stringtranslate.com

Индоламин 2,3-диоксигеназа

Индоламинпиррол 2,3-диоксигеназа ( IDO или INDO EC 1.13.11.52) — это содержащий гем фермент , физиологически экспрессируемый в ряде тканей и клеток , таких как тонкий кишечник , легкие , женские половые пути или плацента . [5] У людей кодируется геном IDO1 . [6] IDO участвует в метаболизме триптофана . Это один из трех ферментов, которые катализируют первый и лимитирующий скорость этап в пути кинуренина , O2 - зависимое окисление L- триптофана в N -формилкинуренин , другие — индоламин-2,3-диоксигеназа 2 (IDO2) [7] и триптофан 2,3-диоксигеназа (TDO) . [8] IDO является важной частью иммунной системы и играет роль в естественной защите от различных патогенов . [9] [10] Он вырабатывается клетками в ответ на воспаление и имеет иммуносупрессивную функцию из-за своей способности ограничивать функцию Т-клеток и задействовать механизмы иммунной толерантности . [11] Новые данные свидетельствуют о том, что IDO активируется во время развития опухоли, помогая злокачественным клеткам избежать уничтожения иммунной системой. Экспрессия IDO была описана при ряде типов рака, таких как острый миелоидный лейкоз , рак яичников или колоректальный рак . IDO является частью процесса злокачественной трансформации и играет ключевую роль в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в организме, поэтому его ингибирование может усилить эффект химиотерапии , а также других иммунотерапевтических протоколов. [12] [13] [14] Кроме того, есть данные, подразумевающие роль IDO1 в модуляции сосудистого тонуса в условиях воспаления через новый путь, включающий синглетный кислород . [15]

Физиологическая функция

Индоламин-2,3-диоксигеназа является первым и ограничивающим скорость ферментом катаболизма триптофана через кинурениновый путь.

IDO является важной молекулой в механизмах толерантности, и ее физиологические функции включают подавление потенциально опасных воспалительных процессов в организме. [16] IDO также играет роль в естественной защите от микроорганизмов . Экспрессия IDO индуцируется интерфероном-гамма , что объясняет, почему экспрессия увеличивается во время воспалительных заболеваний или даже во время опухолеобразования . [17] Поскольку триптофан необходим для выживания патогенов, активность фермента IDO уничтожает их. Микроорганизмы, восприимчивые к дефициту триптофана, включают бактерии рода Streptococcus [18] или вирусы, такие как простой герпес [19] или корь . [20]

Одним из органов с высокой экспрессией IDO является плацента . В 1990-х годах иммуносупрессивная функция этого фермента была впервые описана у мышей в связи с изучением метаболизма триптофана в плаценте. Таким образом, плацента млекопитающих, благодаря интенсивному катаболизму триптофана, обладает способностью подавлять активность Т-клеток, тем самым способствуя ее положению иммунологически привилегированной ткани . [21]

Клиническое значение

IDO является молекулой иммунной контрольной точки в том смысле, что это иммуномодулирующий фермент, вырабатываемый альтернативно активированными макрофагами и другими иммунорегуляторными клетками. [22] Известно, что IDO подавляет Т- и NK-клетки , генерирует Treg и супрессорные клетки миелоидного происхождения , а также поддерживает ангиогенез . [12]

Эти механизмы имеют решающее значение в процессе канцерогенеза . IDO позволяет опухолевым клеткам избегать иммунной системы с помощью двух основных механизмов. Первый механизм основан на истощении триптофана в микроокружении опухоли . [23] Второй механизм основан на выработке катаболических продуктов, называемых кинуренинами , которые являются цитотоксичными для Т-лимфоцитов и NK-клеток . [24] Повышенная экспрессия человеческого IDO (hIDO) описана в различных линиях опухолевых клеток человека и часто связана с плохим прогнозом . [25] [26] Опухоли с повышенной продукцией IDO включают рак простаты , яичников , легких или поджелудочной железы или острый миелоидный лейкоз . [27] [28] Экспрессия IDO в физиологических условиях регулируется геном Bin1 , который может быть поврежден при трансформации опухоли. [29]

Новые клинические исследования показывают, что сочетание ингибиторов IDO с классической химиотерапией и радиотерапией может восстановить иммунный контроль и обеспечить терапевтический ответ на обычно резистентные опухоли. Фермент IDO, используемый опухолями для избегания иммунного надзора, в настоящее время находится в центре внимания исследований и усилий по открытию лекарств , [30] , а также усилий по пониманию того, можно ли его использовать в качестве биомаркера для прогноза. [31]

Ингибиторы

Ингибиторы ЦОГ-2 подавляют индоламин-2,3-диоксигеназу, что приводит к снижению уровня кинуренина , а также снижению активности провоспалительных цитокинов. [ необходима цитата ]

1-Метилтриптофан — рацемическое соединение , которое слабо ингибирует индоламинодиоксигеназу, но также является очень медленным субстратом. Конкретный рацемер 1-метил- D -триптофан (известный как индоксимод ) проходит клинические испытания для различных видов рака.

Эпакадостат (INCB24360), навоксимод (GDC-0919) и линродостат (BMS-986205) являются мощными ингибиторами фермента индоламин-2,3-диоксигеназы и проходят клинические испытания при различных видах рака.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000131203 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000031551 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Ямазаки Ф., Куроива Т., Такикава О., Кидо Р. (сентябрь 1985 г.). «Человеческая индолиламин 2,3-диоксигеназа. Ее распределение в тканях и характеристика плацентарного фермента». Биохимический журнал . 230 (3): 635–8. doi :10.1042/bj2300635. PMC 1152665. PMID  3877502 . 
  6. ^ "Ген Энтреза: INDO индоламин-пиррол 2,3 диоксигеназа".
  7. ^ Prendergast GC, Metz R, Muller AJ, Merlo LM, Mandik-Nayak L (2014-11-20). "IDO2 в иммуномодуляции и аутоиммунных заболеваниях". Frontiers in Immunology . 5 : 585. doi : 10.3389/fimmu.2014.00585 . PMC 4238401. PMID  25477879. 
  8. ^ Badawy AA, Bano S (январь 2016 г.). «Метаболизм триптофана в печени крысы после введения триптофана, метаболитов кинуренина и ингибиторов кинурениназы». Международный журнал исследований триптофана . 9 : 51–65. doi :10.4137/ijtr.s38190. PMC 4982523. PMID  27547037 . 
  9. ^ Yoshida R, Hayaishi O (август 1978). «Индукция легочной индоламин-2,3-диоксигеназы внутрибрюшинной инъекцией бактериального липополисахарида». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 75 (8): 3998–4000. Bibcode : 1978PNAS ...75.3998Y. doi : 10.1073/pnas.75.8.3998 . PMC 392917. PMID  279015. 
  10. ^ Yoshida R, Urade Y, Tokuda M, Hayaishi O (август 1979). «Индукция индоламин 2,3-диоксигеназы в легких мышей во время вирусной инфекции». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 76 (8): 4084–6. Bibcode : 1979PNAS...76.4084Y. doi : 10.1073/pnas.76.8.4084 . PMC 383982. PMID  291064 . 
  11. ^ Munn DH, Mellor AL (март 2013 г.). «Индоламин 2,3 диоксигеназа и метаболический контроль иммунных реакций». Trends in Immunology . 34 (3): 137–43. doi :10.1016/j.it.2012.10.001. PMC 3594632. PMID 23103127  . 
  12. ^ ab Prendergast GC, Smith C, Thomas S, Mandik-Nayak L, Laury-Kleintop L, Metz R, Muller AJ (июль 2014 г.). «Пути патогенного воспаления и ускользания от иммунного ответа при раке с помощью индоламин-2,3-диоксигеназы». Cancer Immunology, Immunotherapy . 63 (7): 721–35. doi :10.1007/s00262-014-1549-4. PMC 4384696 . PMID  24711084. 
  13. ^ Munn DH, Mellor AL (март 2016 г.). «IDO в микросреде опухоли: воспаление, контррегуляция и толерантность». Тенденции в иммунологии . 37 (3): 193–207. doi :10.1016/j.it.2016.01.002. PMC 4916957. PMID  26839260 . 
  14. ^ Uyttenhove C, Pilotte L, Théate I, Stroobant V, Colau D, Parmentier N и др. (октябрь 2003 г.). «Доказательства механизма иммунной резистентности опухолей на основе деградации триптофана индоламин-2,3-диоксигеназой». Nature Medicine . 9 (10): 1269–74. doi :10.1038/nm934. PMID  14502282. S2CID  10618102.
  15. ^ Stanley CP, Maghzal GJ, Ayer A, Talib J, Giltrap AM, Shengule S и др. (февраль 2019 г.). «Синглетный молекулярный кислород регулирует сосудистый тонус и кровяное давление при воспалении». Nature . 566 (7745): 548–552. Bibcode :2019Natur.566..548S. doi :10.1038/s41586-019-0947-3. hdl :1959.17/169229. PMID  30760924. S2CID  61156683.
  16. ^ Романи Л., Фалларино Ф., Де Лука А., Монтаньоли С., Д'Анджело С., Зеланте Т. и др. (январь 2008 г.). «Нарушение катаболизма триптофана лежит в основе воспаления при хронической гранулематозной болезни мышей». Природа . 451 (7175): 211–5. Бибкод : 2008Natur.451..211R. дои : 10.1038/nature06471. PMID  18185592. S2CID  4391121.
  17. ^ Mellor AL, Lemos H, Huang L (2017-10-27). «Индоламин 2,3-диоксигеназа и толерантность: где мы сейчас?». Frontiers in Immunology . 8 : 1360. doi : 10.3389/fimmu.2017.01360 . PMC 5663846. PMID  29163470 . 
  18. ^ MacKenzie CR, Hadding U, Däubener W (сентябрь 1998 г.). «Интерферон-гамма-индуцированная активация индоламин 2,3-диоксигеназы в макрофагах, полученных из моноцитов пуповинной крови, подавляет рост стрептококков группы B». Журнал инфекционных заболеваний . 178 (3): 875–8. doi : 10.1086/515347 . PMID  9728563.
  19. ^ Adams O, Besken K, Oberdörfer C, MacKenzie CR, Takikawa O, Däubener W (март 2004 г.). «Роль индоламин-2,3-диоксигеназы в противовирусных эффектах, опосредованных альфа/бета и гамма-интерфероном, против инфекций, вызванных вирусом простого герпеса». Journal of Virology . 78 (5): 2632–6. doi :10.1128/jvi.78.5.2632-2636.2004. PMC 369218 . PMID  14963171. 
  20. ^ Обожес К., Андрес О., Ким К.С., Дойбенер В., Шнайдер-Шаулис Дж. (июнь 2005 г.). «Индоламин-2,3-диоксигеназа опосредует специфичную для клеточного типа активность гамма-интерферона против вируса кори». Журнал вирусологии . 79 (12): 7768–76. doi : 10.1128/jvi.79.12.7768-7776.2005. ПМЦ 1143631 . ПМИД  15919929. 
  21. ^ Munn DH, Zhou M, Attwood JT, Bondarev I, Conway SJ, Marshall B и др. (август 1998 г.). «Профилактика аллогенного отторжения плода катаболизмом триптофана». Science . 281 (5380): 1191–3. Bibcode :1998Sci...281.1191M. doi :10.1126/science.281.5380.1191. PMID  9712583.
  22. ^ Moon YW, Hajjar J, Hwu P, Naing A ( 2015). «Нацеливание на путь индоламин 2,3-диоксигеназы при раке». Журнал иммунотерапии рака . 3 : 51. doi : 10.1186/s40425-015-0094-9 . PMC 4678703. PMID  26674411. 
  23. ^ Munn DH, Shafizadeh E, Attwood JT, Bondarev I, Pashine A, Mellor AL (1999-05-03). «Ингибирование пролиферации Т-клеток катаболизмом триптофана макрофагами». Журнал экспериментальной медицины . 189 (9): 1363–1372. doi : 10.1084/jem.189.9.1363 . ISSN  0022-1007. PMC 2193062. PMID 10224276  . 
  24. ^ Frumento G, Rotondo R, Tonetti M, Damonte G, Benatti U, Ferrara GB (2002-08-12). «Катаболиты, полученные из триптофана, ответственны за ингибирование пролиферации Т-клеток и естественных клеток-киллеров, вызванной индоламин-2,3-диоксигеназой». Журнал экспериментальной медицины . 196 (4): 459–468. doi : 10.1084/jem.20020121 . ISSN  1540-9538. PMC 2196046. PMID 12186838  . 
  25. ^ Okamoto A, Nikaido T, Ochiai K, Takakura S, Takao M, Saito M, Aoki Y, Ishii N, Yanaihara N, Yamada K, Takikawa O (ноябрь 2007 г.). «Идо служит маркером плохого прогноза в профилях экспрессии генов клеток серозного рака яичников». International Congress Series . 1304 : 262–273. doi :10.1016/j.ics.2007.07.053. ISSN  0531-5131.
  26. ^ Inaba T, Ino K, Kajiyama H, Shibata K, Yamamoto E, Kondo S, Umezu T, Nawa A, Takikawa O, Kikkawa F (июнь 2010 г.). «Экспрессия индоламин 2,3-диоксигеназы предсказывает нарушение выживаемости пациентов с инвазивным раком шейки матки, перенесших радикальную гистерэктомию». Gynecologic Oncology . 117 (3): 423–428. doi :10.1016/j.ygyno.2010.02.028. ISSN  0090-8258. PMID  20350764.
  27. ^ Uyttenhove C, Pilotte L, Théate I, Stroobant V, Colau D, Parmentier N, Boon T, Van den Eynde BJ (2003-09-21). «Доказательства механизма иммунной резистентности опухолей на основе деградации триптофана индоламин-2,3-диоксигеназой». Nature Medicine . 9 (10): 1269–1274. doi :10.1038/nm934. ISSN  1078-8956. PMID  14502282. S2CID  10618102.
  28. ^ Jiang T, Sun Y, Yin Z, Feng S, Sun L, Li Z (февраль 2015 г.). «Исследовательский прогресс ингибиторов индоламин 2,3-диоксигеназы». Future Medicinal Chemistry . 7 (2): 185–201. doi :10.4155/fmc.14.151. ISSN  1756-8919. PMID  25686005.
  29. ^ Muller AJ, DuHadaway JB, Donover PS, Sutanto-Ward E, Prendergast GC (2005-02-13). «Ингибирование индоламин 2,3-диоксигеназы, иммунорегуляторной мишени гена подавления рака Bin1, усиливает химиотерапию рака». Nature Medicine . 11 (3): 312–319. doi :10.1038/nm1196. ISSN  1078-8956. PMID  15711557. S2CID  12338548.
  30. ^ Jiang T, Sun Y, Yin Z, Feng S, Sun L, Li Z (2015). «Исследовательский прогресс ингибиторов индоламин 2,3-диоксигеназы». Future Medicinal Chemistry . 7 (2): 185–201. doi :10.4155/fmc.14.151. PMID  25686005.
  31. ^ Yu CP, Fu SF, Chen X, Ye J, Ye Y, Kong LD, Zhu Z (2018). «Клинико-патологическое и прогностическое значение экспрессии IDO1 в солидных опухолях человека: доказательства систематического обзора и метаанализа». Клеточная физиология и биохимия . 49 (1): 134–143. doi : 10.1159/000492849 . PMID  30134237.

Внешние ссылки