Интерлейкины (ИЛ) представляют собой группу цитокинов (секретируемых белков и сигнальных молекул ), которые экспрессируются и секретируются лейкоцитами (лейкоцитами), а также некоторыми другими клетками организма. Геном человека кодирует более 50 интерлейкинов и родственных им белков. [1]
Функция иммунной системы в первую очередь зависит от интерлейкинов, описаны редкие дефициты ряда из них, все из которых характеризуются аутоиммунными заболеваниями или иммунодефицитом . Большинство интерлейкинов синтезируется CD4-хелперными Т-лимфоцитами , а также моноцитами , макрофагами и эндотелиальными клетками. Они способствуют развитию и дифференцировке Т- и В-лимфоцитов , а также кроветворных клеток.
Известно также , что интерлейкиновые рецепторы на астроцитах гиппокампа участвуют в развитии пространственной памяти у мышей. [2]
Название «интерлейкин» было выбрано в 1979 году, чтобы заменить различные названия, используемые разными исследовательскими группами для обозначения интерлейкина 1 (фактор активации лимфоцитов, митогенный белок, фактор замены Т-клеток III, фактор активации В-клеток, дифференцировка В-клеток). фактор и «Хейдикин») и интерлейкин 2 (TSF и др.). Это решение было принято во время Второго международного семинара по лимфокинам в Швейцарии (27–31 мая 1979 г. в Эрматингене ). [3] [4] [5]
Термин интерлейкин происходит от ( inter- ) «как средство связи» и ( -leukin ) «происходящий из того факта, что многие из этих белков производятся лейкоцитами и действуют на лейкоциты». Это имя — что-то вроде реликвии; с тех пор было обнаружено, что интерлейкины производятся самыми разными клетками организма. Термин был придуман доктором Верном Паэткау из Университета Виктории .
Некоторые интерлейкины классифицируются как лимфокины , цитокины, продуцируемые лимфоцитами, которые опосредуют иммунные реакции.
Интерлейкин 1 альфа и интерлейкин 1 бета ( IL1 альфа и IL1 бета ) представляют собой цитокины, которые участвуют в регуляции иммунных ответов, воспалительных реакций и кроветворения. [6] Два типа рецептора IL-1, каждый с тремя внеклеточными иммуноглобулиновыми (Ig)-подобными доменами, ограниченным сходством последовательностей (28%) и различными фармакологическими характеристиками, были клонированы из линий клеток мыши и человека: они были названы типом I. и рецепторы типа II. [7] Рецепторы существуют как в трансмембранной (ТМ), так и в растворимой формах: считается, что растворимый рецептор IL-1 образуется посттрансляционным путем в результате расщепления внеклеточной части мембранных рецепторов.
Оба рецептора IL-1 ( CD121a/IL1R1 , CD121b/IL1R2 ), по-видимому, хорошо консервативны в эволюции и локализуются в одной и той же хромосомной локализации. [8] Рецепторы могут связывать все три формы IL-1 (IL-1 альфа, IL-1 бета и антагонист рецептора IL-1 ).
Кристаллические структуры IL1A и IL1B [9] были расшифрованы, что показало, что они имеют ту же 12-нитевую структуру бета-листа, что и гепарин -связывающие факторы роста, и ингибиторы трипсина соевого типа Кунитца. [10] Бета-листы расположены в виде 4 одинаковых долей вокруг центральной оси, 8 нитей образуют антипараллельный бета-цилиндр. Несколько областей, особенно петля между цепями 4 и 5, участвуют в связывании рецептора.
Молекулярное клонирование конвертирующего фермента интерлейкина 1 бета происходит путем протеолитического расщепления неактивной молекулы-предшественника. Была клонирована комплементарная ДНК, кодирующая протеазу, которая осуществляет это расщепление. Рекомбинантная экспрессия позволяет клеткам перерабатывать предшественник интерлейкина 1 бета в зрелую форму фермента.
Интерлейкин-1 также играет роль в центральной нервной системе . Исследования показывают, что у мышей с генетической делецией рецептора IL-1 типа I наблюдаются заметно нарушенные гиппокамп-зависимые функции памяти и долговременная потенциация , хотя воспоминания, которые не зависят от целостности гиппокампа, по -видимому, сохраняются. [2] [11] Однако, когда мышам с этой генетической делецией в гиппокамп инъецируют нейронные клетки-предшественники дикого типа и этим клеткам дают возможность созреть в астроциты , содержащие рецепторы интерлейкина-1, у мышей наблюдается нормальная гиппокамп-зависимая функция памяти. и частичное восстановление долговременной потенциации . [2]
Т-лимфоциты регулируют рост и дифференцировку Т-клеток и некоторых В-клеток посредством высвобождения секретируемых белковых факторов. [12] Эти факторы, в том числе интерлейкин 2 (IL2), секретируются Т-клетками, стимулируемыми лектинами или антигенами, и оказывают различные физиологические эффекты. IL2 представляет собой лимфокин, который индуцирует пролиферацию чувствительных Т-клеток. Кроме того, он действует на некоторые В-клетки посредством специфического связывания с рецепторами [13] как фактор роста и стимулятор выработки антител. [14] Белок секретируется в виде одного гликозилированного полипептида, и для его активности необходимо расщепление сигнальной последовательности. [13] ЯМР раствора предполагает, что структура IL2 включает пучок из 4 спиралей (называемых AD), окруженных двумя более короткими спиралями и несколькими плохо выраженными петлями. Остатки в спирали А и в области петли между спиралями А и В важны для связывания рецептора. Анализ вторичной структуры показал сходство с IL4 и колониестимулирующим фактором гранулоцитов-макрофагов (GMCSF). [14]
Интерлейкин 3 (IL3) представляет собой цитокин, который регулирует гемопоэз , контролируя выработку, дифференцировку и функцию гранулоцитов и макрофагов. [15] [16] Белок, который существует in vivo в виде мономера, вырабатывается в активированных Т-клетках и тучных клетках, [15] [16] и активируется путем расщепления N-концевой сигнальной последовательности. [16]
IL3 продуцируется Т-лимфоцитами и Т-клеточными лимфомами только после стимуляции антигенами, митогенами или химическими активаторами, такими как эфиры форбола. Однако IL3 конститутивно экспрессируется в клеточной линии миеломоноцитарного лейкоза WEHI-3B. [16] Считается, что генетическое изменение клеточной линии к конститутивной продукции IL3 является ключевым событием в развитии этого лейкоза. [16]
Интерлейкин 4 (IL4) продуцируется CD4 + Т-клетками, которые помогают В-клеткам пролиферировать и подвергаться рекомбинации с переключением классов и соматической гипермутации. Клетки Th2, производя IL-4, выполняют важную функцию в ответах B-клеток, которые включают рекомбинацию переключения класса на изотипы IgG1 и IgE.
Интерлейкин 5 (IL5), также известный как фактор дифференциации эозинофилов (EDF), представляет собой цитокин, специфичный для линии эозинофилпоэза. [17] [18] Он регулирует рост и активацию эозинофилов, [17] и, таким образом, играет важную роль при заболеваниях, связанных с повышенным уровнем эозинофилов, включая астму. [18] IL5 имеет сходную общую структуру с другими цитокинами (например, IL2, IL4 и GCSF), [18] но хотя они существуют в виде мономерных структур, IL5 является гомодимером. Складка содержит антипараллельный пучок из 4 альфа-спиралей с левосторонним закручиванием, соединенный двухцепочечным антипараллельным бета-листом. [18] [19] Мономеры удерживаются вместе двумя межцепочечными дисульфидными связями. [19]
Интерлейкин 6 (IL6), также называемый фактором стимуляции B-клеток-2 (BSF-2) и интерфероном бета-2, представляет собой цитокин, участвующий в широком спектре биологических функций. [20] Он играет важную роль в окончательной дифференцировке В-клеток в клетки, секретирующие иммуноглобулины, а также в индукции роста миеломы/плазмоцитомы, дифференцировке нервных клеток и, в гепатоцитах, в реагентах острой фазы. [20] [21]
Ряд других цитокинов можно сгруппировать с IL6 на основании сходства последовательностей. [20] [21] [22] К ним относятся гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (GCSF) и миеломоноцитарный фактор роста (MGF). GCSF действует на кроветворение, влияя на производство, дифференцировку и функцию двух родственных групп лейкоцитов в крови. [22] MGF также действует на кроветворение, стимулируя пролиферацию и образование колоний нормальных и трансформированных клеток птиц миелоидного происхождения.
Цитокины семейства IL6/GCSF/MGF представляют собой гликопротеины, содержащие примерно 170–180 аминокислотных остатков, которые содержат четыре консервативных остатка цистеина, вовлеченных в две дисульфидные связи. [22] Они имеют компактную глобулярную складку (похожую на другие интерлейкины), стабилизированную двумя дисульфидными связями. В одной половине структуры преобладает пучок из 4 альфа-спиралей с левосторонним закручиванием; [23] спирали антипараллельны, с двумя верхними связями, которые образуют двухцепочечный антипараллельный бета-лист. Четвертая альфа-спираль важна для биологической активности молекулы. [21]
Интерлейкин 7 (IL-7) [24] представляет собой цитокин, который служит фактором роста ранних лимфоидных клеток как В-, так и Т-клеток.
Интерлейкин 8 представляет собой хемокин , продуцируемый макрофагами и другими типами клеток, такими как эпителиальные клетки , гладкомышечные клетки дыхательных путей [25] и эндотелиальные клетки. Эндотелиальные клетки хранят IL-8 в своих везикулах-хранилищах, тельцах Вейбеля-Паладе . [26] [27] У человека белок интерлейкин-8 кодируется геном CXCL8 . [28] IL-8 первоначально производится как пептид-предшественник из 99 аминокислот, который затем подвергается расщеплению с образованием нескольких активных изоформ IL-8. [29] В культуре пептид из 72 аминокислот является основной формой, секретируемой макрофагами. [29]
На поверхности мембраны имеется множество рецепторов, способных связывать IL-8; наиболее часто изучаемыми типами являются серпентиновые рецепторы , связанные с G-белком, CXCR1 и CXCR2 . Экспрессия и сродство к IL-8 у этих двух рецепторов различаются (CXCR1 > CXCR2). Посредством цепочки биохимических реакций секретируется IL-8, который является важным медиатором иммунной реакции при ответе врожденной иммунной системы.
Интерлейкин 9 (IL-9) [30] представляет собой цитокин, который поддерживает независимый от IL-2 и IL-4 рост хелперных Т-клеток. Ранние исследования показали, что интерлейкины 9 и 7, по-видимому, эволюционно связаны [31] и записи Pfam, InterPro и PROSITE существуют для семейства интерлейкинов 7/интерлейкинов 9. Однако недавнее исследование [32] показало, что IL-9 на самом деле гораздо ближе как к IL-2, так и к IL-15, чем к IL-7. Более того, исследование показало непримиримые структурные различия между IL-7 и всеми остальными цитокинами, передающими сигнал через рецептор γc (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21).
Интерлейкин 10 (IL-10) представляет собой белок, который ингибирует синтез ряда цитокинов, включая IFN-гамма, IL-2, IL-3, TNF и GM-CSF, продуцируемые активированными макрофагами и Т-хелперами. По структуре IL-10 представляет собой белок, состоящий примерно из 160 аминокислот и содержащий четыре консервативных цистеина, участвующих в дисульфидных связях. [33] IL-10 очень похож на белок BCRF1 вируса герпеса человека 4 (вирус Эпштейна-Барр), который ингибирует синтез гамма-интерферона, и на белок E7 вируса герпеса 2 лошадиных (вирус герпеса 2 лошадей). Он также похож, но в меньшей степени, на человеческий белок mda-7. [34] белок, обладающий антипролиферативными свойствами в клетках меланомы человека. Mda-7 содержит только два из четырех цистеинов IL-10.
Интерлейкин 11 (IL-11) представляет собой секретируемый белок, который стимулирует мегакариоцитопоэз, который, как первоначально считалось, приводит к увеличению производства тромбоцитов (с тех пор было показано, что он избыточен для нормального образования тромбоцитов), а также активирует остеокласты, ингибируя пролиферацию эпителиальных клеток. и апоптоз, а также ингибирование продукции медиаторов макрофагов. Эти функции могут быть особенно важны для обеспечения защитного действия интерлейкина 11 на кроветворение, кости и слизистые оболочки. [35]
Интерлейкин 12 (IL-12) представляет собой гетеродимер с дисульфидной связью, состоящий из альфа-субъединицы массой 35 кДа и бета-субъединицы массой 40 кДа. Он участвует в стимуляции и поддержании клеточного иммунного ответа Th1, включая нормальную защиту хозяина от различных внутриклеточных патогенов, таких как лейшмания, токсоплазма, вирус кори и вирус иммунодефицита человека 1 (ВИЧ). IL-12 также играет важную роль в усилении цитотоксической функции NK-клеток [36] [37] и роли в патологических ответах Th1, таких как воспалительные заболевания кишечника и рассеянный склероз. Подавление активности IL-12 при таких заболеваниях может иметь терапевтический эффект. С другой стороны, введение рекомбинантного IL-12 может иметь терапевтический эффект при состояниях, связанных с патологическими ответами Th2. [38] [39]
Интерлейкин 13 (IL-13) представляет собой плейотропный цитокин, который может играть важную роль в регуляции воспалительных и иммунных реакций. [40] Он ингибирует выработку воспалительных цитокинов и действует синергично с IL-2 в регуляции синтеза гамма-интерферона. Последовательности IL-4 и IL-13 отдаленно родственны. [41]
Интерлейкин 15 (IL-15) представляет собой цитокин, обладающий множеством биологических функций, включая стимуляцию и поддержание клеточного иммунного ответа. [42] IL-15 стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, что требует взаимодействия IL-15 с IL-15R альфа и компонентами IL-2R, включая IL-2R бета и IL-2R гамма (общая гамма-цепь, γc), но не Ил-2Р альфа.
Интерлейкин 17 (IL-17) представляет собой мощный провоспалительный цитокин, продуцируемый активированными Т-клетками памяти. [43] Этот цитокин характеризуется своими провоспалительными свойствами, ролью в рекрутировании нейтрофилов и важностью для врожденного и адаптивного иммунитета. IL-17 не только играет ключевую роль в воспалении многих аутоиммунных заболеваний, таких как РА, аллергия, астма, псориаз и т. д., но также играет ключевую роль в патогенезе этих заболеваний. Кроме того, некоторые исследования показали, что IL-17 играет роль в онкогенезе (начальном образовании опухоли) и отторжении трансплантата. [44] Считается, что семейство IL-17 представляет собой отдельную сигнальную систему, которая, по-видимому, была высококонсервативной на протяжении эволюции позвоночных. [43]