В биохимии интеркаляция — это вставка молекул между плоскими основаниями дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Этот процесс используется как метод анализа ДНК , а также является основой некоторых видов отравления.
Существует несколько способов, которыми молекулы (в данном случае также известные как лиганды ) могут взаимодействовать с ДНК. Лиганды могут взаимодействовать с ДНК путем ковалентного связывания , электростатического связывания или интеркаляции. [1] Интеркаляция происходит, когда лиганды подходящего размера и химической природы встраиваются между парами оснований ДНК. Эти лиганды в основном полициклические, ароматические и планарные, и поэтому часто дают хорошие пятна нуклеиновых кислот . Интенсивно изучаемые интеркаляторы ДНК включают берберин , бромистый этидий , профлавин , дауномицин , доксорубицин и талидомид . Интеркаляторы ДНК используются в химиотерапевтическом лечении для ингибирования репликации ДНК в быстрорастущих раковых клетках. Примерами являются доксорубицин (адриамицин) и даунорубицин (оба используются при лечении лимфомы Ходжкина ), а также дактиномицин (используется при опухоли Вильмса , саркоме Юинга , рабдомиосаркоме ).
Металлоинтеркаляторы — это комплексы катиона металла с полициклическими ароматическими лигандами. Наиболее часто используемый ион металла — рутений (II), поскольку его комплексы очень медленно разлагаются в биологической среде. Другие используемые катионы металлов включают родий (III) и иридий (III). Типичные лиганды, присоединенные к иону металла, — это дипиридин и терпиридин, плоская структура которых идеальна для интеркаляции. [2]
Для того чтобы интеркалятор поместился между парами оснований, ДНК должна динамически открыть пространство между своими парами оснований путем раскручивания. Степень раскручивания варьируется в зависимости от интеркалятора; например, катион этидия (ионная форма бромистого этидия, обнаруженная в водном растворе) раскручивает ДНК примерно на 26°, тогда как профлавин раскручивает ее примерно на 17°. Это раскручивание заставляет пары оснований разделяться или «подниматься», создавая отверстие примерно в 0,34 нм (3,4 Å). Это раскручивание вызывает локальные структурные изменения в цепи ДНК, такие как удлинение цепи ДНК или скручивание пар оснований. Эти структурные модификации могут приводить к функциональным изменениям, часто к ингибированию транскрипции и репликации и процессов репарации ДНК, что делает интеркаляторы мощными мутагенами . По этой причине интеркаляторы ДНК часто являются канцерогенными , например, экзо (но не эндо) 8,9 эпоксид афлатоксина B 1 и акридины, такие как профлавин или хинакрин .
Интеркаляция как механизм взаимодействия между катионными, плоскими, полициклическими ароматическими системами правильного размера (порядка пары оснований) была впервые предложена Леонардом Лерманом в 1961 году. [3] [4] [5] Один из предложенных механизмов интеркаляции выглядит следующим образом: в водном изотоническом растворе катионный интеркалятор электростатически притягивается к поверхности полианионной ДНК. Лиганд вытесняет катион натрия и/или магния, присутствующий в «конденсационном облаке» таких катионов, которое окружает ДНК (чтобы частично уравновесить сумму отрицательных зарядов, переносимых каждым фосфатным кислородом), тем самым образуя слабую электростатическую связь с внешней поверхностью ДНК. Из этого положения лиганд диффундирует вдоль поверхности ДНК и может скользить в гидрофобную среду, находящуюся между двумя парами оснований, которые могут временно «открываться», образуя сайт интеркаляции, позволяя этидию перемещаться из гидрофильной (водной) среды, окружающей ДНК, в сайт интеркаляции. Пары оснований временно образуют такие отверстия за счет энергии, поглощаемой при столкновениях с молекулами растворителя.
{{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )