stringtranslate.com

Интерлейкин 2

Интерлейкин-2 ( ИЛ-2 ) — это интерлейкин , тип сигнальной молекулы цитокина в иммунной системе . Это  белок 15,5–16 кДа [5] , который регулирует активность белых кровяных клеток (лейкоцитов, часто лимфоцитов ), которые отвечают за иммунитет. ИЛ-2 является частью естественной реакции организма на микробную инфекцию и участвует в различении чужеродного («не своего») и «своего». ИЛ-2 опосредует свои эффекты, связываясь с рецепторами ИЛ-2 , которые экспрессируются лимфоцитами. Основными источниками ИЛ-2 являются активированные Т-клетки CD4 + и активированные Т-клетки CD8 + . [6] Короче говоря, функция ИЛ-2 заключается в стимуляции роста вспомогательных, цитотоксических и регуляторных Т-клеток.

Рецептор ИЛ-2

IL-2 является членом семейства цитокинов, каждый член которого имеет пучок из четырех альфа-спиралей ; семейство также включает IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 и IL-21 . Сигналы IL-2 передаются через рецептор IL-2 , комплекс, состоящий из трех цепей, называемых альфа ( CD25 ), бета ( CD122 ) и гамма ( CD132 ). Гамма-цепь является общей для всех членов семейства. [6]

Субъединица α рецептора IL-2 (IL-2R) связывает IL-2 с низкой аффинностью (Kd ~ 10−8 M ). Взаимодействие IL-2 и CD25 по отдельности не приводит к передаче сигнала из-за его короткой внутриклеточной цепи, но обладает способностью (при связывании с субъединицами β и γ) увеличивать аффинность IL-2R в 100 раз. [7] [5] Гетеродимеризация субъединиц β и γ IL-2R необходима для передачи сигнала в Т-клетках . [8] IL-2 может передавать сигнал либо через димерный CD122/CD132 IL-2R со средним сродством (K d ~ 10 −9 M), либо через тримерный CD25/CD122/CD132 IL-2R с высоким сродством (K d ~ 10 −11 M). [7] Димерный IL-2R экспрессируется Т-клетками памяти CD8 + и NK-клетками , тогда как регуляторные Т-клетки и активированные Т-клетки экспрессируют высокие уровни тримерного IL-2R. [5]

Сигнальные пути ИЛ-2 и регуляция

Инструкции по экспрессии белков в ответ на сигнал IL-2 (называемый трансдукцией IL-2) могут осуществляться через 3 различных сигнальных пути ; это: (1) путь JAK-STAT , (2) путь PI3K/Akt/mTOR и (3) путь MAPK/ERK . [5] Сигнализация начинается со связывания IL-2 с его рецептором, после чего цитоплазматические домены CD122 и CD132 гетеродимеризуются . Это приводит к активации янус-киназ JAK1 и JAK3 , которые впоследствии фосфорилируют T338 на CD122. Это фосфорилирование привлекает факторы транскрипции STAT , в основном STAT5 , которые димеризуются и мигрируют в ядро ​​клетки , где они связываются с ДНК . [9] с сигналом «экспрессировать другие белки». Белки, экспрессируемые посредством трех путей, включают bcl-6 ( путь PI3K/Akt/mTOR ), CD25 и prdm-1 ( путь JAK-STAT ) и некоторые циклины ( путь MAPK/ERK ).

Регуляция экспрессии генов для IL-2 может осуществляться на нескольких уровнях или разными способами. Одной из контрольных точек (другими словами, одной из вещей, которая должна быть сделана до того, как IL-2 будет экспрессирован) является то, что должна быть передача сигнала через соединение рецептора Т-клеток (TCR) и комплекса HLA-пептид. В результате этого соединения устанавливается сигнальный путь (сигнализирующий клеточному механизму производства белка экспрессировать или «производить» IL-2), путь, зависимый от фосфолипазы-C (PLC). PLC активирует 3 основных фактора транскрипции и их пути: NFAT , NFkB и AP-1 . Кроме того, после костимуляции от CD28 индуцируется оптимальная активация экспрессии IL-2 и этих путей. Подводя итог, следует отметить, что прежде чем клетка начнет вырабатывать ИЛ-2 в соответствии с этим путем, должны произойти две реакции: комплекс TCR+HLA и белка, с одной стороны, и костимуляция CD28, с другой. Действительно, простое связывание ИЛ-2 с его рецептором имеет слишком низкое сродство для включения этого пути.

В то же время экспрессируется Oct-1 . Он помогает активации. Oct1 экспрессируется в Т-лимфоцитах, а Oct2 индуцируется после активации клеток.

NFAT имеет несколько членов семейства, все они расположены в цитоплазме, а передача сигнала осуществляется через кальциневрин; NFAT дефосфорилируется и, следовательно, перемещается в ядро.

AP-1 — это димер, состоящий из белков c-Jun и c-Fos. Он взаимодействует с другими факторами транскрипции, включая NFkB и Oct.

NFkB транслоцируется в ядро ​​после костимуляции через CD28. NFkB является гетеродимером, и на промоторе IL-2 имеются два сайта связывания.

Функция

IL-2 играет важную роль в ключевых функциях иммунной системы, толерантности и иммунитета , в первую очередь через его прямое воздействие на Т-клетки . В тимусе , где созревают Т-клетки, он предотвращает аутоиммунные заболевания , способствуя дифференциации определенных незрелых Т-клеток в регуляторные Т-клетки , которые подавляют другие Т-клетки, которые в противном случае готовы атаковать нормальные здоровые клетки в организме. IL-2 усиливает гибель клеток, вызванную активацией (AICD) . [5] IL-2 также способствует дифференциации Т-клеток в эффекторные Т-клетки и в Т-клетки памяти , когда исходная Т-клетка также стимулируется антигеном , тем самым помогая организму бороться с инфекциями. [6] Вместе с другими поляризующими цитокинами IL-2 стимулирует дифференциацию наивных CD4 + Т-клеток в лимфоциты T h 1 и T h 2 , в то же время препятствуя дифференциации в лимфоциты T h 17 и фолликулярные Т -клетки . [10] [11]

ИЛ-2 увеличивает активность уничтожения клеток как естественных клеток-киллеров, так и цитотоксических Т-клеток . [11]

Его экспрессия и секреция жестко регулируются и функционируют как часть как транзиторных положительных, так и отрицательных обратных связей в формировании и ослаблении иммунных реакций. Благодаря своей роли в развитии иммунологической памяти Т-клеток, которая зависит от расширения числа и функции антиген-селектированных клонов Т-клеток, он играет ключевую роль в поддержании клеточно-опосредованного иммунитета . [6] [12]

Эволюция

IL-2 был обнаружен во всех классах челюстных позвоночных, включая акул, в схожем геномном месте. [13] [14] У рыб IL-2 разделяет одну рецепторную альфа-цепь с родственными ему цитокинами IL-15 и IL-15-подобными (IL-15L). [15] Эта рецепторная цепь «IL-15Rα» похожа на IL-15Rα млекопитающих, [16] и в эволюции четвероногих дупликация его кодирующего гена плюс дальнейшая диверсификация создали IL-2Rα млекопитающих. [17] [18] Последовательности и структурный анализ IL-2 белого амура предполагают, что рыбий IL-2 связывает IL-15Rα способом, напоминающим то, как IL-15 млекопитающих связывается с IL-15Rα. [18] [19]

Несмотря на то, что рыбий IL-2 и IL-15 разделяют одну и ту же цепь IL-15Rα, стабильность рыбьего IL-2 не зависит от нее, тогда как IL-15 и особенно IL-15L зависят от связывания (совместной презентации с) IL-15Rα для их стабильности и функционирования. [15] Это говорит о том, что, как и у млекопитающих, рыбий IL-2, в отличие от рыбьего IL-15 и IL-15L, не полагается на «транс» презентацию своей рецепторной альфа-цепью. Как свободный цитокин, млекопитающий IL-2, который секретируется активированными Т-клетками, важен для отрицательной обратной связи путем стимуляции регуляторных Т-клеток, последние являются клетками с самой высокой конститутивной экспрессией IL-2Rα (также известной как CD25). [20] [21] Помимо этой отрицательной обратной связи, млекопитающий IL-2 также участвует в положительной обратной связи, поскольку активированные Т-клетки усиливают свою собственную экспрессию IL-2Rα. [20] [21] Как и у млекопитающих, IL-2 у рыб также стимулирует пролиферацию Т-клеток [22] и, по-видимому, преимущественно стимулирует регуляторные Т-клетки. [23] IL-2 у рыб индуцирует экспрессию цитокинов иммунитета как типа 1 (Th1), так и типа 2 (Th2). [15] [24]

Как было обнаружено в некоторых исследованиях ИЛ-2 млекопитающих, [25] данные свидетельствуют о том, что ИЛ-2 рыб может образовывать гомодимеры и что это древнее свойство цитокинов семейства ИЛ-2/15/15L. [15]

Гомологи ИЛ-2 не обнаружены у бесчелюстных рыб (миксины и миноги) или беспозвоночных.

Роль в заболевании

Хотя причины зуда плохо изучены, некоторые данные указывают на то, что ИЛ-2 участвует в зудящем псориазе . [26]

Медицинское применение

Фармацевтические аналоги

Альдеслейкин — это форма рекомбинантного интерлейкина-2. Он производится с использованием технологии рекомбинантной ДНК и продается как терапевтический белок под торговой маркой Пролейкин. Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) с предупреждением в черной рамке и в нескольких европейских странах для лечения рака ( злокачественная меланома , рак почечных клеток ) в больших прерывистых дозах и широко использовался в непрерывных дозах. [27] [28] [29]

Interking — это рекомбинантный ИЛ-2 с серином в остатке 125, продаваемый Shenzhen Neptunus. [30]

Неолейкин 2/15 — это имитатор ИЛ-2, разработанный с помощью вычислений и разработанный для избежания распространенных побочных эффектов. [31] Однако клинические испытания этого кандидата были прекращены. [32]

Дозировка

В США и по всему миру используются различные дозировки ИЛ-2 . Эффективность и побочные эффекты различных дозировок часто являются предметом разногласий.

Коммерческий интерес к местной терапии ИЛ-2 был очень низким. Поскольку используется только очень низкая доза ИЛ-2, лечение пациента обойдется примерно в 500 долларов коммерческой стоимости запатентованного ИЛ-2. Коммерческая окупаемость инвестиций слишком низка, чтобы стимулировать дополнительные клинические исследования для регистрации внутриопухолевой терапии ИЛ-2.

Соединенные Штаты

Обычно в США используется вариант с более высокой дозировкой, на который влияет тип рака, реакция на лечение и общее состояние здоровья пациента. Пациенты обычно проходят лечение в течение пяти последовательных дней, три раза в день, по пятнадцать минут. Следующие примерно 10 дней помогают пациенту восстановиться между процедурами. ИЛ-2 вводится внутривенно в стационарных условиях для обеспечения надлежащего мониторинга побочных эффектов. [33]

Режим с более низкой дозой включает инъекцию ИЛ-2 под кожу, как правило, амбулаторно. Альтернативно, его можно вводить в стационаре в течение 1–3 дней, аналогично и часто включая доставку химиотерапии . [33]

Внутриочаговый ИЛ-2 обычно используется для лечения транзитных метастазов меланомы и имеет высокий уровень полного ответа. [34]

Локальное применение

В доклинических и ранних клинических исследованиях было показано, что локальное применение ИЛ-2 в опухоли клинически более эффективно в противораковой терапии, чем системная терапия ИЛ-2, в широком диапазоне доз, без серьезных побочных эффектов. [35]

Кровеносные сосуды опухоли более уязвимы, чем нормальные кровеносные сосуды, к действию ИЛ-2. При введении внутрь опухоли, т.е. при местном применении, процесс, механически схожий с синдромом сосудистой утечки, происходит только в опухолевой ткани. Нарушение кровотока внутри опухоли эффективно разрушает опухолевую ткань. [36]

При местном применении системная доза ИЛ-2 слишком мала, чтобы вызвать побочные эффекты, поскольку общая доза примерно в 100–1000 раз ниже. Клинические исследования показали, что болезненные инъекции в месте облучения являются наиболее важным побочным эффектом, о котором сообщали пациенты. В случае облучения носоглоточной карциномы пятилетняя безрецидивная выживаемость увеличилась с 8% до 63% при местной терапии ИЛ-2 [37]

Токсичность

Системный ИЛ-2 имеет узкое терапевтическое окно , и уровень дозировки обычно определяет тяжесть побочных эффектов. [38] В случае местного применения ИЛ-2 терапевтическое окно охватывает несколько порядков величины. [35]

Некоторые распространенные побочные эффекты: [33]

Иногда наблюдаются более серьезные и опасные побочные эффекты, такие как проблемы с дыханием , серьезные инфекции , судороги , аллергические реакции , проблемы с сердцем , почечная недостаточность или множество других возможных осложнений. [33] Наиболее распространенным побочным эффектом терапии высокими дозами ИЛ-2 является синдром сосудистой утечки (СЛУ; также называемый синдромом капиллярной утечки ). Он вызван эндотелиальными клетками легких, экспрессирующими высокоаффинный ИЛ-2Р. Эти клетки в результате связывания ИЛ-2 вызывают повышенную проницаемость сосудов. Таким образом, внутрисосудистая жидкость экстравазируется в органы, преимущественно легкие, что приводит к опасному для жизни отеку легких или мозга. [39]

Другими недостатками иммунотерапии рака ИЛ-2 являются его короткий период полураспада в кровотоке и его способность преимущественно расширять регуляторные Т-клетки при высоких дозах. [5] [6]

Внутриочаговый ИЛ-2, используемый для лечения транзитных метастазов меланомы, обычно хорошо переносится. [34] Это также касается внутриочагового ИЛ-2 при других формах рака, таких как карцинома носоглотки. [37]

Фармацевтическое производное

Eisai продает препарат под названием денилейкин дифтитокс (торговое название Онтак), который представляет собой рекомбинантный белок слияния человеческого лиганда IL-2 и дифтерийного токсина . [40] Этот препарат связывается с рецепторами IL-2 и вводит дифтерийный токсин в клетки, которые экспрессируют эти рецепторы, убивая клетки. При некоторых лейкозах и лимфомах злокачественные клетки экспрессируют рецептор IL-2, поэтому денилейкин дифтитокс может их убить. В 1999 году Онтак был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL). [41]

Доклинические исследования

IL-2 не следует классической кривой доза-реакция химиотерапевтических препаратов. Иммунологическая активность высоких и низких доз IL-2 показывает резкий контраст. Это может быть связано с различным распределением рецепторов IL-2 (CD25, CD122, CD132) в разных популяциях клеток, что приводит к тому, что разные клетки активируются высокими и низкими дозами IL-2. В целом высокие дозы подавляют иммунитет, тогда как низкие дозы могут стимулировать иммунитет 1-го типа. [42] Сообщалось, что низкие дозы IL-2 снижают инфицирование гепатитом C и B. [43]

ИЛ-2 использовался в клинических испытаниях для лечения хронических вирусных инфекций и в качестве усилителя (адъюванта) для вакцин. Использование больших доз ИЛ-2, вводимых каждые 6–8 недель в терапии ВИЧ , аналогично его использованию в терапии рака, оказалось неэффективным в предотвращении прогрессирования СПИДа в двух крупных клинических испытаниях, опубликованных в 2009 году. [44]

Совсем недавно низкие дозы ИЛ-2 продемонстрировали ранний успех в модулировании иммунной системы при таких заболеваниях, как диабет 1 типа и васкулит. [45] Существуют также многообещающие исследования, направленные на использование низких доз ИЛ-2 при ишемической болезни сердца. [46]

Иммунные комплексы IL-2/анти-IL-2 mAb (IL-2 ic)

IL-2 не может выполнять свою роль перспективного иммунотерапевтического агента из-за существенных недостатков, которые перечислены выше. Некоторые из проблем можно преодолеть с помощью IL-2 ic. Они состоят из IL-2 и некоторых его моноклональных антител (mAb) и могут усиливать биологическую активность IL-2 in vivo . Основной механизм этого явления in vivo обусловлен продлением периода полураспада цитокина в кровотоке. В зависимости от клона IL-2 mAb, IL-2 ic может избирательно стимулировать либо CD25 high (комплексы IL-2/JES6-1), либо CD122 high (IL-2/S4B6). Иммунные комплексы IL-2/S4B6 обладают высокой стимулирующей активностью для NK-клеток и CD8 + T-клеток памяти , и поэтому они могут заменить обычный IL-2 в иммунотерапии рака . С другой стороны, IL-2/JES6-1 высокоселективно стимулируют регуляторные Т-клетки , и они могут быть потенциально полезны для трансплантаций и лечения аутоиммунных заболеваний . [47] [5]

История

Согласно учебнику по иммунологии: «ИЛ-2 особенно важен исторически, так как это первый цитокин типа I, который был клонирован, первый цитокин типа I, для которого был клонирован рецепторный компонент, и первый цитокин типа I с короткой цепью, чья рецепторная структура была решена. Многие общие принципы были выведены из исследований этого цитокина, включая то, что он является первым цитокином, продемонстрировавшим действие подобно фактору роста через специфические высокоаффинные рецепторы, аналогичные факторам роста, изучаемым эндокринологами и биохимиками». [48] : 712 

В середине 1960-х годов исследования сообщили об «активностях» в лейкоцитарно-кондиционированной среде, которые способствовали пролиферации лимфоцитов . [49] : 16  В середине 1970-х годов было обнаружено, что Т-клетки могут избирательно пролиферировать, когда нормальные клетки человеческого костного мозга культивируются в кондиционированной среде, полученной из нормальных человеческих лимфоцитов, стимулированных фитогемагглютинином . [48] : 712  Ключевой фактор был выделен из культивируемых клеток мыши в 1979 году и из культивируемых клеток человека в 1980 году. [50] Ген человеческого IL-2 был клонирован в 1982 году после интенсивной конкуренции. [51] : 76 

Коммерческая деятельность по выводу препарата ИЛ-2 на рынок была интенсивной в 1980-х и 1990-х годах. К 1983 году Cetus Corporation создала запатентованную рекомбинантную версию ИЛ-2 (Альдеслейкин, позже названную Пролейкин), в которой аланин был удален из его N-конца, а остаток 125 был заменен серином. [51] : 76–77  [52] : 201  [53] Позже Amgen вышла на эту сферу со своим собственным, мутировавшим, рекомбинантным белком, и вскоре Cetus и Amgen стали конкурировать в научном плане и в судах; Cetus выиграла юридические баталии и вытеснила Amgen из этой сферы. [51] : 151  К 1990 году Cetus добилась одобрения алдеслейкина в девяти европейских странах, но в том же году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) отказалось одобрить заявку Cetus на вывод ИЛ-2 на рынок. [29] Неудача привела к краху Cetus, и в 1991 году компания была продана корпорации Chiron . [54] [55] Chiron продолжила разработку ИЛ-2, который был окончательно одобрен FDA как пролейкин для лечения метастатического рака почки в 1992 году. [56]

К 1993 году альдеслейкин был единственной одобренной версией ИЛ-2, но Roche также разрабатывала собственный, модифицированный, рекомбинантный ИЛ-2 под названием тецелейкин, с метионином, добавленным на N-конце, а Glaxo разрабатывала версию под названием биолейкин, с метионином, добавленным на N-конце, и остатком 125, замененным на аланин. Были проведены десятки клинических испытаний рекомбинантного или очищенного ИЛ-2, отдельно, в сочетании с другими препаратами или с использованием клеточной терапии, в которой клетки брались у пациентов, активировались ИЛ-2, а затем реинфузировались. [53] [57] Novartis приобрела Chiron в 2006 году [58] и передала лицензию на производство альдеслейкина в США компании Prometheus Laboratories в 2010 году [59], прежде чем глобальные права на пролейкин были впоследствии приобретены компанией Clinigen в 2018 и 2019 годах.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000109471 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000027720 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcdefg Аренас-Рамирес Н., Войтшак Дж., Бойман О. (декабрь 2015 г.). «Интерлейкин-2: биология, дизайн и применение» (PDF) . Тенденции в иммунологии . 36 (12): 763–777. doi :10.1016/j.it.2015.10.003. PMID  26572555. S2CID  3621867.
  6. ^ abcde Liao W, Lin JX, Leonard WJ (октябрь 2011 г.). «Цитокины семейства IL-2: новое понимание сложных ролей IL-2 как широкого регулятора дифференцировки Т-хелперных клеток». Current Opinion in Immunology . 23 (5): 598–604. doi :10.1016/j.coi.2011.08.003. PMC 3405730. PMID  21889323 . 
  7. ^ ab Wang X, Rickert M, Garcia KC (ноябрь 2005 г.). «Структура четвертичного комплекса интерлейкина-2 с его альфа-, бета- и гамма-рецепторами». Science . 310 (5751): 1159–63. Bibcode :2005Sci...310.1159W. doi :10.1126/science.1117893. PMID  16293754. S2CID  85394260.
  8. ^ Gaffen SL, Liu KD (ноябрь 2004 г.). «Обзор функции интерлейкина-2, производства и клинических применений». Cytokine . 28 (3): 109–23. doi :10.1016/j.cyto.2004.06.010. PMID  15473953.
  9. ^ Friedmann MC, Migone TS, Russell SM, Leonard WJ (март 1996 г.). «Различные тирозины бета-цепи рецептора интерлейкина 2 связываются по крайней мере с двумя сигнальными путями и синергически опосредуют пролиферацию, вызванную интерлейкином 2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (5): 2077–82. Bibcode : 1996PNAS...93.2077F. doi : 10.1073 /pnas.93.5.2077 . PMC 39912. PMID  8700888. 
  10. ^ Liao W, Lin JX, Leonard WJ (январь 2013 г.). «Интерлейкин-2 на перекрестке эффекторных ответов, толерантности и иммунотерапии». Иммунитет . 38 (1): 13–25. doi :10.1016/j.immuni.2013.01.004. PMC 3610532. PMID  23352221 . 
  11. ^ ab Spolski R, Li P, Leonard WJ (2018). «Биология и регуляция IL-2: от молекулярных механизмов до терапии человека». Nature Reviews Immunology . 18 (10): 648–659. doi :10.1038/s41577-018-0046-y. PMID  30089912. S2CID  51939991.
  12. ^ Malek TR, Castro I (август 2010 г.). «Сигнализация рецептора интерлейкина-2: на стыке толерантности и иммунитета». Иммунитет . 33 (2): 153–65. doi :10.1016/j.immuni.2010.08.004. PMC 2946796. PMID 20732639  . 
  13. ^ Bird S, Zou J, Kono T, Sakai M, Dijkstra JM, Secombes C (март 2005 г.). «Характеристика и анализ экспрессии гомологов интерлейкина 2 (IL-2) и IL-21 у японской рыбы-собаки Fugu rubripes после их открытия с помощью синтении». Иммуногенетика . 56 (12): 909–923. doi :10.1007/s00251-004-0741-7. PMID  15592926. S2CID  6739341.
  14. ^ Dijkstra JM (февраль 2021 г.). «Метод выравнивания родственных последовательностей белков, имеющих очень мало сходства; акулий интерлейкин 2 в качестве примера». Иммуногенетика . 73 (1): 35–51. doi :10.1007/s00251-020-01191-5. PMID  33512550. S2CID  231770873.
  15. ^ abcd Ямагучи Т., Чанг К.Дж., Каргер А., Келлер М., Пфафф Ф., Вангкахарт Э. и др. (2020-10-29). "Древний цитокин, подобный интерлейкину 15 (IL-15L), вызывает иммунный ответ 2-го типа". Frontiers in Immunology . 11 : 549319. doi : 10.3389/fimmu.2020.549319 . PMC 7658486 . PMID  33193315. 
  16. ^ Fang W, Shao JZ, Xiang LX (июль 2007 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика гена IL-15R альфа у радужной форели (Oncorhynchus mykiss)». Fish & Shellfish Immunology . 23 (1): 119–127. Bibcode : 2007FSI....23..119F. doi : 10.1016/j.fsi.2006.09.011. PMID  17101279.
  17. ^ Anderson DM, Kumaki S, Ahdieh M, Bertles J, Tometsko M, Loomis A и др. (декабрь 1995 г.). «Функциональная характеристика альфа-цепи рецептора человеческого интерлейкина-15 и тесная связь генов IL15RA и IL2RA». Журнал биологической химии . 270 (50): 29862–29869. doi : 10.1074/jbc.270.50.29862 . PMID  8530383.
  18. ^ ab Dijkstra JM, Takizawa F, Fischer U, Friedrich M, Soto-Lampe V, Lefèvre C, et al. (февраль 2014 г.). «Идентификация гена древнего цитокина, подобного интерлейкину 15, у млекопитающих; интерлейкины 2 и 15 коэволюционировали с этим третьим членом семейства, все разделяя мотивы связывания для IL-15Rα». Иммуногенетика . 66 (2): 93–103. doi :10.1007/s00251-013-0747-0. PMC 3894449 . PMID  24276591. 
  19. ^ Wang J, Wang W, Xu J, Jia Z, Liu Q, Zhu X и ​​др. (февраль 2021 г.). «Структурное понимание коэволюции IL-2 и его частного рецептора у рыб». Developmental and Comparative Immunology . 115 : 103895. doi : 10.1016/j.dci.2020.103895. PMID  33065202. S2CID  223557924.
  20. ^ ab Busse D, de la Rosa M, Hobiger K, Thurley K, Flossdorf M, Scheffold A и др. (февраль 2010 г.). «Конкурирующие петли обратной связи формируют сигнализацию IL-2 между хелперными и регуляторными Т-лимфоцитами в клеточной микросреде». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (7): 3058–3063. Bibcode : 2010PNAS..107.3058B. doi : 10.1073/pnas.0812851107 . PMC 2840293. PMID  20133667 . 
  21. ^ ab Boyman O, Sprent J (февраль 2012 г.). «Роль интерлейкина-2 во время гомеостаза и активации иммунной системы». Nature Reviews. Иммунология . 12 (3): 180–190. doi :10.1038/nri3156. PMID  22343569. S2CID  22680847.
  22. ^ Corripio-Miyar Y, Secombes CJ, Zou J (январь 2012 г.). «Длительная стимуляция клеток почки головы форели цитокинами MCSF, IL-2 и IL-6: динамика экспрессии генов». Fish & Shellfish Immunology . 32 (1): 35–44. Bibcode :2012FSI....32...35C. doi :10.1016/j.fsi.2011.10.016. PMID  22051181.
  23. ^ Wen Y, Fang W, Xiang LX, Pan RL, Shao JZ (август 2011 г.). «Идентификация Treg-подобных клеток у Tetraodon: понимание происхождения регуляторных T-субпопуляций во время ранней эволюции позвоночных». Cellular and Molecular Life Sciences . 68 (15): 2615–2626. doi :10.1007/s00018-010-0574-5. PMC 11115099 . PMID  21063894. S2CID  22936159. 
  24. ^ Wang T, Hu Y, Wangkahart E, Liu F, Wang A, Zahran E и др. (2018-07-26). «Интерлейкин (IL)-2 — ключевой регулятор экспрессии цитокинов T-хелперов 1 и T-хелперов 2 у рыб: функциональная характеристика двух расходящихся паралогов IL2 у лососевых». Frontiers in Immunology . 9 : 1683. doi : 10.3389/fimmu.2018.01683 . PMC 6070626. PMID  30093902 . 
  25. ^ Фукусима К, Хара-Кугэ С, Идео Х, Ямашита К (август 2001 г.). «Участок распознавания углеводов интерлейкином-2 в связи с пролиферацией клеток». Журнал биологической химии . 276 (33): 31202–31208. doi : 10.1074/jbc.M102789200 . PMID  11390392.
  26. ^ Reich A, Szepietowski JC (2007). «Медиаторы зуда при псориазе». Медиаторы воспаления . 2007 : 1–6. doi : 10.1155/2007/64727 . PMC 2221678. PMID  18288273 . 
  27. ^ Noble S, Goa KL (май 1997). "Альдеслейкин (рекомбинантный интерлейкин-2)". BioDrugs . 7 (5): 394–422. doi :10.2165/00063030-199707050-00007. PMID  18031103. S2CID  34226322.
  28. ^ Bhatia S, Tykodi SS, Thompson JA (май 2009). «Лечение метастатической меланомы: обзор». Онкология . 23 (6): 488–96. PMC 2737459. PMID  19544689 . 
  29. ^ ab Pollack A (31 июля 1990 г.). «Препарат Cetus заблокирован FDA» New York Times .В этом источнике упоминается одобрение в 9 европейских странах.
  30. ^ "Shenzhen Neptunus Interlng-H". Bloomberg BusinessWeek . 3 марта 2014 г. Архивировано из оригинала 27 февраля 2011 г.
  31. ^ Сильва Д.А., Ю С., Ульге У.Й., Спенглер Дж.Б., Джуд К.М., Лабао-Алмейда С. и др. (январь 2019 г.). «Разработка de novo мощных и селективных имитаторов IL-2 и IL-15». Природа . 565 (7738): 186–191. Бибкод : 2019Natur.565..186S. дои : 10.1038/s41586-018-0830-7. ПМК 6521699 . ПМИД  30626941. 
  32. ^ Скотт Р. (15 ноября 2022 г.). «Неолейкин сокращает терапевтическую белковую продукцию, сокращает рабочую силу — обновлено». BioSpace . Получено 1 февраля 2023 г.
  33. ^ abcd Американское онкологическое общество. Интерлейкин-2 (Алдеслейкин) Архивировано 2015-02-12 на Wayback Machine . Дата обращения: 07 ноября 10.
  34. ^ ab Shi VY, Tran K, Patel F, Leventhal J, Konia T, Fung MA и др. (октябрь 2015 г.). «100%-ный показатель полного ответа у пациентов с кожной метастатической меланомой, получавших внутриочаговую комбинированную терапию интерлейкином (ИЛ)-2, имиквимодом и топическими ретиноидами: результаты серии случаев». Журнал Американской академии дерматологии . 73 (4): 645–54. doi : 10.1016/j.jaad.2015.06.060 . PMID  26259990.
  35. ^ ab Den Otter W, Jacobs JJ, Battermann JJ, Hordijk GJ, Krastev Z, Moiseeva EV и др. (июль 2008 г.). «Локальная терапия рака свободным IL-2». Cancer Immunology, Immunotherapy . 57 (7): 931–50. doi :10.1007/s00262-008-0455-z. PMC 2335290 . PMID  18256831. 
  36. ^ Jacobs JJ, Sparendam D, Den Otter W (июль 2005 г.). «Местная терапия интерлейкином 2 наиболее эффективна против рака при внутриопухолевом введении». Cancer Immunology, Immunotherapy . 57 (7): 931–50. doi :10.1007/s00262-004-0627-4. PMC 11033014 . PMID  15685449. S2CID  41522233. 
  37. ^ ab Jacobs JJ, Hordijk GJ, Jürgenliemk-Schulz IM, Terhaard CH, Koten JW, Battermann JJ, et al. (август 2005 г.). «Лечение носоглоточной карциномы III-IV стадии с помощью внешнего облучения пучком и локальных низких доз ИЛ-2». Cancer Immunol Immunother . 57 (8): 792–8. doi :10.1007/s00262-004-0627-4. PMC 11033014 . PMID  15685449. S2CID  41522233. 
  38. ^ Shaker MA, Younes HM (июль 2009 г.). «Интерлейкин-2: оценка путей введения и современных систем доставки в терапии рака». Журнал фармацевтических наук . 98 (7): 2268–98. doi :10.1002/jps.21596. PMID  19009549.
  39. ^ "Исправление для Krieg et al., Улучшенная иммунотерапия IL-2 путем селективной стимуляции рецепторов IL-2 на лимфоцитах и ​​эндотелиальных клетках". Труды Национальной академии наук . 109 (1): 345. 2011-12-28. doi : 10.1073/pnas.1119897109 . ISSN  0027-8424. PMC 3252892 . 
  40. ^ Фиггитт Д.П., Лэмб Х.М., Гоа К.Л. (2000). «Денилейкин дифтитокс». Американский журнал клинической дерматологии . 1 (1): 67–72, обсуждение 73. doi :10.2165/00128071-200001010-00008. PMID  11702307. S2CID  195358361.
  41. ^ "Изменения в препарате Онтак (денилейкин дифтитиокс)". Вкладыш в упаковку для включения описания офтальмологических побочных эффектов . FDA. 11 мая 2009 г.
  42. ^ Томова Р., Помаков Дж., Якобс Дж.Дж., Аджаров Д., Попова С., Алтанкова И. и др. (Май–Июнь 2006 г.). «Изменения в профиле цитокинов во время местной терапии ИЛ-2 у онкологических больных». Anticancer Research . 26 (3A): 2037–47. PMID  16827142.
  43. ^ Томова Р., Антонов К., Иванова А., Якобс Дж. Дж., Котен Дж. В., Ден Оттер В. и др. (декабрь 2009 г.). «Терапия низкими дозами ИЛ-2 снижает РНК ВГС и ДНК ВГВ: отчет о случае». Anticancer Research . 29 (12): 5241–4. PMID  20044643.
  44. ^ "Иммунотерапия ИЛ-2 не приносит пользы ВИЧ-инфицированным лицам, уже принимающим антиретровирусные препараты". Пресс-релиз . Национальные институты здравоохранения (NIH). 10 февраля 2009 г.
  45. ^ Hartemann A, Bensimon G, Payan CA, Jacqueminet S, Bourron O, Nicolas N и др. (декабрь 2013 г.). «Низкодозированный интерлейкин 2 у пациентов с диабетом 1 типа: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 1/2». The Lancet. Диабет и эндокринология . 1 (4): 295–305. doi :10.1016/S2213-8587(13)70113-X. PMID  24622415.
  46. ^ Номер клинического исследования NCT03113773 для «Низкие дозы интерлейкина-2 у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и острыми коронарными синдромами (LILACS)» на ClinicalTrials.gov
  47. ^ Boyman O, Kovar M, Rubinstein MP, Surh CD, Sprent J (март 2006 г.). «Избирательная стимуляция подмножеств Т-клеток иммунными комплексами антитело-цитокин». Science . 311 (5769): 1924–7. Bibcode :2006Sci...311.1924B. doi : 10.1126/science.1122927 . PMID  16484453. S2CID  42880544.
  48. ^ ab Paul WE (2008). Фундаментальная иммунология (6-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-6519-0.
  49. ^ Chavez AR, Buchser W, Basse PH, Liang X, Appleman LJ, Maranchie JK и др. (декабрь 2009 г.). «Фармакологическое применение интерлейкина-2». Annals of the New York Academy of Sciences . 1182 (1): 14–27. Bibcode : 2009NYASA1182...14C. doi : 10.1111/j.1749-6632.2009.05160.x. PMID  20074271. S2CID  1100312.
  50. ^ Welte K, Wang CY, Mertelsmann R, Venuta S, Feldman SP, Moore MA (август 1982 г.). «Очистка человеческого интерлейкина 2 до кажущейся однородности и его молекулярная гетерогенность». Журнал экспериментальной медицины . 156 (2): 454–64. doi :10.1084/jem.156.2.454. PMC 2186775. PMID  6980256 . 
  51. ^ abc Rabinow P (1997). Making PCR: A story of biotechnology (издание в мягкой обложке). Чикаго, Иллинойс, США: University of Chicago Press. ISBN 978-0226701479.
  52. ^ Almeida H (апрель–июнь 2011 г.). «Лекарства, полученные путем биотехнологической обработки» (PDF) . Бразильский журнал фармацевтических наук . 47 (2): 199–207. doi : 10.1590/s1984-82502011000200002 .
  53. ^ ab Whittington R, Faulds D (сентябрь 1993 г.). "Интерлейкин-2. Обзор его фармакологических свойств и терапевтического применения у пациентов с раком". Drugs . 46 (3): 446–514. doi :10.2165/00003495-199346030-00009. PMID  7693434. S2CID  209143485.
  54. ↑ Поллак А. (23 июля 1991 г.). «Два пионера биотехнологий объединятся». New York Times .
  55. ^ Лерман С. (20 января 1992 г.). «Cetus: курс на столкновение с неудачей». Журнал Scientist .
  56. ^ Dutcher JP (ноябрь 2002 г.). «Текущее состояние терапии интерлейкином-2 при метастатической почечно-клеточной карциноме и метастатической меланоме». Онкология . 16 (11 Suppl 13): 4–10. PMID  12469934.
  57. ^ "D02749 (Тецелейкин)". Препарат KEGG .
  58. ^ "Акционеры Chiron одобряют сделку с Novartis". SWI swissinfo.ch . 19 апреля 2006 г.
  59. ^ "Novartis продает права на Proleukin в США компании Prometheus; получает лицензию на вакцину от IIG; и признает себя виновным в отношении Trileptal". Pharmaletter . 27 января 2010 г.

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме Интерлейкин-2 .