Карнитин — это четвертичное аммониевое соединение , участвующее в метаболизме у большинства млекопитающих, растений и некоторых бактерий. [1] [2] [3] [4] Для поддержки энергетического метаболизма карнитин переносит длинноцепочечные жирные кислоты из цитозоля в митохондрии для окисления с целью получения свободной энергии, а также участвует в удалении продуктов метаболизма из клеток. [3] Учитывая его ключевые метаболические роли, карнитин концентрируется в тканях, таких как скелетные и сердечные мышцы , которые метаболизируют жирные кислоты в качестве источника энергии. [3] Обычно люди, включая строгих вегетарианцев , синтезируют достаточное количество L-карнитина in vivo . [1]
Карнитин существует в виде одного из двух стереоизомеров : двух энантиомеров d -карнитина ( S -(+)-) и l -карнитина ( R -(−)-). [5] Оба они биологически активны, но только l -карнитин естественным образом встречается в организме животных, а d -карнитин токсичен, поскольку он подавляет активность l -формы. [6] При комнатной температуре чистый карнитин представляет собой беловатый порошок и водорастворимый цвиттер-ион с относительно низкой токсичностью. Полученный из аминокислот, [7] карнитин был впервые извлечен из мясных экстрактов в 1905 году, что привело к его названию от латинского « caro/carnis » или плоть. [2]
Некоторые люди с генетическими или медицинскими нарушениями (например, недоношенные дети) не могут вырабатывать достаточное количество карнитина, и им требуются пищевые добавки. [1] [3] [4] Несмотря на распространенное потребление карнитина среди спортсменов для улучшения результатов тренировок или восстановления, нет достаточных высококачественных клинических данных, указывающих на то, что он приносит какую-либо пользу. [3] [4]
Многие эукариоты обладают способностью синтезировать карнитин, включая людей. [1] [3] Люди синтезируют карнитин из субстрата TML (6 -N -триметиллизин), который в свою очередь получается из метилирования аминокислоты лизина . [1] Затем TML гидроксилируется в гидрокситриметиллизин (HTML) триметиллизиндиоксигеназой (TMLD), требующей присутствия аскорбиновой кислоты и железа. Затем HTML расщепляется HTML-альдолазой (HTMLA, ферментом, требующим пиридоксальфосфата ), давая 4-триметиламинобутиральдегид (TMABA) и глицин . Затем TMABA дегидрируется в гамма-бутиробетаин в NAD + -зависимой реакции, катализируемой дегидрогеназой TMABA. [1] Затем гамма-бутиробетаин гидроксилируется гамма-бутиробетаингидроксилазой ( ферментом, связывающим цинк [8] ) в L -карнитин, для чего требуется железо в форме Fe 2+ . [1] [9]
Карнитин участвует в транспортировке жирных кислот через митохондриальную мембрану, образуя длинноцепочечный эфир ацетилкарнитина и транспортируясь карнитинпальмитоилтрансферазой I и карнитинпальмитоилтрансферазой II . [10] Карнитин также играет роль в стабилизации уровней ацетил-КоА и кофермента А посредством способности получать или отдавать ацетильную группу. [1]
Распределение ферментов биосинтеза карнитина в тканях человека указывает на то, что TMLD активен в печени, сердце, мышцах, мозге и наиболее активен в почках. [1] Активность HTMLA обнаруживается в основном в печени. Скорость окисления TMABA наиболее высока в печени, а также значительная активность в почках. [1]
Свободно плавающие жирные кислоты , высвобождаемые из жировой ткани в кровь, связываются с молекулой белка-носителя, известной как сывороточный альбумин , который переносит жирные кислоты в цитоплазму целевых клеток, таких как сердечные, скелетные мышцы и другие клетки тканей, где они используются в качестве топлива. Но прежде чем целевые клетки смогут использовать жирные кислоты для производства АТФ и β-окисления , жирные кислоты с длиной цепи 14 или более атомов углерода должны быть активированы и впоследствии транспортированы в митохондриальный матрикс клеток в трех ферментативных реакциях карнитинового челнока . [11]
Первая реакция карнитинового челнока представляет собой двухэтапный процесс, катализируемый семейством изоферментов ацил -КоА-синтетазы, которые находятся во внешней митохондриальной мембране , где они способствуют активации жирных кислот путем образования тиоэфирной связи между карбоксильной группой жирной кислоты и тиоловой группой кофермента А с образованием жирного ацил-КоА. [11]
На первом этапе реакции ацил-КоА-синтетаза катализирует перенос группы аденозинмонофосфата (АМФ) из молекулы АТФ на жирную кислоту, образуя жирный ацил-аденилатный промежуточный продукт и пирофосфатную группу (PP i ). Пирофосфат , образованный в результате гидролиза двух высокоэнергетических связей в АТФ, немедленно гидролизуется до двух молекул P i неорганической пирофосфатазой. Эта реакция является высокоэкзергонической, что продвигает реакцию активации вперед и делает ее более благоприятной. На втором этапе тиоловая группа цитозольного кофермента А атакует ацил-аденилат, вытесняя АМФ с образованием тиоэфира жирного ацил-КоА. [11]
Во второй реакции ацил-КоА временно присоединяется к гидроксильной группе карнитина, образуя жирный ацилкарнитин. Эта переэтерификация катализируется ферментом, обнаруженным во внешней мембране митохондрий, известным как карнитин ацилтрансфераза 1 (также называемая карнитин пальмитоилтрансфераза 1, CPT1). [11]
Образованный жирный ацилкарнитиновый эфир затем диффундирует через межмембранное пространство и попадает в матрикс путем облегченной диффузии через карнитин-ацилкарнитиновую транслоказу (CACT), расположенную на внутренней митохондриальной мембране. Этот антипортер возвращает одну молекулу карнитина из матрикса в межмембранное пространство на каждую молекулу жирного ацилкарнитина, которая перемещается в матрикс. [11]
В третьей и последней реакции карнитинового челнока жирная ацильная группа переносится с жирного ацил-карнитина на кофермент А, восстанавливая жирный ацил-КоА и свободную молекулу карнитина. Эта реакция происходит в митохондриальном матриксе и катализируется карнитин-ацилтрансферазой 2 (также называемой карнитин-пальмитоилтрансферазой 2, CPT2), которая расположена на внутренней поверхности внутренней митохондриальной мембраны. Образованная молекула карнитина затем переносится обратно в межмембранное пространство тем же котранспортером (CACT), в то время как жирный ацил-КоА вступает в β-окисление . [11]
Процесс проникновения, опосредованный карнитином, является фактором, ограничивающим скорость окисления жирных кислот, и является важным моментом регуляции. [11]
Печень начинает активно производить триглицериды из избытка глюкозы, когда она получает глюкозу, которая не может быть окислена или сохранена в виде гликогена. Это увеличивает концентрацию малонил-КоА , первого промежуточного продукта в синтезе жирных кислот, что приводит к ингибированию карнитин-ацилтрансферазы 1, тем самым предотвращая проникновение жирных кислот в митохондриальный матрикс для β-окисления . Это ингибирование предотвращает распад жирных кислот во время синтеза. [11]
Активация карнитинового челнока происходит из-за необходимости окисления жирных кислот, которое требуется для производства энергии. Во время энергичного сокращения мышц или во время голодания концентрация АТФ уменьшается, а концентрация АМФ увеличивается, что приводит к активации АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK). AMPK фосфорилирует ацетил-КоА-карбоксилазу , которая обычно катализирует синтез малонил-КоА. Это фосфорилирование ингибирует ацетил-КоА-карбоксилазу, что, в свою очередь, снижает концентрацию малонил-КоА. Более низкие уровни малонил-КоА растормаживают карнитин-ацилтрансферазу 1, позволяя импортировать жирные кислоты в митохондрии, в конечном итоге пополняя запас АТФ . [11]
Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом альфа (PPAR α ), является ядерным рецептором, который функционирует как фактор транскрипции . Он действует в мышцах, жировой ткани и печени, включая набор генов, необходимых для окисления жирных кислот, включая транспортеры жирных кислот карнитин ацилтрансферазы 1 и 2, жирные ацил-КоА дегидрогеназы для коротких, средних, длинных и очень длинных ацильных цепей и родственные ферменты. [11]
PPAR α функционирует как фактор транскрипции в двух случаях; как упоминалось ранее, когда есть повышенная потребность в энергии от катаболизма жира, например, во время голодания между приемами пищи или длительного голодания. Кроме того, переход от фетального к неонатальному метаболизму в сердце. У плода источниками топлива в сердечной мышце являются глюкоза и лактат, но в неонатальном сердце жирные кислоты являются основным топливом, которое требует активации PPAR α , чтобы он мог, в свою очередь, активировать гены, необходимые для метаболизма жирных кислот на этой стадии. [11]
Было выявлено более 20 генетических дефектов человека в транспорте или окислении жирных кислот . В случае дефектов окисления жирных кислот ацилкарнитины накапливаются в митохондриях и переносятся в цитозоль, а затем в кровь. Уровень ацилкарнитина в плазме у новорожденных может быть обнаружен в небольшом образце крови с помощью тандемной масс-спектрометрии . [11]
Когда β -окисление дефектно из-за мутации или дефицита карнитина, ω (омега)-окисление жирных кислот становится более важным у млекопитающих. ω-окисление жирных кислот является другим путем деградации жирных кислот у некоторых видов позвоночных и млекопитающих, которое происходит в эндоплазматическом ретикулуме печени и почек, это окисление ω-углерода — углерода, наиболее удаленного от карбоксильной группы (в отличие от окисления, которое происходит на карбоксильном конце жирной кислоты в митохондриях). [1] [11]
В качестве примера нормального синтеза, человек весом 70 кг (150 фунтов) будет производить 11–34 мг карнитина в день. [1] Взрослые, питающиеся смешанной диетой из красного мяса и других продуктов животного происхождения, потребляют около 60–180 мг карнитина в день, в то время как веганы потребляют около 10–12 мг в день. [3] Большая часть (54–86%) карнитина, полученного из рациона, всасывается в тонком кишечнике перед попаданием в кровь. [3] Общее содержание карнитина в организме составляет около 20 граммов (0,71 унции) у человека весом 70 кг (150 фунтов), причем почти весь он содержится в клетках скелетных мышц. [3] Карнитин метаболизируется со скоростью около 400 мкмоль (65 мг) в день, что составляет менее 1% от общих запасов организма. [1]
Дефицит карнитина редко встречается у здоровых людей без метаболических нарушений, что указывает на то, что у большинства людей нормальный, достаточный уровень карнитина, который обычно вырабатывается посредством метаболизма жирных кислот. [1] Одно исследование показало, что у веганов не было никаких признаков дефицита карнитина. [12] У младенцев, особенно недоношенных , запасы карнитина низкие, что требует использования обогащенных карнитином детских смесей в качестве замены грудного молока , если это необходимо. [1]
Существуют два типа состояний дефицита карнитина. Первичный дефицит карнитина — это генетическое нарушение клеточной системы переносчика карнитина, которое обычно проявляется к пяти годам с симптомами кардиомиопатии, слабости скелетных мышц и гипогликемии. [1] [3] Вторичный дефицит карнитина может возникнуть в результате определенных расстройств, таких как хроническая почечная недостаточность , или в условиях, которые снижают всасывание карнитина или увеличивают его выведение, таких как использование антибиотиков , недоедание и плохое всасывание после пищеварения . [1] [3]
Несмотря на широкий интерес среди спортсменов к использованию карнитина для улучшения производительности упражнений, подавления мышечных спазмов или улучшения восстановления после физических тренировок , качество исследований этих возможных преимуществ было низким, что не позволяло сделать какие-либо выводы об эффекте. [1] [3] Несмотря на то, что некоторые исследования предполагают, что карнитин может улучшить физическую производительность высокой интенсивности [13] и облегчить восстановление после такой нагрузки [14] , результаты этих исследований не являются окончательными, поскольку в различных исследованиях использовались различные режимы приема добавок карнитина и интенсивность упражнений. [15] [16] При количестве добавок 2–6 граммов (0,071–0,212 унции) в день в течение месяца не было никаких последовательных доказательств того, что карнитин влияет на упражнения или физическую производительность при упражнениях средней интенсивности, тогда как при упражнениях высокой интенсивности результаты были неоднозначными. [3] Добавки карнитина, по-видимому, не улучшают потребление кислорода или метаболические функции во время упражнений, а также не увеличивают количество карнитина в мышцах. [1] [3] Основные механизмы того, как карнитин может улучшить физическую работоспособность, если они вообще есть, не до конца понятны. [17] Нет никаких доказательств того, что L-карнитин влияет на метаболизм жиров или способствует снижению веса. [3] [18] [19]
Содержание карнитина в семенной жидкости напрямую связано с количеством и подвижностью сперматозоидов, что позволяет предположить, что это соединение может быть полезным при лечении мужского бесплодия. [1]
Карнитин изучался при различных кардиометаболических состояниях, что указывает на то, что он находится на стадии предварительного исследования на предмет его потенциала в качестве вспомогательного средства при сердечных заболеваниях и диабете , а также при многочисленных других расстройствах. [1] Карнитин не влияет на предотвращение смертности от всех причин, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, [20] и не оказывает существенного влияния на уровень липидов в крови . [1] [21]
Хотя метаанализы дают некоторые доказательства того, что добавление L-карнитина улучшает сердечную функцию у людей с сердечной недостаточностью , недостаточно исследований, чтобы определить его общую эффективность в снижении риска или лечении сердечно-сосудистых заболеваний . [1] [20]
Существуют только предварительные клинические исследования, указывающие на использование добавок L-карнитина для улучшения симптомов диабета 2 типа , таких как улучшение толерантности к глюкозе или снижение уровня глюкозы в крови натощак . [1] [22]
Почки способствуют общему гомеостазу в организме, включая уровни карнитина. В случае почечной недостаточности , увеличение выведения карнитина с мочой, снижение эндогенного синтеза и плохое питание в результате вызванной болезнью анорексии могут привести к дефициту карнитина. [1] Карнитин не влияет на большинство параметров при терминальной стадии заболевания почек, хотя он может снизить уровень С-реактивного белка , биомаркера системного воспаления . [23] Уровень карнитина в крови и мышечные запасы могут стать низкими, что может способствовать анемии , мышечной слабости, усталости, изменению уровня жиров в крови и сердечным заболеваниям. [1] Некоторые исследования показали, что добавление высоких доз L -карнитина (часто инъекционно) может помочь в лечении анемии . [1]
Форма, присутствующая в организме, — это l -карнитин, который также присутствует в пище. Источниками пищи, богатой l- карнитином, являются продукты животного происхождения, в частности говядина и свинина. [1] Красное мясо, как правило, содержит более высокий уровень l -карнитина. [1] [21] Взрослые, питающиеся разнообразной пищей, содержащей продукты животного происхождения, получают около 23–135 мг карнитина в день. [1] [24] Веганы получают заметно меньше (около 10–12 мг), поскольку в их рационе отсутствуют эти богатые карнитином продукты животного происхождения. Примерно от 54% до 86% пищевого карнитина всасывается в тонком кишечнике, а затем попадает в кровь. [1] Даже диеты с низким содержанием карнитина мало влияют на общее содержание карнитина, поскольку почки сохраняют карнитин. [21]
В целом, всеядные люди ежедневно потребляют от 2 до 12 мкмоль /кг массы тела, что составляет 75% карнитина в организме. Люди эндогенно производят 1,2 мкмоль/кг массы тела карнитина ежедневно, что составляет 25% карнитина в организме. [1] [3] Строгие вегетарианцы получают мало карнитина из пищевых источников (0,1 мкмоль/кг массы тела ежедневно), так как он в основном содержится в продуктах животного происхождения. [1] [12]
L-карнитин, ацетил- L -карнитин и пропионил- L -карнитин выпускаются в виде таблеток или порошков диетических добавок , суточная доза которых составляет от 0,5 до 1 г и считается безопасной. [1] [3] Это также препарат, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для лечения первичных и некоторых вторичных синдромов дефицита карнитина, вызванных наследственными заболеваниями . [1] [3]
Карнитин взаимодействует с пивалат -конъюгированными антибиотиками, такими как пивампициллин . Длительное применение этих антибиотиков увеличивает выведение пивалоил-карнитина, что может привести к истощению карнитина. [1] Лечение противосудорожными препаратами вальпроевой кислотой , фенобарбиталом , фенитоином или карбамазепином значительно снижает уровень карнитина в крови. [4]
При приеме в количестве примерно 3 граммов (0,11 унции) в день карнитин может вызвать тошноту , рвоту, спазмы в животе, диарею и запах тела , напоминающий запах рыбы. [1] [4] Другие возможные побочные эффекты включают кожную сыпь , мышечную слабость или судороги у людей, страдающих эпилепсией . [4]
Левокарнитин был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в качестве нового молекулярного соединения под торговой маркой Карнитор 27 декабря 1985 года. [4] [5]
