stringtranslate.com

ИФНА2

Интерферон альфа-2 — это белок , который у людей кодируется геном IFNA2 . [ 5]

Семейство белков

Человеческий интерферон альфа-2 (IFNα2) — это цитокин, принадлежащий к семейству IFN типа I. IFNα2 — это белок, секретируемый клетками, инфицированными вирусом , и действующий на другие клетки для подавления вирусной инфекции . Первое описание IFN как клеточного агента, препятствующего репликации вируса, было сделано Аликом Айзексом и Джин Линденманн в 1957 году. История этого открытия была недавно рассмотрена. [6] Существует 3 типа IFN: интерферон типа I , интерферон типа II и интерферон типа III . IFN типа II, также называемый IFNγ, вырабатывается определенными клетками иммунной системы . В отличие от IFN типа I и типа III, IFNγ играет лишь скромную роль в прямом ограничении вирусных инфекций. IFN типа I и типа III действуют аналогично. Однако действие интерферонов III типа, также известных как IFNλ, ограничивается эпителиальными клетками, в то время как интерфероны I типа действуют на все клетки организма.

IFN типа I образуют семейство из нескольких белков: у людей существует 13 подтипов α, 1 подтип β, 1 подтип ω и другие менее изученные подтипы (κ и ε). [7] IFNα2 был первым подтипом, который был охарактеризован в начале восьмидесятых. В результате IFNα2 широко использовался в фундаментальных исследованиях для выяснения биологической активности, структуры и механизма действия IFN типа I. IFNα2 также был первым IFN, который был произведен фармацевтической промышленностью для использования в качестве лекарственного средства. Таким образом, IFNα2 является наиболее известным подтипом IFN типа I. Свойства IFNα2 во многом схожи с другими IFN типа I, хотя существуют и тонкие различия.

Ген и белок

Ген , кодирующий IFNα2, ген IFNA2, кластеризован со всеми другими генами IFN типа I на хромосоме 9 [8] и, как и все гены IFN типа I, лишен интрона . [9] Открытая рамка считывания ( кодирующая последовательность ) IFNA2 кодирует пре-белок из 188 аминокислот с сигнальным пептидом из 23 аминокислот , позволяющим секрецию зрелого белка. Зрелый белок состоит из 165 аминокислот, на одну меньше, чем другие подтипы человеческого IFNα. Вторичная структура IFNα2 состоит из пяти α-спиралей : от A до E, от N-конца до C-конца . Спирали A, B, C и E организованы в виде пучка с длинной петлей между спиралями A и B (петля AB) и двумя дисульфидными связями , которые соединяют спираль E с петлей AB, а спираль C с N-концом. [10] [11] Несколько вариантов, или аллельных вариантов, были идентифицированы в человеческой популяции. [12] Среди них IFNα2a и IFNα2b более известны под своим коммерческим названием Roferon-A и Intron A , соответственно. Выше кодирующей последовательности находится промоторная область, которая содержит последовательности, регулирующие транскрипцию гена IFNA2 в информационную РНК (мРНК). [13] [14] Аминокислотные последовательности IFNα2a и IFNα2b различаются только в позиции 23 (лизин в IFNα2a, аргинин в IFNα2b). [15]

Синтез

Когда клетка инфицирована вирусом, некоторые компоненты вируса, в основном вирусные нуклеиновые кислоты , распознаются специализированными клеточными молекулами, такими как RIG-I , MDA5 и некоторыми toll-подобными рецепторами (TLR). [16] Это распознавание вызывает активацию специфических сериновых киназ , ферментов, которые активируют путем фосфорилирования регуляторные факторы IFN (IRF), IRF3 и IRF7. IRF3 и IRF7 сами по себе являются факторами транскрипции , которые транслоцируются в ядро ​​и активируют транскрипцию генов IFN типа I и тем самым инициируют процесс, ведущий к секреции IFN инфицированными клетками. Сигналы «опасности», переносимые вирусами, были первыми описанными индукторами IFN, но теперь известно, что невирусные сигналы «опасности», такие как некоторые типы мертвых клеток, могут стимулировать синтез IFN типа I.

Механизм действия

Индуцированный IFNα2 секретируется инфицированными клетками и действует локально и системно на клетки, экспрессирующие специфический рецептор клеточной поверхности, способный связывать IFN типа I. Рецептор IFN типа I ( IFNAR ) состоит из двух субъединиц, IFNAR 1 и IFNAR 2, которые экспрессируются всеми клетками организма. После связывания со своим рецептором [17] IFN типа I активируют множественные клеточные факторы, которые передают сигнал с поверхности клетки в ядро. [18] Основной сигнальный путь, активируемый IFN типа I, состоит из ряда событий: [19]

ISG кодируют белки, которые модулируют клеточные функции. После вирусной инфекции многие ISG приводят к ингибированию распространения вируса. [16] Несколько ISG ингибируют репликацию вируса в инфицированных клетках. Другие ISG защищают соседние неинфицированные клетки от заражения, ингибируя проникновение вируса. Известно, что несколько сотен ISG активируются IFN типа I [20] и перечислены в доступной для поиска базе данных под названием interferome (http://www.interferome.org/).

Функция

Широкий спектр ИСГ объясняет широкий диапазон биологической активности ИФН I типа. [16] [21] [22] [23] [24] Помимо противовирусной активности, ИФН I типа также подавляют пролиферацию клеток и регулируют активацию иммунной системы.

Интерфероны I типа оказывают мощное противоопухолевое действие посредством нескольких механизмов, таких как:

IFN типа I могут оказывать пагубное воздействие во время вирусных и невирусных инфекций (бактериальных, паразитарных, грибковых). Это отчасти обусловлено способностью IFN типа I поляризовать иммунную систему в сторону определенного типа ответа, чтобы препятствовать вирусным инфекциям.

При неправильной регуляции продукция IFN или сигнализация, индуцированная IFN, могут привести к аутоиммунным заболеваниям , таким как системная красная волчанка. [30]

Клиническое значение

При пероральном приеме IFNα2 разрушается пищеварительными ферментами и больше не активен. Таким образом, IFNα2 в основном вводится путем инъекции, в основном подкожно или внутримышечно . Попав в кровь, IFNα2 быстро выводится почками. Из-за короткого срока действия IFNα2 в организме требуется несколько инъекций в неделю. Пегинтерферон альфа-2а и Пегинтерферон альфа-2b ( полиэтиленгликоль, связанный с IFNα2) являются длительно действующими формулами IFNα2, которые позволяют делать одну инъекцию в неделю.

Рекомбинантный IFNα2 (α2a и α2b) продемонстрировал эффективность в лечении пациентов с диагностированными некоторыми вирусными инфекциями (такими как хронический вирусный гепатит B и гепатит C ) или некоторыми видами рака ( меланома , почечно-клеточная карцинома и различные гематологические злокачественные новообразования ). [31] Тем не менее, пациенты, проходящие терапию IFNα2, страдают от побочных эффектов, которые часто требуют сокращения или даже прекращения лечения. [32] Эти побочные эффекты включают гриппоподобные симптомы, такие как озноб, лихорадка, боли в суставах и мышцах, депрессия с суицидальными мыслями и снижение количества клеток крови . Таким образом, IFNα2 постепенно заменяется лучше переносимыми препаратами, такими как противовирусные средства или таргетная противоопухолевая терапия. Хронический вирусный гепатит C является основным показанием , при котором IFNα2 по-прежнему широко используется. [31] Тем не менее, появляется все больше доказательств того, что эндогенные IFN типа I играют роль в индукции иммунного противовирусного ответа и что они могут усиливать противоопухолевую активность химиотерапии, радиотерапии и некоторых таргетных терапий. [27] [28] [29] Поэтому важной будущей целью для ученых является модификация IFNα2 с целью получения активной молекулы для использования в клинике, которая не оказывает побочных эффектов . [33] Отдельные данные свидетельствуют о том, что интерферон альфа 2b является эффективным противовирусным средством лечения COVID-19 [34]

Примечания

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000188379 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000078354 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Entrez Gene: интерферон IFNA2, альфа 2».
  6. ^ Грессер I (2015). «Об интуиции и открытии интерферона». Cytokine Growth Factor Rev. 26 ( 2): 99–101. doi :10.1016/j.cytogfr.2014.11.006. PMID  25547990.
  7. ^ Пестка С., Краузе К. Д., Вальтер М. Р. (декабрь 2004 г.). «Интерфероны, интерфероноподобные цитокины и их рецепторы». Immunological Reviews . 202 : 8–32. doi :10.1111/j.0105-2896.2004.00204.x. PMID  15546383. S2CID  13600136.
  8. ^ Диас МО, Помыкала ХМ, Боландер СК, Малтепе Э, Малик К, Браунштейн Б, Олопаде ОИ (август 1994). «Структура кластера генов интерферона I типа человека, определенная из контига клона YAC». Геномика . 22 (3): 540–52. doi :10.1006/geno.1994.1427. PMID  8001965.
  9. ^ Qi Z, Nie P, Secombes CJ, Zou J (май 2010 г.). «Интронсодержащие IFN типа I и типа III сосуществуют у амфибий: опровержение концепции о том, что ретропозиционное событие привело к появлению IFN типа I». J. Immunol . 184 (9): 5038–46. doi : 10.4049/jimmunol.0903374 . PMID  20357248.
  10. ^ Klaus W, Gsell B, Labhardt AM, Wipf B, Senn H (декабрь 1997 г.). «Трехмерная структура высокого разрешения человеческого интерферона альфа-2а, определенная с помощью гетероядерной ЯМР-спектроскопии в растворе». J Mol Biol . 274 (4): 661–75. doi :10.1006/jmbi.1997.1396. PMID  9417943.
  11. ^ Радхакришнан Р., Уолтер Л.Дж., Хруза А., Райхерт П., Тротта П.П., Нагабхушан Т.Л., Уолтер М.Р. (декабрь 1996 г.). «Цинк-опосредованный димер человеческого интерферона-альфа-2b, выявленный с помощью рентгеновской кристаллографии». Структура . 4 (12): 1453–63. дои : 10.1016/s0969-2126(96)00152-9 . ПМИД  8994971.
  12. ^ von Gabain A, Lundgren E, Ohlsson M, Holmgren E, Josephsson S, Alkan SS (июнь 1990 г.). «Три подварианта человеческого интерферона-альфа 2 раскрывают структурные и функциональные различия». Eur J Biochem . 190 (2): 257–61. doi :10.1111/j.1432-1033.1990.tb15570.x. PMID  1694761.
  13. ^ Génin P, Lin R, Hiscott J, Civas A (июнь 2009 г.). «Дифференциальная регуляция экспрессии гена человеческого интерферона A с помощью факторов регуляции интерферона 3 и 7». Mol Cell Biol . 29 (12): 3435–50. doi :10.1128/MCB.01805-08. PMC 2698742. PMID  19349300 . 
  14. ^ Honda K, Yanai H, Takaoka A, Taniguchi T (ноябрь 2005 г.). «Регулирование индукции IFN типа I: современный взгляд». Int Immunol . 17 (11): 1367–78. CiteSeerX 10.1.1.336.8733 . doi : 10.1093/intimm/dxh318 . PMID  16214811. 
  15. ^ Вайссманн, Чарльз (2001), Букель, Питер (ред.), «Рекомбинантный интерферон - 20-я годовщина», Рекомбинантные белковые препараты , Вехи в лекарственной терапии, Birkhäuser, стр. 3–41, doi :10.1007/978-3-0348-8346-7_1, ISBN 978-3-0348-8346-7
  16. ^ abc Tomasello E, Pollet E, Vu Manh TP, Uzé G, Dalod M (октябрь 2014 г.). «Использование механистических знаний о полезных и вредных эффектах IFN-I для разработки инновационных иммунотерапевтических средств, нацеленных на активность цитокинов в отношении определенных типов клеток». Front Immunol . 5 : 526. doi : 10.3389/fimmu.2014.00526 . PMC 4214202. PMID  25400632 . 
  17. ^ Thomas C, Moraga I, Levin D, Krutzik PO, Podoplelova Y, Trejo A, Lee C, Yarden G, Vleck SE, Glenn JS, Nolan GP, ​​Piehler J, Schreiber G, Garcia KC (август 2011 г.). «Структурная связь между дискриминацией лигандов и активацией рецепторов интерферонами типа I». Cell . 146 (4): 621–32. doi :10.1016/j.cell.2011.06.048. PMC 3166218 . PMID  21854986. 
  18. ^ Platanias LC (май 2005 г.). «Механизмы сигнализации, опосредованной интерфероном типа I и типа II». Nat Rev Immunol . 5 (5): 375–86. doi : 10.1038/nri1604 . PMID  15864272. S2CID  1472195.
  19. ^ Uzé G, Schreiber G, Piehler J, Pellegrini S (2007). "The Receptor of the Type I Interferon Family". Интерферон: 50-я годовщина . Текущие темы микробиологии и иммунологии. Том 316. С. 71–95. doi :10.1007/978-3-540-71329-6_5. ISBN 978-3-540-71328-9. PMID  17969444.
  20. ^ Borden EC, Sen GC, Uze G, Silverman RH, Ransohoff RM, Foster GR, Stark GR (декабрь 2007 г.). «Интерфероны в возрасте 50 лет: прошлое, настоящее и будущее влияние на биомедицину». Nat Rev Drug Discov . 6 (12): 975–90. doi : 10.1038/nrd2422. PMC 7097588. PMID  18049472. 
  21. ^ Gajewski TF, Corrales L (2015). «Новые перспективы применения IFN типа I при раке». Cytokine Growth Factor Rev. 26 ( 2): 175–8. doi :10.1016/j.cytogfr.2015.01.001. PMC 4387009. PMID  25630967 . 
  22. ^ Gough DJ, Messina NL, Clarke CJ, Johnstone RW, Levy DE (февраль 2012 г.). «Конститутивный интерферон I типа модулирует гомеостатический баланс посредством тонической сигнализации». Immunity . 36 (2): 166–74. doi :10.1016/j.immuni.2012.01.011. PMC 3294371 . PMID  22365663. 
  23. ^ McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A (февраль 2015 г.). «Интерфероны I типа при инфекционных заболеваниях». Nat Rev Immunol . 15 (2): 87–103. doi :10.1038/nri3787. PMC 7162685. PMID 25614319  . 
  24. ^ Trinchieri G (сентябрь 2010 г.). «Интерферон I типа: друг или враг?». J Exp Med . 207 (10): 2053–63. doi :10.1084/jem.20101664. PMC 2947062. PMID  20837696 . 
  25. ^ Diamond MS, Kinder M, Matsushita H, Mashayekhi M, Dunn GP, ​​Archambault JM, Lee H, Arthur CD, White JM, Kalinke U, Murphy KM, Schreiber RD (сентябрь 2011 г.). «Интерферон I типа селективно требуется дендритным клеткам для иммунного отторжения опухолей». J Exp Med . 208 (10): 1989–2003. doi :10.1084/jem.20101158. PMC 3182061. PMID  21930769 . 
  26. ^ Fuertes MB, Kacha AK, Kline J, Woo SR, Kranz DM, Murphy KM, Gajewski TF (сентябрь 2011 г.). «Сигналы IFN типа I хозяина необходимы для противоопухолевых реакций Т-клеток CD8+ через дендритные клетки CD8{alpha}+». J Exp Med . 208 (10): 2005–16. doi :10.1084/jem.20101159. PMC 3182064. PMID  21930765 . 
  27. ^ ab Burnette BC, Liang H, Lee Y, Chlewicki L, Khodarev NN, Weichselbaum RR, Fu YX, Auh SL (апрель 2011 г.). «Эффективность радиотерапии зависит от индукции врожденного и адаптивного иммунитета, зависящего от интерферона типа I». Cancer Res . 71 (7): 2488–96. doi :10.1158/0008-5472.CAN-10-2820. PMC 3070872. PMID  21300764 . 
  28. ^ ab Stagg J, Loi S, Divisekera U , Ngiow SF, Duret H, Yagita H, Teng MW, Smyth MJ (апрель 2011 г.). «Терапия mAb против ErbB-2 требует интерферонов I и II типа и синергизирует с терапией mAb против PD-1 или CD137». Proc Natl Acad Sci USA . 108 (17): 7142–7. Bibcode : 2011PNAS..108.7142S. doi : 10.1073/pnas.1016569108 . PMC 3084100. PMID  21482773 . 
  29. ^ ab Скьявони Г, Систигу А, Валентини М, Маттеи Ф, Сестили П, Спадаро Ф, Санчес М, Лоренци С, Д'Урсо МТ, Беларделли Ф, Габриэле Л, Пройетти Э, Браччи Л (февраль 2011 г.). «Циклофосфамид синергически взаимодействует с интерферонами типа I посредством системной реактивации дендритных клеток и индукции иммуногенного апоптоза опухоли». Рак Рез . 71 (3): 768–78. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-2788 . ПМИД  21156650.
  30. ^ Lichtman EI, Helfgott SM, Kriegel MA (июнь 2012 г.). «Развивающиеся методы лечения системной красной волчанки — фокус на таргетировании на интерферон-альфа». Clin Immunol . 143 (3): 210–21. doi :10.1016/j.clim.2012.03.005. PMC 3358492. PMID  22525889 . 
  31. ^ ab Antonelli G, Scagnolari C, Moschella F, Proietti E (2015). «Двадцать пять лет лечения на основе интерферона I типа: критический анализ его терапевтического использования». Cytokine Growth Factor Rev. 26 ( 2): 121–31. doi :10.1016/j.cytogfr.2014.12.006. PMC 7108252. PMID  25578520 . 
  32. ^ Слейфер С., Баннинк М., Ван Гул А.Р., Круит В.Х., Стотер Г. (декабрь 2005 г.). «Побочные эффекты терапии интерфероном-альфа». Фармацевтический мир науки . 27 (6): 423–31. дои : 10.1007/s11096-005-1319-7. PMID  16341948. S2CID  20976432.
  33. ^ Гарсин Г., Пол Ф., Штауфенбиль М., Бордат Ю., Ван дер Хейден Дж., Уилмс С., Картрон Г., Аппарайли Ф., Де Кокер С., Пилер Дж., Тавернье Дж., Узе Г. (2014). «Высокоэффективное клеточно-специфическое нацеливание на активность цитокинов». Нат Коммун . 5 : 3016. Бибкод : 2014NatCo...5.3016G. дои : 10.1038/ncomms4016 . ПМИД  24398568.
  34. ^ «Вклад Кубы в борьбу с COVID-19». 12 марта 2020 г.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки