ослабляя сигнал. [17] Эта работа остается неподтвержденной в литературе с момента ее первой публикации. Более поздние работы показали, что CTLA-4 может функционировать in vivo путем захвата и удаления CD80 и CD86 из мембран антигенпрезентирующих клеток, что делает их недоступными для запуска CD28. [18]

В дополнение к этому было обнаружено, что взаимодействие дендритных клеток (ДК) и Treg вызывает секвестрацию фасцина-1 , белка, связывающего актин, необходимого для формирования иммунологических синапсов, и смещает фасцин-1-зависимую поляризацию актина в антигенпредставляющих ДК в сторону Зона адгезии Treg-клеток. Хотя это и обратимо после отделения Т-регуляторных клеток, эта секвестрация основных компонентов цитоскелета вызывает летаргическое состояние ДК, что приводит к снижению праймирования Т-клеток. Это предполагает, что Treg-опосредованное подавление иммунитета представляет собой многоэтапный процесс. В дополнение к взаимодействию CTLA-4 CD80/CD86 ключевую роль может играть фасцин-зависимая поляризация цитоскелета в сторону иммунного синапса DC-Treg. [19]

CTLA-4 может также функционировать посредством модуляции подвижности клеток и/или передачи сигналов через киназу PI3 [20]. Ранние исследования многофотонной микроскопии, наблюдающие за подвижностью Т-клеток в неповрежденных лимфатических узлах, по-видимому, предоставили доказательства существования так называемой «модели обратной остановки передачи сигналов». . [21] В этой модели CTLA-4 обращает вспять TCR-индуцированный «стоп-сигнал», необходимый для прочного контакта между Т-клетками и антигенпрезентирующими клетками (APC). [22] Однако в этих исследованиях сравнивались CTLA-4-положительные клетки, которые являются преимущественно регуляторными клетками и, по крайней мере, частично активированы, с CTLA-4-отрицательными наивными Т-клетками. Несоответствие этих клеток во многих отношениях может объяснить некоторые из этих результатов. Другие группы, которые анализировали влияние антител к CTLA-4 in vivo, пришли к выводу о незначительном влиянии или его отсутствии на подвижность анергических Т-клеток. [23] Антитела к CTLA-4 могут оказывать дополнительные эффекты при использовании in vivo, связывая и тем самым истощая регуляторные Т-клетки. [24]

Состав

Белок содержит внеклеточный домен V , трансмембранный домен и цитоплазматический хвост. Охарактеризованы альтернативные варианты сплайсинга , кодирующие разные изоформы . Мембраносвязанная изоформа функционирует как гомодимер , соединенный дисульфидной связью , тогда как растворимая изоформа действует как мономер. Внутриклеточный домен подобен домену CD28 в том, что он не обладает собственной каталитической активностью и содержит один мотив YVKM, способный связывать PI3K , PP2A и SHP-2 , и один богатый пролином мотив, способный связывать SH3- содержащие белки. Первая роль CTLA-4 в ингибировании ответов Т-клеток, по-видимому, заключается непосредственно через дефосфорилирование SHP-2 и PP2A TCR-проксимальных сигнальных белков, таких как CD3 и LAT . CTLA-4 также может влиять на передачу сигналов косвенно, конкурируя с CD28 за связывание CD80/86. CTLA-4 также может связывать PI3K , хотя важность и результаты этого взаимодействия неясны.

Клиническое значение

Варианты этого гена связаны с диабетом 1 типа , болезнью Грейвса , тиреоидитом Хашимото , целиакией , системной красной волчанкой , орбитопатией, связанной с щитовидной железой, первичным билиарным циррозом печени и другими аутоиммунными заболеваниями .

Полиморфизмы гена CTLA-4 связаны с аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит , [25] аутоиммунные заболевания щитовидной железы и рассеянный склероз, хотя эта связь часто бывает слабой. При системной красной волчанке (СКВ) сплайсинговый вариант sCTLA-4 аберрантно продуцируется и обнаруживается в сыворотке пациентов с активной СКВ.

Зародышевая гаплонедостаточность

Зародышевая гаплонедостаточность CTLA-4 приводит к дефициту CTLA-4 или болезни CHI (гаплонедостаточность CTLA4 с аутоиммунной инфильтрацией), редкому генетическому заболеванию иммунной системы. Это может вызвать нарушение регуляции иммунной системы и привести к лимфопролиферации, аутоиммунитету, гипогаммаглобулинемии , рецидивирующим инфекциям и может немного увеличить риск развития лимфомы . Мутации CTLA-4 были впервые описаны в результате сотрудничества групп доктора Гулбу Узела, доктора Стивена Холланда и доктора Майкла Ленардо из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний , доктора Томаса Флейшера из Клинического центра НИЗ в США. Национальными институтами здравоохранения и их сотрудниками в 2014 году. [26] В том же году в результате сотрудничества групп доктора Бодо Гримбахера, доктора Шимона Сакагути, доктора Люси Уокер и доктора Дэвида Сэнсома и их сотрудников была описана аналогичная ситуация. фенотип. [27]

Мутации CTLA-4 наследуются по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что человеку нужен только один аномальный ген от одного родителя. Одной нормальной копии недостаточно, чтобы компенсировать одну ненормальную копию. Доминантное наследование означает, что большинство семей с мутациями CTLA-4 затронули родственников в каждом поколении на стороне семьи с мутацией .

Клинические и лабораторные проявления

Симптомные пациенты с мутациями CTLA-4 характеризуются синдромом иммунной дисрегуляции, включающим обширную инфильтрацию Т-клеток в ряде органов, включая кишечник, легкие, костный мозг, центральную нервную систему. [28] [29] и почки. У большинства пациентов наблюдается диарея или энтеропатия . Также распространены лимфаденопатия и гепатоспленомегалия , а также аутоиммунитет. Органы, пораженные аутоиммунитетом, различаются, но включают тромбоцитопению , гемолитическую анемию , тиреоидит , диабет I типа, псориаз и артрит . Респираторные инфекции также распространены. Важно отметить, что клинические проявления и течение заболевания варьируются: у некоторых людей заболевание протекает тяжело, тогда как у других заболевание проявляется слабо. Эта « вариабельная экспрессивность » даже внутри одной семьи может быть поразительной и может объясняться различиями в образе жизни, воздействии патогенов, эффективности лечения или других генетических модификаторах. [26] [27] [30] [31] Это состояние характеризуется неполной пенетрантностью заболевания. Пенетрантность считается неполной, когда у некоторых людей не проявляется этот признак и они кажутся совершенно бессимптомными, даже если они являются носителями аллеля. Пенетрантность оценивается примерно в 60%.

Клинические симптомы обусловлены нарушениями иммунной системы. У большинства пациентов наблюдаются сниженные уровни по крайней мере одного изотипа иммуноглобулина , низкая экспрессия белка CTLA-4 в Т-регуляторных клетках, гиперактивация эффекторных Т-клеток, низкий уровень переключения В-клеток памяти и прогрессирующая потеря циркулирующих В-клеток. [26] [27] [31]

Уход

После постановки диагноза лечение основывается на клиническом состоянии человека и может включать стандартное лечение аутоиммунитета и дефицита иммуноглобулинов. В исследовании, опубликованном в 2016 году, корейского пациента с заболеванием CHAI лечили абатацептом , который представляет собой гибридный белок CTLA-4 и антитела, и который смог контролировать иммунную активность и улучшить симптомы пациента. Регулярное применение абатацепта улучшило течение тяжелой анемии и диареи пациента (3 л/день) и положило конец трехлетней госпитализации. [31]

Агонисты для снижения иммунной активности

Сравнительно более высокая аффинность связывания CTLA-4, чем у CD28, сделала CTLA-4 потенциальной терапией аутоиммунных заболеваний . Слитые белки CTLA-4 и антител (CTLA4-Ig) использовались в клинических исследованиях при ревматоидном артрите. [32] Гибридный белок CTLA4-Ig коммерчески доступен под названием Orencia ( абатацепт ). Форма CTLA4-Ig второго поколения, известная как белатацепт , недавно была одобрена FDA на основании положительных результатов рандомизированного исследования III фазы BENEFIT (оценка нефропротекции и эффективности белатацепта в качестве исследования первой линии иммуносупрессии). Он был одобрен для трансплантации почки пациентам с сенсибилизацией к вирусу Эпштейна-Барра (ВЭБ).

Антагонисты для повышения иммунной активности

И наоборот, растет интерес к возможным терапевтическим преимуществам блокирования CTLA-4 (с использованием антагонистических антител против CTLA, таких как ипилимумаб — одобренный FDA для лечения меланомы в 2011 году — как средства ингибирования толерантности иммунной системы к опухолям и тем самым обеспечения потенциально полезной иммунотерапии). стратегия для больных раком). [5] Эта терапия была первой одобренной терапией по блокаде иммунных контрольных точек . [33] Другой препарат — тремелимумаб . [5]

Нобелевская премия по физиологии и медицине 2018 года была присуждена Джеймсу П. Эллисону и Тасуку Хондзё «за открытие метода лечения рака путем подавления негативной иммунной регуляции». [34]

Взаимодействия

Было показано, что CTLA-4 взаимодействует с :

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000163599 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026011 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Syn NL, Тенг М.В., Мок ТС, Су РА (декабрь 2017 г.). «De-novo и приобретенная устойчивость к нацеливанию на иммунные контрольные точки». «Ланцет». Онкология . 18 (12): е731–е741. дои : 10.1016/s1470-2045(17)30607-1. ПМИД  29208439.
  6. ^ Брюне Дж. Ф., Денизо Ф., Лучани М. Ф., Ру-Доссето М., Сюзан М., Маттеи М. Г., Гольштейн П. (1987). «Новый член суперсемейства иммуноглобулинов - CTLA-4». Природа . 328 (6127): 267–70. Бибкод : 1987Natur.328..267B. дои : 10.1038/328267a0. PMID  3496540. S2CID  4316396.
  7. ^ Дариавач П., Маттеи М.Г., Гольштейн П., Лефранк, член парламента (декабрь 1988 г.). «Ген CTLA-4 суперсемейства Ig человека: хромосомная локализация и идентичность белковой последовательности между цитоплазматическими доменами CTLA-4 мыши и человека». Европейский журнал иммунологии . 18 (12): 1901–5. дои : 10.1002/eji.1830181206. PMID  3220103. S2CID  34071559.
  8. ^ Башьям, Хема (июнь 2007 г.). «CTLA-4: От конфликта к клинике». Джей Эксп Мед . 204 (6): 1243. doi :10.1084/jem.2046fta. ПМК 2118622 . ПМИД  17632849. 
  9. ^ ab Уотерхаус П., Пеннингер Дж. М., Тиммс Э., Уэйкхэм А., Шахинян А., Ли К. П. и др. (ноябрь 1995 г.). «Лимфопролиферативные заболевания с ранней летальностью у мышей с дефицитом Ctla-4». Наука . 270 (5238): 985–8. Бибкод : 1995Sci...270..985W. дои : 10.1126/science.270.5238.985. JSTOR  2888113. PMID  7481803. S2CID  45993765.
  10. ^ Тивол Э.А., Борриелло Ф., Швейцер А.Н., Линч В.П., Блюстоун Дж.А., Шарп А.Х. (ноябрь 1995 г.). «Потеря CTLA-4 приводит к массивной лимфопролиферации и фатальному разрушению тканей многих органов, что раскрывает критическую негативную регуляторную роль CTLA-4» (PDF) . Иммунитет . 3 (5): 541–7. дои : 10.1016/1074-7613(95)90125-6 . ПМИД  7584144.
  11. ^ Пардолл DM (декабрь 2012 г.). «Иммунология побеждает рак: план успешного перевода». Природная иммунология . 13 (12): 1129–32. дои : 10.1038/ni.2392. ПМК 4659410 . ПМИД  23160205. 
  12. ^ Краммель М.Ф., Эллисон Дж.П. (август 1995 г.). «CD28 и CTLA-4 оказывают противоположные эффекты на реакцию Т-клеток на стимуляцию». Журнал экспериментальной медицины . 182 (2): 459–65. дои : 10.1084/jem.182.2.459. ПМК 2192127 . ПМИД  7543139. 
  13. ^ Валунас Т.Л., Баккер С.Ю., Блюстоун Дж.А. (июнь 1996 г.). «Лигирование CTLA-4 блокирует CD28-зависимую активацию Т-клеток». Журнал экспериментальной медицины . 183 (6): 2541–50. дои : 10.1084/jem.183.6.2541. ПМК 2192609 . ПМИД  8676075. 
  14. ^ Валунас Т.Л., Леншоу Д.Д., Баккер С.И., Линсли П.С., Фриман Г.Дж., Грин Дж.М. и др. (август 1994 г.). «CTLA-4 может действовать как негативный регулятор активации Т-клеток». Иммунитет . 1 (5): 405–13. дои : 10.1016/1074-7613(94)90071-x. ПМИД  7882171.
  15. ^ Хардинг Ф.А., Макартур Дж.Г., Гросс Дж.А., Раулет Д.Х., Эллисон Дж.П. (апрель 1992 г.). «CD28-опосредованная передача сигналов ко-стимулирует мышиные Т-клетки и предотвращает индукцию анергии в клонах Т-клеток». Природа . 356 (6370): 607–9. Бибкод : 1992Natur.356..607H. дои : 10.1038/356607a0. PMID  1313950. S2CID  4333730.
  16. ^ Магистрелли Г., Жаннен П., Эрбо Н., Бенуа Де Куаньяк А., Гоша Ж. Ф., Боннефой Ж. Ю., Дельнест Ю. (ноябрь 1999 г.). «Растворимая форма CTLA-4, генерируемая альтернативным сплайсингом, экспрессируется нестимулированными Т-клетками человека». Европейский журнал иммунологии . 29 (11): 3596–602. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199911)29:11<3596::AID-IMMU3596>3.0.CO;2-Y . ПМИД  10556814.
  17. ^ Ли К.М., Чуанг Э., Гриффин М., Хатри Р., Хонг Д.К., Чжан В. и др. (декабрь 1998 г.). «Молекулярные основы инактивации Т-клеток с помощью CTLA-4». Наука . 282 (5397): 2263–6. Бибкод : 1998Sci...282.2263L. дои : 10.1126/science.282.5397.2263 . ПМИД  9856951.
  18. ^ Куреши О.С., Чжэн Ю., Накамура К., Аттридж К., Манзотти С., Шмидт Э.М. и др. (апрель 2011 г.). «Трансэндоцитоз CD80 и CD86: молекулярная основа внешней клеточной функции CTLA-4». Наука . 332 (6029): 600–3. Бибкод : 2011Sci...332..600Q. дои : 10.1126/science.1202947. ПМК 3198051 . ПМИД  21474713. 
  19. ^ Чен Дж., Гангули А., Мукси А.Д., Мэн Дж., Ян Дж., Детампель П. и др. (февраль 2017 г.). «Сильная адгезия регуляторных Т-клеток вызывает поляризацию цитоскелета дендритных клеток и контактно-зависимую летаргию». Журнал экспериментальной медицины . 214 (2): 327–338. дои : 10.1084/jem.20160620. ПМК 5294852 . ПМИД  28082358. 
  20. ^ Книеке К., Лингель Х., Шамаон К., Бруннер-Вайнцирль MC (2012). «Миграция лимфоцитов Th1 регулируется CD152 (CTLA-4)-опосредованной передачей сигналов через PI3-киназозависимую активацию Akt». ПЛОС ОДИН . 7 (3): e31391. Бибкод : 2012PLoSO...731391K. дои : 10.1371/journal.pone.0031391 . ПМК 3295805 . ПМИД  22412835. 
  21. ^ Шнайдер Х., Дауни Дж., Смит А., Зинсельмейер Б.Х., Раш С., Брюэр Дж.М. и др. (сентябрь 2006 г.). «Реверс сигнала остановки TCR CTLA-4». Наука . 313 (5795): 1972–5. Бибкод : 2006Sci...313.1972S. дои : 10.1126/science.1131078. PMID  16931720. S2CID  27123046.
  22. ^ Радд CE, Тейлор А, Шнайдер Х (май 2009 г.). «Экспрессия корецепторов CD28 и CTLA-4 и передача сигналов». Иммунологические обзоры . 229 (1): 12–26. дои : 10.1111/j.1600-065X.2009.00770.x. ПМК 4186963 . ПМИД  19426212. 
  23. ^ Файф Б.Т., Паукен К.Е., Игар Т.Н., Обу Т., Ву Дж., Тан К. и др. (ноябрь 2009 г.). «Взаимодействие между PD-1 и PD-L1 способствует толерантности, блокируя сигнал остановки, индуцированный TCR». Природная иммунология . 10 (11): 1185–92. дои : 10.1038/ni.1790. ПМЦ 2778301 . ПМИД  19783989. 
  24. ^ Симпсон Т.Р., Ли Ф., Монтальво-Ортис В., Сепульведа М.А., Бергерхофф К., Арсе Ф. и др. (Август 2013). «Fc-зависимое истощение инфильтрирующих опухоль регуляторных Т-клеток определяет эффективность терапии анти-CTLA-4 против меланомы». Журнал экспериментальной медицины . 210 (9): 1695–710. дои : 10.1084/jem.20130579. ПМЦ 3754863 . ПМИД  23897981. 
  25. ^ Вестра Х.Дж., Мартинес-Бонет М., Оненгут-Гумуску С., Ли А., Луо Ю., Теслович Н. и др. (октябрь 2018 г.). «Точное картирование и функциональные исследования выявляют потенциальные причинные варианты ревматоидного артрита и диабета 1 типа». Природная генетика . 50 (10): 1366–1374. дои : 10.1038/s41588-018-0216-7. ПМК 6364548 . ПМИД  30224649. 
  26. ^ abc Kuehn HS, Ouyang W, Lo B, Deenick EK, Niemela JE, Avery DT и др. (сентябрь 2014 г.). «Иммунная дисрегуляция у людей с гетерозиготными мутациями зародышевой линии в CTLA4». Наука . 345 (6204): 1623–1627. Бибкод : 2014Sci...345.1623K. дои : 10.1126/science.1255904. ПМЦ 4371526 . ПМИД  25213377. 
  27. ^ abc Шуберт Д., Боде С., Кенефек Р., Хоу Т.З., Винг Дж.Б., Кеннеди А. и др. (декабрь 2014 г.). «Синдром аутосомно-доминантной иммунной дисрегуляции у людей с мутациями CTLA4». Природная медицина . 20 (12): 1410–1416. дои : 10.1038/нм.3746. ПМЦ 4668597 . ПМИД  25329329. 
  28. ^ Каниния С., Грамматикос А., Уранкар К., Реноуден С.А., Патель Н.К., Гомпельс М.М., Райс К.М. (август 2021 г.). «Демиелинизация ЦНС, связанная с иммунной дисрегуляцией, и новый вариант CTLA-4». Рассеянный склероз . 27 (9): 1464–1467. дои : 10.1177/1352458520963896. ПМЦ 8358566 . ПМИД  34097529. 
  29. ^ Грамматикос А., Джонстон С., Райс С.М., Гомпельс М. (август 2021 г.). «Семья с новой мутацией гаплонедостаточности CTLA4 и неврологическими симптомами». Журнал клинической иммунологии . 41 (6): 1411–1416. дои : 10.1007/s10875-021-01027-1. ПМЦ 8310858 . ПМИД  33956248. 
  30. ^ Цейссиг С., Петерсен Б.С., Томчак М., Мелум Е., Хук-Клаустр Е., Дуган С.К. и др. (декабрь 2015 г.). «Болезнь Крона с ранним началом и аутоиммунитет, связанный с вариантом CTLA-4». Гут . 64 (12): 1889–97. doi : 10.1136/gutjnl-2014-308541. ПМЦ 4512923 . ПМИД  25367873. 
  31. ^ abc Ли С., Мун Дж.С., Ли CR, Ким Х.Э., Пэк С.М., Хван С. и др. (январь 2016 г.). «Абатацепт облегчает тяжелые аутоиммунные симптомы у пациента, несущего вариант de novo CTLA-4». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 137 (1): 327–330. дои : 10.1016/j.jaci.2015.08.036 . ПМИД  26478010.
  32. ^ Вестховенс Р. и др. (2004). «Лечение абатацептом (CTLA4Ig) увеличивает частоту ремиссии у пациентов с ревматоидным артритом, невосприимчивых к лечению метотрексатом». Исследования и терапия артрита . 6 (Приложение 1): 86. doi : 10.1186/ar1128 . ПМЦ 2833769 . 
  33. ^ Пардолл DM (март 2012 г.). «Блокада иммунных контрольных точек в иммунотерапии рака». Обзоры природы. Рак . 12 (4): 252–64. дои : 10.1038/nrc3239. ПМК 4856023 . ПМИД  22437870. 
  34. ^ «Нобелевская премия по физиологии и медицине 2018». NobelPrize.org . Проверено 3 июля 2023 г.
  35. ^ Следует за ER, McPheat JC, Minshull C, Moore NC, Pauptit RA, Rowsell S и др. (октябрь 2001 г.). «Исследование взаимодействия субъединицы mu 2 средней цепи клатрин-ассоциированного комплекса адапторного белка 2 с цитотоксическим Т-лимфоцитарным антигеном 4 и CD28». Биохимический журнал . 359 (Часть 2): 427–34. дои : 10.1042/0264-6021: 3590427. ПМЦ 1222163 . ПМИД  11583591. 
  36. ^ Чуанг Э., Алегре М.Л., Дакетт К.С., Ноэль П.Дж., Вандер Хайден М.Г., Томпсон CB (июль 1997 г.). «Взаимодействие CTLA-4 с клатрин-ассоциированным белком AP50 приводит к лиганд-независимому эндоцитозу, который ограничивает экспрессию на клеточной поверхности». Журнал иммунологии . 159 (1): 144–51. дои : 10.4049/jimmunol.159.1.144 . PMID  9200449. S2CID  25449038.
  37. ^ Пич Р.Дж., Баджорат Дж., Наэмура Дж., Лейце Дж., Грин Дж., Аруффо А., Линсли П.С. (сентябрь 1995 г.). «Оба внеклеточных иммуноглобиноподобных домена CD80 содержат остатки, критически важные для связывания поверхностных Т-клеточных рецепторов CTLA-4 и CD28». Журнал биологической химии . 270 (36): 21181–7. дои : 10.1074/jbc.270.36.21181 . ПМИД  7545666.
  38. ^ Стампер CC, Чжан Ю., Тобин Дж. Ф., Эрбе Д. В., Икемидзу С., Дэвис С. Дж. и др. (март 2001 г.). «Кристаллическая структура комплекса B7-1/CTLA-4, ингибирующего иммунные реакции человека». Природа . 410 (6828): 608–11. Бибкод : 2001Natur.410..608S. дои : 10.1038/35069118. PMID  11279502. S2CID  4329622.
  39. ^ Бароха М.Л., Виджаякришнан Л., Беттелли Э., Дарлингтон П.Дж., Чау Т.А., Линг В. и др. (май 2002 г.). «Ингибирование функции CTLA-4 регуляторной субъединицей серин/треонинфосфатазы 2А». Журнал иммунологии . 168 (10): 5070–8. дои : 10.4049/jimmunol.168.10.5070 . ПМИД  11994459.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .