Неглериаз , также известный как первичный амебный менингоэнцефалит ( ПАМ ), представляет собой почти всегда фатальную инфекцию головного мозга , вызываемую свободноживущими одноклеточными эукариотами Naegleria fowleri . Симптомы напоминают менингит и включают головную боль , лихорадку , тошноту , рвоту , ригидность затылочных мышц , спутанность сознания , галлюцинации и судороги . [6] Симптомы быстро прогрессируют в течение примерно пяти дней, и смерть обычно наступает в течение одной-двух недель после появления симптомов. [6] [1]
N. fowleri обычно встречается в теплых водоемах с пресной водой , таких как пруды, озера, реки и горячие источники . Он обнаруживается в амебоидной , временной стадии жгутика или микробной цисте в почве, в плохо обслуживаемых муниципальных системах водоснабжения, водонагревателях, вблизи сбросов теплой воды промышленных предприятий и в плохо хлорированных или нехлорированных плавательных бассейнах . Нет никаких свидетельств того, что он живет в соленой воде . Поскольку заболевание встречается редко, его часто не учитывают при диагностике. [ нужна цитата ]
Хотя заражение происходит очень редко [1] , оно почти неизбежно приводит к смерти. [7] [8] Из 128 случаев неглериоза в США за полвека до 2016 года выжили только двое. [9]
Появление симптомов начинается через один-двенадцать дней после заражения (в среднем пять). [6] Первоначальные симптомы включают изменения вкуса и запаха, головную боль , лихорадку , тошноту , рвоту , боль в спине , [10] и ригидность шеи . Вторичные симптомы также похожи на менингит, включая спутанность сознания , галлюцинации , потерю внимания, атаксию , судороги и судороги . После появления симптомов заболевание быстро прогрессирует, и смерть обычно наступает от одного до восемнадцати дней спустя (в среднем пять), [11] хотя это может занять больше времени. В 2013 году мужчина на Тайване умер через 25 дней после заражения Naegleria fowleri . [12]
Он поражает здоровых детей и молодых людей, которые недавно подверглись воздействию водоемов с пресной водой. [3] Ученые предполагают, что более молодые возрастные группы подвергаются более высокому риску заражения этим заболеванием, потому что у подростков более недоразвита и пористая решетчатая пластинка , через которую амеба достигает мозга. [5]
N. fowleri проникает в центральную нервную систему через нос, особенно через обонятельную слизистую оболочку тканей носа. Обычно это происходит в результате попадания в нос воды, загрязненной N. fowleri , во время таких занятий, как плавание, купание или промывание носа . [13]
Амеба следует по волокнам обонятельного нерва через решетчатую пластинку решетчатой кости в череп. Там он мигрирует в обонятельные луковицы , а затем и в другие области мозга, где питается нервной тканью . Затем организм начинает потреблять клетки мозга по частям посредством трогоцитоза [ 14] с помощью амебостома , уникального богатого актином сосущего аппарата, выступающего из поверхности его клеток. [15] Затем он становится патогенным , вызывая первичный амебный менингоэнцефалит (PAM или PAME). [ нужна цитата ]
Первичный амебный менингоэнцефалит имеет симптомы, сходные с симптомами бактериального и вирусного менингита. При резком начале заболевания возникает множество проблем. Эндогенные цитокины , выделяющиеся в ответ на патогены, влияют на терморегуляторные нейроны гипоталамуса и вызывают повышение температуры тела. [16] Кроме того, цитокины могут действовать на сосудистый орган терминальной пластинки , приводя к синтезу простагландина (PG) E2, который действует на гипоталамус, что приводит к повышению температуры тела. [17] Кроме того, выброс цитокинов и экзогенных экзотоксинов в сочетании с увеличением внутричерепного давления стимулирует ноцицепторы в мозговых оболочках [16], создавая болевые ощущения.
Высвобождение цитотоксических молекул в центральной нервной системе приводит к обширному повреждению тканей и некрозу , например, к повреждению обонятельного нерва в результате лизиса нервных клеток и демиелинизации. [18] В частности, обонятельный нерв и луковицы становятся некротическими и геморрагическими. [19] Сгибание позвоночника приводит к ригидности шеи или ригидности шеи из-за растяжения воспаленных мозговых оболочек. [16] Повышение внутричерепного давления стимулирует постремную область, вызывая ощущение тошноты, что может привести к грыже головного мозга и повреждению ретикулярной формации . [16] В конечном итоге увеличение спинномозговой жидкости вследствие воспаления мозговых оболочек повышает внутричерепное давление и приводит к разрушению центральной нервной системы. Хотя точная патофизиология судорог, вызванных ПАМ, неизвестна, ученые предполагают, что судороги возникают из-за изменения проницаемости мозговых оболочек [16], вызванного повышенным внутричерепным давлением.
Naegleria fowleri размножается в теплых стоячих водоемах с пресной водой (обычно в летние месяцы) и попадает в центральную нервную систему после вдыхания зараженной воды, прикрепляясь к обонятельному нерву . [3] Затем он мигрирует через решетчатую пластинку в обонятельные луковицы переднего мозга , [21] где значительно размножается, питаясь нервной тканью.
N. fowleri можно выращивать в нескольких видах жидких аксеновых сред или на чашках с непитательным агаром , покрытых бактериями. На чашку с непитательным агаром можно наложить Escherichia coli и добавить к ней каплю осадка спинномозговой жидкости. Затем чашки инкубируют при 37 °C и ежедневно проверяют на наличие на агаре просветов тонкими следами, что указывает на то, что трофозоиты питались бактериями. [22]
Обнаружение в воде осуществляется путем центрифугирования образца воды с добавленной E. coli , а затем нанесения осадка на чашку с непитательным агаром. Через несколько дней пластинку осматривают микроскопически и по морфологии определяют цисты неглерии . Окончательное подтверждение видовой принадлежности может быть осуществлено различными молекулярными или биохимическими методами. [23]
Подтвердить наличие Naegleria можно с помощью так называемого теста на жгутик, при котором организм подвергается воздействию гипотонической среды ( дистиллированная вода ). Неглерия , в отличие от других амеб, в течение двух часов дифференцируется в состояние жгутиковых. Патогенность может быть дополнительно подтверждена воздействием высокой температуры (42 ° C): Naegleria fowleri способна расти при этой температуре, а непатогенная Naegleria gruberi - нет. [ нужна цитата ]
Майкл Бич, специалист по рекреационным заболеваниям, передающимся через воду, из Центров по контролю и профилактике заболеваний , заявил в комментариях для Associated Press, что ношение зажимов для носа для предотвращения вдувания загрязненной воды будет эффективной защитой от заражения PAM, отметив, что «вам следует для начала, чтобы вода попала в нос». [24]
Рекомендации, изложенные в пресс-релизе Тайваньских центров по контролю заболеваний, рекомендуют людям не допускать попадания пресной воды в ноздри, не опускать голову в пресную воду и не размешивать грязь в воде ногами. Если после любого воздействия пресной воды у вас начинается лихорадка , головная боль , тошнота или рвота , даже при условии, что пресная вода не проходит через ноздри, людей с такими состояниями следует быстро доставить в больницу и убедиться, что они врачи хорошо информированы об истории воздействия пресной воды. [25]
Судя по лабораторным данным и описаниям случаев, героические дозы [26] амфотерицина B были традиционной основой лечения ПАМ с момента первого сообщения о выжившем в США в 1982 году [5] .
В лечении часто также использовалась комбинированная терапия с множеством других противомикробных препаратов в дополнение к амфотерицину, таких как флуконазол , миконазол , рифампицин и азитромицин . Они показали ограниченный успех только при применении на ранних стадиях инфекции. [27]
Хотя использование рифампицина было обычным явлением, в том числе во всех четырех случаях выживания в Северной Америке, его дальнейшее использование было поставлено под сомнение. [5] Он имеет переменную активность только in vitro и оказывает сильное влияние на терапевтические уровни других используемых противомикробных препаратов, индуцируя пути цитохрома p450 . [5] Обычно используется флуконазол, поскольку было показано, что он оказывает синергическое действие против неглерии при использовании с амфотерицином in vitro . [5]
По состоянию на 2015 год [обновлять]не было данных о том, насколько хорошо милтефозин способен достигать центральной нервной системы . [5] По состоянию на 2015 год Центры по контролю и профилактике заболеваний[обновлять] США предлагали врачам милтефозин для лечения свободноживущих амеб, включая неглерию. [4]
Тем не менее, в 2013–2016 годах в США в трех успешно вылеченных случаях применялся препарат милтефозин . [4] В одном из случаев 12-летней девочке давали милтефозин и целенаправленно поддерживали температуру , чтобы справиться с отеком мозга , который является вторичным по отношению к инфекции. Она выжила без каких-либо неврологических повреждений. Целенаправленное регулирование температуры в сочетании с ранней диагностикой, а прием милтефозина способствовал ее выживанию. С другой стороны, другому выжившему, 8-летнему мальчику, диагноз был поставлен через несколько дней после появления симптомов, и ему не было назначено целенаправленное регулирование температуры; однако ему назначили милтефозин. Он получил, вероятно, необратимое неврологическое повреждение. [4] В 2016 году 16-летний мальчик также пережил ПАМ. Его лечили по тем же протоколам, что и 12-летнюю девочку в 2013 году. Он выздоровел, добившись почти полного неврологического выздоровления; однако он заявил, что после заражения ему стало труднее учиться. [4] [28]
В 2018 году 10-летняя девочка из испанского города Толедо стала первым человеком в Испании с ПАМ, и ее успешно вылечили с помощью внутривенного и интратекального введения амфотерицина В [29] .
Исследование 2023 года показало, что лечение (с использованием бензоксаборолов) инфицированных мышей значительно продлило выживаемость и показало 28% уровень излечения без рецидивов. [30] [31]
Сообщается, что с момента его первого описания в 1960-х годах только семь человек во всем мире выжили из 450 диагностированных случаев ПАМ, что означает уровень смертности около 98,5%. [3] В число выживших входят четверо в США, один в Мексике и один в Испании. У одного из выживших в США было повреждение головного мозга, которое, вероятно, является необратимым, но в Соединенных Штатах есть два задокументированных выживших случая, которые полностью выздоровели без каких-либо неврологических повреждений; их обоих лечили по одним и тем же протоколам.
Есть также четвертый выживший в Соединенных Штатах. Однако у него был другой штамм. [4] [5]
Заболевание является редким и очень летальным: по состоянию на 2018 год было зарегистрировано всего 381 случай. [32] Исследования лекарственной терапии в Университете Ага Хана в Пакистане показали, что тесты на чувствительность к лекарствам in vitro с некоторыми одобренными FDA препаратами, используемыми для лечения неинфекционных заболеваний ( дигоксин и проциклидин оказались наиболее эффективными из изученных препаратов) доказали, что они убивают Naegleria fowleri со степенью амебицидности более 95%. [33] Тот же источник также предложил устройство для доставки лекарств транскраниальным путем в мозг. [34][обновлять]
В США наиболее распространенными штатами, где зарегистрированы случаи ПАМ от N. fowleri, являются южные штаты, при этом наибольшая распространенность наблюдается в Техасе и Флориде. Чаще всего поражается возрастная группа от 5 до 14 лет (те, кто играет в воде). [35] Число случаев заражения могло увеличиться из-за изменения климата, которое было названо причиной трех случаев заражения в Миннесоте в 2010, 2012 и 2015 годах. [36] [37]
[обновлять]Ожидалось , что по состоянию на 2013 год количество зарегистрированных случаев увеличится просто потому, что более информированные диагнозы будут поставлены как в текущих случаях, так и на основании результатов вскрытия. [38]
В 1899 году Франц Шардингер впервые обнаружил и задокументировал амебу, которую он назвал Amoeba gruberi , которая могла превращаться в жгутиконосцев. [39] Род Naegleria был основан Алексисом Алексеевым в 1912 году, который сгруппировал жгутиковые амебы. Он придумал термин Naegleria в честь Курта Нэглера, который исследовал амебы. [40] Лишь в 1965 году врачи Малкольм Фаулер и Родни Ф. Картер из Аделаиды, Австралия , сообщили о первых четырех случаях амебного менингоэнцефалита у человека. В этих случаях пострадали четверо австралийских детей, один в 1961 году, а остальные в 1965 году, и все они скончались от этой болезни. [41] [42] [43] Их работа над амебо-жгутиками предоставила пример того, как простейшие могут эффективно жить как свободно в окружающей среде, так и в организме человека. [44]
В 1966 году Батт назвал инфекцию, вызванную N. fowleri, первичным амебным менингоэнцефалитом (ПАМ), чтобы отличить эту инвазию центральной нервной системы (ЦНС) от других вторичных инвазий, вызванных другими амебами, такими как Entamoeba histolytica . [44] Ретроспективное исследование показало, что первый задокументированный случай ПАМ, возможно, произошел в Великобритании в 1909 году. [42] В 1966 году в США было зарегистрировано четыре случая. К 1968 году возбудитель, ранее считавшийся разновидностью Acanthamoeba или Hartmannella , был идентифицирован как Naegleria . В том же году в Усти-над-Лабем , Чехословакия , было зарегистрировано появление шестнадцати случаев за три года (1962–1965) . [45] В 1970 году Картер назвал вид амебы N. fowleri в честь Малкольма Фаулера. [46] [47]
Naegleria fowleri также известна как «амёба, пожирающая мозг». Этот термин также применялся к Balamuthia mandrillaris , что вызывало некоторую путаницу между ними; Balamuthia mandrillaris не связана с Naegleria fowleri и вызывает другое заболевание, называемое гранулематозным амебным энцефалитом . В отличие от неглериаза, который обычно наблюдается у людей с нормальной иммунной функцией, гранулематозный амебный энцефалит обычно наблюдается у людей с плохой иммунной функцией, например, у людей с ВИЧ/СПИДом или лейкемией . [48]
Неглериаз был темой второго сезона детективной медицинской драмы «Доктор Хаус» в двухсерийном эпизоде под названием «Эйфория». [49] [50] Это также тема эпизода «39 отличий» 6 сезона сериала « Хороший доктор» . [ нужна цитата ]
Национальные институты здравоохранения США выделили 800 000 долларов на исследование этого заболевания в 2016 году. [51] Фенотиазины были протестированы in vitro и на животных моделях ПАМ. [52] Улучшение выявления случаев за счет повышения осведомленности, отчетности и информации о случаях может позволить более раннее выявление инфекций , дать представление о человеческих или экологических детерминантах инфекции и позволить улучшить оценку эффективности лечения. [3]