stringtranslate.com

Внутриэпителиальный лимфоцит

Интраэпителиальные лимфоциты ( ИЭЛ ) — это лимфоциты, обнаруживаемые в эпителиальном слое слизистых оболочек млекопитающих , таких как желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и репродуктивный тракт . [1] Однако, в отличие от других Т-клеток , IEL не требуют предварительной подготовки. При встрече с антигенами они немедленно высвобождают цитокины и вызывают гибель инфицированных клеток-мишеней. В желудочно-кишечном тракте они являются компонентами лимфоидной ткани кишечника (GALT). [2]

Кишечные IELs представляют собой долгоживущие резистентные эффекторные клетки, распространенные по всей длине кишечника, где они патрулируют пространство между эпителиальными клетками кишечника (IEC) и базальной мембраной (интраэпителиальное пространство). Эпителий тонкой кишки содержит примерно 1 МЭЛ на 10 энтероцитов . [3] Из-за постоянного воздействия антигенов на слизистый барьер они обладают уникальными активированными антигенами фенотипами и постоянно экспрессируют CD103 (интегрин αE), что отличается от обычных Т-клеток в кишечнике. [3] ИЭЛ представляют собой в основном Т-клетки со смесью подмножеств. Их делят на две группы – традиционные и нетрадиционные IEL. [4]

У мышей обе группы сохраняются практически в равных пропорциях. [5] У людей большинство ИЭЛ представляют собой альфа-бета-Т-клетки. 15% ИЭЛ представляют собой гамма-дельта Т-клетки и, таким образом, представляют собой второстепенный компонент ИЭЛ человека. Однако IEL значительно повышаются при определенных состояниях, например, при целиакии . [1]

первичный билиарный цирроз печени. Внутриэпителиальные лимфоциты желчных протоков

Фенотип

Большинство IEL (80%) являются CD3+ , и более 75% из них также экспрессируют CD8 . IEL можно разделить на две основные подгруппы в зависимости от экспрессии корецепторов CD8. [5] Одна подгруппа IELs обычно экспрессирует маркер активации CD8αα, а некоторые IEL экспрессируют маркер CD8αβ + (CD8αβ способствует активации TCR , тогда как CD8αα подавляет сигналы TCR).

Как у людей, так и у мышей IEL экспрессируют более высокие уровни CD103 , маркера активации CD69 , гранзима B и цитолитических гранул перфорина . Экспрессия CD25 ниже по сравнению с эффекторными Т-клетками памяти. [6] [7]

CD8αα

Экспрессия CD8αα является важным фенотипическим маркером ИЭЛ, но не все субпопуляции ИЭЛ экспрессируют эту молекулу. Годимер CD8αα представляет собой альтернативную изоформу классическому гетеродимеру CD8αβ , который экспрессируется на обычных Т-клетках CD8 . CD8αα в основном экспрессируется эффекторными или зрелыми антиген-экспериментированными клетками кишечника. Эта молекула может связывать MHC I , но, в отличие от функции CD8αβ, CD8αα снижает чувствительность TCR к антигенам. Таким образом, при распознавании MHC I CD8αα действует как репрессор активации. [8]

CD8αα также может распознавать антиген лейкоза тимуса (TL), который представляет собой неклассическую молекулу MHC I, которая экспрессируется в тимусе и эпителии кишечника. Взаимодействие между TL и CD8αα не способствует миграции ИЭЛ в эпителий, но важно для модуляции иммунного ответа ИЭЛ. [9] Было высказано предположение, что перекрестные помехи между TL и CD8αα могут регулировать выживаемость и пролиферацию IEL. [8] Точнее, TL предотвращает распространение IELs при одновременном возникновении слабой стимуляции TCR. [9]

Разработка

Индуцированные ИЭЛ (TCRαβ+ CD8αβ + ) генерируются из наивных Т-клеток во время иммунного ответа . Клетки TCRαβ + CD8αα (естественные IELs) дифференцируются в тимусе . [6] [10]

Развитие и цитолитическая активация не зависят от живых микроорганизмов, но они становятся цитолитическими в ответ на экзогенные антигенные вещества, отличные от живых микроорганизмов в кишечнике. Т-клетки ИЭЛ приобретают фенотип активированной памяти посттимусно в ответ на антигены, встречающиеся на периферии. [11]

Функция

Их роль в иммунной системе имеет решающее значение, поскольку IELs обеспечивают первую линию защиты на этом обширном барьере с внешним миром. Все Т-клетки IEL представляют собой Т-клетки, обладающие антигенным действием, которые обычно демонстрируют цитотоксический функциональный фенотип. IEL опосредуют антигенспецифические реакции гиперчувствительности замедленного типа (DTH), проявляют вирусспецифическую функцию CTL, выражают активность, подобную естественным киллерам (NK), и вызывают локальную реакцию трансплантат против хозяина (GVHR) при переносе на полуаллогенных хозяев. ИЭЛ также способны продуцировать различные цитокины , которые обычно продуцируются клетками типов Th 1 и Th 2 , а также могут способствовать ответам В-клеток . [6] [10] [11]

Патология

Повышенная популяция IEL, определяемая биопсией, обычно указывает на продолжающееся воспаление слизистой оболочки. При таких заболеваниях, как целиакия , повышение IEL в тонком кишечнике является одним из многих специфических маркеров. [1] ИЭЛ имеют повышенный активированный статус, который может привести к воспалительному заболеванию, такому как ВЗК, способствовать развитию и прогрессированию рака, [12] или стать злокачественными клетками при Т-клеточной лимфоме, связанной с энтеропатией , лимфоме, которая является осложнением целиакии. . [13] [14]

Альтернативно, повышенная популяция IEL может быть маркером развития неоплазии в тканях, например, обнаруженной при раке шейки матки и простаты , а также некоторых колоректальных раках , особенно тех, которые связаны с синдромом Линча (наследственный неполипозный рак толстой кишки <HNPCC>). [15] Сами ИЭЛ при хронической активации могут подвергаться мутациям, которые могут привести к лимфоме . [16]

Классификация

ИЭЛ можно разделить на различные субпопуляции на основании экспрессии молекулярных маркеров, главным образом по экспрессии TCR и CD8αα, а также по происхождению.

Индуцированный TCR+IELs

Также называемые обычными IEL, они экспрессируют TCRαβ вместе с CD4 или CD8αβ и происходят из обработанных антигеном Т-клеток, которые обитают во внутриэпителиальном пространстве. В отличие от естественных ИЭЛ, индуцированные ИЭЛ представляют собой потомство MHCI -рестриктированных CD8αβ или MHCII -рестриктированных CD4-наивных Т-клеток, которые в дальнейшем подвергаются посттимической дифференцировке. Эти клетки экспрессируют маркеры активации ( CD44 , CD69 ) и в отличие от природных TCR + IEL экспрессируют CD2 , CD5 , CD28 , LFA-1 и Thy1 . При попадании в эпителий кишечника эти клетки могут начать экспрессировать также CD8αα. [4] [3]

TCRαβ+CD4+IELs

TCRαβ + CD4 + IELs возникают из обычных периферических CD4 + T-клеток . Эти клетки мигрируют в эпителий кишечника в качестве эффекторных или тканерезидентных Т-клеток памяти.

У мышей до 50% этих IELs могут экспрессировать гомодимер CD8αα, который они приобретают в эпителии кишечника после внешних раздражителей, таких как TGF-β , IFN-γ , IL-27 и ретиноевая кислота . Функция TCRαβ + CD4 + CD8αα + IELs неясна. Несмотря на то, что они экспрессируют гранзимы и обладают цитолитическими свойствами, было высказано предположение, что они также могут обладать регуляторными свойствами в контексте хронического воспаления кишечника. [3] [17]

TCRαβ+CD8αβ+IELs

Эти ИЭЛ возникают из периферически активированных обычных CD8 + Т-клеток и попадают в эпителий кишечника, где они функционируют как эффекторные клетки или клетки памяти. Они непрерывно экспрессируют интегрин β7 , гранзим B , CD103 и CD69 и продуцируют меньшие количества TNF-α и IFN-γ в отличие от обычных CD8 + Т-клеток . [4]

Некоторые из этих клеток также экспрессируют гомодимер CD8αα и могут быть патогенными при целиакии у людей. [3]

Двойной положительный (DP) TCRαβ+CD4+CD8αα+IELs

Эти ДП-ИЭЛ представляют собой подгруппу индуцированных ИЭЛ, которые представляют собой CD4 + ИЭЛ с некоторыми функциями CD8 + ИЭЛ, и в физиологических условиях их количество в кишечнике очень мало. При воспалении кишечника значительно повышаются уровни ДП ИЭЛ. [18]

ДП-ИЭЛ развиваются независимо от тимуса и, в отличие от естественных ИЭЛ, количество этих клеток увеличивается с возрастом, особенно при воздействии экзогенных антигенов . Их миграция в эпителий кишечника зависит главным образом от люминальных бактерий и пищевых антигенов. [18]

Индукция DP IELs регулируется регуляцией транскрипции. Во время развития IEL CD4 + T-клетки подавляют ThPOK и вместо этого начинают экспрессировать транскрипционный фактор Runx3 , поскольку CD4 + CD8aa + IEL имеют низкие уровни экспрессии ThPOK, в то время как экспрессия Runx3 очень высока. Для активации Runx3 также необходима среда, индуцирующая T-bet, скорее всего, содержащая IFN-y , IL-27 , IL-15 и ретионовую кислоту (RA). [19] RA обладают способностью индуцировать экспрессию рецепторов, возвращающих интецин, таких как α4β7-интегрин и CC-хемокиновый рецептор 9 ( CCR9 ). [20] Другим фактором транскрипции, ответственным за индукцию DP IEL, является арильный углеводородный рецептор (AhR). AhR является лиганд-зависимым фактором транскрипции, и его активация отвечает за подавление ThPOK. AhR активируется индольными метаболитами триптофана , индуцируемыми микробиотой, например Lactobacillus reuteri . [21] Таким образом, индукция DP IELs зависит от состава микробиоты и диеты.

Функция IEL CD4CD8aa обусловлена ​​их фенотипом CD8 и экспрессией гранзима B для предотвращения проникновения патогенов и поддержания целостности кишечного эпителиального барьера. Их фенотип CD4 отвечает за секрецию IL-10 и TGF-β , что предотвращает Th1-индуцированное воспаление в кишечнике, поэтому их роль может быть дополняющей Т-регуляторные клетки. [18] [22]

DP IELs, вероятно, играют роль в гомеостазе кишечника из-за своей иммуносупрессивной функции. Но благодаря своим цитотоксическим реакциям они могут играть важную роль в патологическом процессе ВЗК . [18]

Натуральный ТКР+IELs

Также называемые нетрадиционными IEL, они экспрессируют либо TCRαβ, либо TCRγδ и не экспрессируют ни CD4, ни CD8αβ, но экспрессируют гомодимеры CD8αα. В отличие от индуцированных TCR + IEL, в них отсутствует экспрессия CD2, CD5, CD28, LFA-1 и Thy1. [4]

TCRαβ+IELs

У мышей эти IELs наиболее распространены при рождении, и с возрастом их количество уменьшается. У людей эти клетки присутствуют во время беременности, но во взрослом возрасте встречаются очень редко. TCRαβ + IELs развиваются в тимусе, где они подвергаются положительному отбору агонистов и, таким образом, являются самореактивными. Тем не менее, они обладают регуляторными свойствами и защищают от колита в экспериментах на животных. На эти клетки влияет нормальная кишечная микробиота и витамин D. Рецептор NOD2 , экспрессируемый антигенпредставляющими клетками и эпителиальными клетками кишечника, распознает микробы и запускает выработку цитокина IL-15 , который способствует развитию TCRαβ + CD8αα + IEL. [3]

ТКРγδ+IELs

TCRγδ + IELs развиваются за пределами тимуса, а их поддержание и функция в эпителии кишечника зависят от перекрестных помех с энтероцитами. Более того, они могут мигрировать через эпителий благодаря взаимодействиям с эпителиальными клетками. [23] Большинство этих клеток экспрессируют Vγ7 у мышей и Vγ4 у людей. Их функция заключается в защите кишечного барьера от патогенов на ранних стадиях инфекции, а затем они подавляют воспаление и защищают барьер от повреждения тканей. Механизм не ясен, но TCRγδ + IELs обладают цитотоксическими свойствами и могут продуцировать цитокины TGF-β , TNF-α , IFN-γ , IL-13 и IL-10 , а также антимикробные пептиды , каждый из которых может способствовать различным функциям. [3]

Подобные функции были обнаружены в контексте колита , где эти клетки, по-видимому, вначале играют патогенную роль, тогда как позже они защищают эпителий от повреждения тканей. [17]

ТКР−IELs

IEL, которые не выражают TCR.

IEL-подобные IEL

Эти клетки проявляют свойства NK-клеток . У человека они повышаются при болезни Крона , а у мышей являются патогенными при колите. [4]

iCD8α

Эти врожденные лимфоциты экспрессируют гомодимеры CD8αα и CD3 и развиваются вне тимуса. Они обладают цитотоксическими и фагоцитарными свойствами, экспрессируют MHC II и тем самым могут представлять антигены обычным CD4 + Т-клеткам. iCD8α защищает от бактериальных инфекций и способствует развитию экспериментального колита. [3]

ТКР−iCD3+CD8αα−IELs

Эти клетки очень похожи на популяцию iCD8α, и неясно, является ли это другой подгруппой клеток или только предшественниками iCD8α. [3]

Смотрите также

ИЭЛ желудочно-кишечного тракта

Рекомендации

  1. ^ abc Хоппер А.Д., Херлстон Д.П., Лидс Дж.С., Макалиндон М.Э., Дубе А.К., Стивенсон Т.Дж., Сандерс Д.С. (ноябрь 2006 г.). «Возникновение гистологических изменений терминального отдела подвздошной кишки у пациентов с целиакией». Болезни пищеварения и печени . 38 (11): 815–819. дои : 10.1016/j.dld.2006.04.003. ПМИД  16787773.
  2. ^ ДеФранко А.Л., Локсли Р.М., Робертсон М. (2007). Иммунный ответ при инфекциях и воспалительных заболеваниях . Лондон: New Science Press. стр. 218–219. ISBN 978-0-19-920614-8.
  3. ^ abcdefghi Оливарес-Вильягомес Д., Ван Каер Л. (апрель 2018 г.). «Кишечные интраэпителиальные лимфоциты: стражи слизистой оболочки». Тенденции в иммунологии . 39 (4): 264–275. дои : 10.1016/j.it.2017.11.003. ПМК 8056148 . ПМИД  29221933. 
  4. ^ abcde McDonald BD, Джабри Б, Бенделак А (август 2018 г.). «Различные пути развития кишечных интраэпителиальных лимфоцитов». Обзоры природы. Иммунология . 18 (8): 514–525. дои : 10.1038/s41577-018-0013-7. ПМК 6063796 . ПМИД  29717233. 
  5. ^ аб Шеридан Б.С., Лефрансуа Л. (декабрь 2010 г.). «Интраэпителиальные лимфоциты: служить и защищать». Текущие отчеты гастроэнтерологии . 12 (6): 513–521. дои : 10.1007/s11894-010-0148-6. ПМК 3224371 . ПМИД  20890736. 
  6. ^ abc Маяси Т, Джабри Б (сентябрь 2018 г.). «Интраэпителиальные лимфоциты человека». Иммунология слизистой оболочки . 11 (5): 1281–1289. дои : 10.1038/s41385-018-0016-5. ПМК 6178824 . ПМИД  29674648. 
  7. ^ Ламболес Ф., Майанс С., Шерутр Х. (2013). «Лимфоциты: внутриэпителиальные». ЭЛС . Американское онкологическое общество. дои : 10.1002/9780470015902.a0001197.pub3. ISBN 9780470015902.
  8. ^ ab Cheroutre H, Lamboles F (февраль 2008 г.). «Сомнение в функции корецептора TCR CD8alphaalpha». Иммунитет . 28 (2): 149–159. doi : 10.1016/j.immuni.2008.01.005 . ПМИД  18275828.
  9. ^ аб Оливарес-Вильягомес Д., Ван Каер Л. (ноябрь 2010 г.). «TL и CD8αα: загадочные партнеры иммунитета слизистой оболочки». Письма по иммунологии . 134 (1): 1–6. doi :10.1016/j.imlet.2010.09.004. ПМЦ 2967663 . ПМИД  20850477. 
  10. ^ аб Сим ГК (1 января 1995 г.). Внутриэпителиальные лимфоциты и иммунная система . Достижения иммунологии. Том. 58. стр. 297–343. дои : 10.1016/s0065-2776(08)60622-7. ISBN 9780120224586. ПМИД  7741030.
  11. ^ Аб МакГи-младший (1 января 1998 г.). «Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой (MALT)» . В Делвес П.Дж. (ред.). Энциклопедия иммунологии (второе изд.). Эльзевир. стр. 1774–1780. дои : 10.1006/rwei.1999.0448. ISBN 9780122267659.
  12. ^ Шерутр H (01 января 2015 г.). «Глава 35 - Внутриэпителиальные TCRαβ Т-клетки в здоровье и заболеваниях». В Местеки Дж., Лефрансуа Л., Стробер В., Рассел М.В., Келсолл Б.Л. (ред.). Иммунология слизистой оболочки (Четвертое изд.). Академическая пресса. стр. 733–748. дои : 10.1016/b978-0-12-415847-4.00035-5. ISBN 9780124158474.
  13. ^ Ондрейка С., Джагадиш Д. (декабрь 2016 г.). «Т-клеточная лимфома, связанная с энтеропатией». Текущие отчеты о гематологических злокачественных новообразованиях . 11 (6): 504–513. дои : 10.1007/s11899-016-0357-7. PMID  27900603. S2CID  13329863.
  14. ^ Чандер У, Лиман-Нил Р.Дж., Бхагат Дж. (август 2018 г.). «Патогенез Т-клеточной лимфомы, связанной с энтеропатией». Текущие отчеты о гематологических злокачественных новообразованиях . 13 (4): 308–317. дои : 10.1007/s11899-018-0459-5. PMID  29943210. S2CID  49430640.
  15. ^ Беллицци А.М., Франкель В.Л. (ноябрь 2009 г.). «Колоректальный рак из-за дефицита функции восстановления несоответствия ДНК: обзор». Достижения анатомической патологии . 16 (6): 405–417. doi : 10.1097/PAP.0b013e3181bb6bdc. PMID  19851131. S2CID  25600795.
  16. ^ Мересс Б., Маламут Г., Серф-Бенсуссан Н. (июнь 2012 г.). «Целиакия: иммунологическая головоломка». Иммунитет . 36 (6): 907–919. doi : 10.1016/j.immuni.2012.06.006 . ПМИД  22749351.
  17. ^ Аб Ма Х, Цю Ю, Ян Х (февраль 2021 г.). «Кишечные интраэпителиальные лимфоциты: хранители кишечной иммунной толерантности и регуляторы кишечного иммунитета». Журнал биологии лейкоцитов . 109 (2): 339–347. дои :10.1002/JLB.3RU0220-111. ПМЦ 7891415 . ПМИД  32678936. 
  18. ^ abcd Пак Ю, Мун С.Дж., Ли С.В. (январь 2016 г.). «Повторное распространение CD4CD8αα интраэпителиальных лимфоцитов в кишечнике». Отчеты БМБ . 49 (1): 11–17. дои : 10.5483/BMBRep.2016.49.1.242. ПМЦ 4914207 . ПМИД  26592937. 
  19. ^ Рейс Б.С., Хойтема ван Конийненбург Д.П., Гривенников С.И., Муцида Д. (август 2014 г.). «Транскрипционный фактор T-bet регулирует функциональное созревание внутриэпителиальных лимфоцитов». Иммунитет . 41 (2): 244–256. doi :10.1016/j.immuni.2014.06.017. ПМК 4287410 . ПМИД  25148025. 
  20. ^ Ивата М, Хиракияма А, Эшима Ю, Кагечика Х, Като С, Сонг С.Ю. (октябрь 2004 г.). «Ретиноевая кислота придает Т-клеткам специфичность к проникновению в кишечник». Иммунитет . 21 (4): 527–538. doi : 10.1016/j.immuni.2004.08.011 . ПМИД  15485630.
  21. ^ Сервантес-Барраган Л., Чай Дж.Н., Тианеро М.Д., Ди Лучсия Б., Ахерн П.П., Мерриман Дж. и др. (август 2017 г.). «Lactobacillus reuteri индуцирует внутриэпителиальные CD4+CD8αα+ Т-клетки кишечника». Наука . 357 (6353): 806–810. дои : 10.1126/science.aah5825. ПМЦ 5687812 . ПМИД  28775213. 
  22. ^ Суджино Т., Лондон М., Хойтема ван Конийненбург Д.П., Рендон Т., Бух Т., Сильва Х.М. и др. (июнь 2016 г.). «Тканевая адаптация регуляторных и интраэпителиальных CD4⁺ Т-клеток контролирует воспаление кишечника». Наука . 352 (6293): 1581–1586. Бибкод : 2016Sci...352.1581S. doi : 10.1126/science.aaf3892. ПМЦ 4968079 . ПМИД  27256884. 
  23. ^ Хойтема ван Конийненбург Д.П., Рейс Б.С., Педикорд В.А., Фараш Дж., Виктора Г.Д., Муцида Д. (ноябрь 2017 г.). «Перекрестные помехи кишечных эпителиальных и внутриэпителиальных Т-клеток опосредуют динамический ответ на инфекцию». Клетка . 171 (4): 783–794.e13. дои : 10.1016/j.cell.2017.08.046. ПМК 5670000 . ПМИД  28942917.