stringtranslate.com

Протеинкиназа

Общая схема функции киназы

Протеинкиназа — это киназа , которая избирательно модифицирует другие белки путем ковалентного добавления к ним фосфатов ( фосфорилирование ) в отличие от киназ, которые модифицируют липиды, углеводы или другие молекулы . Фосфорилирование обычно приводит к функциональному изменению белка-мишени ( субстрата ) за счет изменения активности фермента , клеточного местоположения или ассоциации с другими белками. Геном человека содержит около 500 генов протеинкиназ, и они составляют около 2% всех генов человека. [1] Существует два основных типа протеинкиназ. Подавляющее большинство из них представляют собой серин/треониновые киназы , которые фосфорилируют гидроксильные группы серинов и треонинов в своих мишенях. Большинство остальных представляют собой тирозинкиназы , хотя существуют и другие типы. [2] Протеинкиназы также обнаружены у бактерий и растений . До 30% всех белков человека могут быть модифицированы за счет активности киназы, а известно, что киназы регулируют большинство клеточных путей, особенно тех, которые участвуют в передаче сигнала .

Химическая активность

Выше представлена ​​шаростержневая модель молекулы неорганического фосфата ( HПО 4 2- ). Цветовая маркировка: P (оранжевый); О (красный); Н (белый).

Химическая активность протеинкиназы включает удаление фосфатной группы из АТФ и ковалентное присоединение ее к одной из трех аминокислот , имеющих свободную гидроксильную группу . Большинство киназ действуют как на серин , так и на треонин , другие действуют на тирозин , а некоторые ( киназы двойной специфичности ) действуют на все три. [3] Существуют также протеинкиназы, которые фосфорилируют другие аминокислоты, в том числе гистидинкиназы , которые фосфорилируют остатки гистидина. [4]

Состав

Эукариотические протеинкиназы представляют собой ферменты, принадлежащие к очень обширному семейству белков, имеющих консервативное каталитическое ядро. [5] [6] [7] [8] Определены структуры более 280 протеинкиназ человека. [9]

В каталитическом домене протеинкиназ имеется ряд консервативных участков. На N- конце каталитического домена имеется участок остатков, богатый глицином , вблизи аминокислоты лизина , которая, как было показано, участвует в связывании АТФ. В центральной части каталитического домена находится консервативная аспарагиновая кислота , важная для каталитической активности фермента. [10]

Серин/треонин-специфичные протеинкиназы

Кальций/кальмодулин-зависимая протеинкиназа II (CaMKII) является примером серин/треонин-специфичной протеинкиназы.

Серин/треониновые протеинкиназы ( EC 2.7.11.1) фосфорилируют ОН-группу серина или треонина (которые имеют схожие боковые цепи). Активность этих протеинкиназ может регулироваться специфическими событиями (например, повреждением ДНК), а также многочисленными химическими сигналами, включая цАМФ / цГМФ , диацилглицерин и Са 2+ / кальмодулин . Одной из очень важных групп протеинкиназ являются MAP-киназы (аббревиатура от «митоген-активируемые протеинкиназы»). Важными подгруппами являются киназы подсемейства ERK, обычно активируемые митогенными сигналами, и стресс-активируемые протеинкиназы JNK и p38. Хотя MAP-киназы являются серин/треонин-специфичными, они активируются путем комбинированного фосфорилирования по остаткам серина/треонина и тирозина. Активность MAP-киназ ограничивается рядом протеинфосфатаз, которые удаляют фосфатные группы, которые добавляются к специфическим сериновым или треониновым остаткам киназы и необходимы для поддержания киназы в активной конформации.

Тирозинспецифические протеинкиназы

Тирозин -специфические протеинкиназы ( EC 2.7.10.1 и EC 2.7.10.2) фосфорилируют аминокислотные остатки тирозина и, подобно серин/треонин-специфичным киназам, используются для передачи сигнала . Они действуют в первую очередь как рецепторы факторов роста и в последующей передаче сигналов от факторов роста. [11] Вот некоторые примеры:

Рецепторные тирозинкиназы

Эти киназы состоят из внеклеточных доменов, трансмембранного, охватывающего альфа-спираль , и внутриклеточного домена тирозинкиназы , выступающего в цитоплазму . Они играют важную роль в регуляции клеточного деления , клеточной дифференциации и морфогенеза . У млекопитающих известно более 50 рецепторов тирозинкиназ.

Состав

Внеклеточные домены служат лиганд -связывающей частью молекулы, часто индуцируя образование гомо- или гетеродимеров . Трансмембранный элемент представляет собой одну α-спираль. Внутриклеточный или цитоплазматический протеинкиназный домен отвечает за (высококонсервативную) киназную активность, а также за ряд регуляторных функций.

Регулирование

Связывание лиганда вызывает две реакции:

  1. Димеризация двух мономерных киназ рецептора или стабилизация рыхлого димера. Многие лиганды рецепторных тирозинкиназ поливалентны . Некоторые киназы тирозиновых рецепторов (например, рецептор тромбоцитарного фактора роста ) могут образовывать гетеродимеры с другими сходными, но не идентичными киназами того же подсемейства, что обеспечивает весьма разнообразный ответ на внеклеточный сигнал.
  2. Транс -аутофосфорилирование (фосфорилирование другой киназой в димере) киназы.

Аутофосфорилирование стабилизирует активную конформацию киназного домена. Когда в киназном домене присутствуют несколько аминокислот, пригодных для фосфорилирования (например, рецептор инсулиноподобного фактора роста), активность киназы может возрастать с увеличением количества фосфорилированных аминокислот; в этом случае первое фосфорилирование переключает киназу из «выключенного» состояния в «режим ожидания».

Преобразование сигнала

Активная тирозинкиназа фосфорилирует специфические белки-мишени, которые часто сами являются ферментами. Важной мишенью является цепь передачи сигнала белка ras .

Рецептор-ассоциированные тирозинкиназы

Тирозинкиназы, рекрутированные на рецептор после связывания гормона, представляют собой рецептор-ассоциированные тирозинкиназы и участвуют в ряде сигнальных каскадов, в частности в тех, которые участвуют в передаче сигналов цитокинов (но также и в других, включая гормон роста ). Одной из таких рецептор-ассоциированных тирозинкиназ является Янус-киназа (JAK), многие из эффектов которой опосредованы белками STAT . ( См. путь JAK-STAT . )

Протеинкиназы двойной специфичности

Некоторые киназы обладают киназной активностью двойной специфичности . Например, MEK (MAPKK), который участвует в MAP-киназном каскаде, представляет собой одновременно серин/треониновую и тирозиновую киназу.

Гистидинспецифические протеинкиназы

Гистидинкиназы структурно отличаются от большинства других протеинкиназ и обнаруживаются в основном у прокариот как часть механизмов двухкомпонентной передачи сигнала. Фосфатная группа АТФ сначала добавляется к остатку гистидина в киназе, а затем переносится к остатку аспартата в «домене-приемнике» другого белка, а иногда и на самой киназе. Остаток аспартилфосфата затем активен в передаче сигнала.

Гистидинкиназы широко обнаружены у прокариот, а также у растений, грибов и эукариот. Семейство киназ пируватдегидрогеназы у животных структурно связано с гистидинкиназами, но вместо этого фосфорилирует остатки серина и, вероятно, не использует промежуточный фосфогистидин.

Протеинкиназы, специфичные для аспарагиновой/глутаминовой кислоты

Ингибиторы

Дерегулированная активность киназы является частой причиной заболеваний, в частности рака, при этом киназы регулируют многие аспекты, контролирующие рост, движение и смерть клеток. Препараты, ингибирующие специфические киназы, разрабатываются для лечения ряда заболеваний, а некоторые из них в настоящее время используются в клинической практике, в том числе Гливек ( иматиниб ) и Иресса ( гефитиниб ).

Киназные анализы и профилирование

Разработка лекарств для ингибиторов киназ начинается с анализа киназ, ведущие соединения обычно анализируются на предмет специфичности, прежде чем переходить к дальнейшим испытаниям. Доступны многие услуги по профилированию, от флуоресцентных анализов до обнаружения на основе радиоизотопов и анализов конкурентного связывания.

Рекомендации

  1. ^ Мэннинг Г., Уайт Д.Б., Мартинес Р., Хантер Т., Сударсанам С. (2002). «Протеинкиназный комплемент генома человека». Наука . 298 (5600): 1912–1934. Бибкод : 2002Sci...298.1912M. дои : 10.1126/science.1075762. PMID  12471243. S2CID  26554314.
  2. ↑ Альбертс, Брюс (18 ноября 2014 г.). Молекулярная биология клетки (Шестое изд.). Нью-Йорк. стр. 819–820. ISBN 978-0-8153-4432-2. ОСЛК  887605755.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  3. ^ Дханасекаран Н., Премкумар Редди Э. (сентябрь 1998 г.). «Передача сигналов киназами двойной специфичности». Онкоген . 17 (11 обзоров): 1447–55. дои : 10.1038/sj.onc.1202251. PMID  9779990. S2CID  9299657.
  4. ^ Безант П.Г., Тан Э., Эттвуд П.В. (март 2003 г.). «Протеингистидинкиназы млекопитающих». Межд. Дж. Биохим. Клеточная Биол. 35 (3): 297–309. дои : 10.1016/S1357-2725(02)00257-1. ПМИД  12531242.
  5. ^ Хэнкс СК (2003). «Геномный анализ суперсемейства эукариотических протеинкиназ: перспективы». Геном Биол . 4 (5): 111. doi : 10.1186/gb-2003-4-5-111 . ПМК 156577 . ПМИД  12734000. 
  6. ^ Хэнкс С.К., Хантер Т. (май 1995 г.). «Протеинкиназы 6. Суперсемейство эукариотических протеинкиназ: структура киназного (каталитического) домена и классификация». ФАСЕБ Дж . 9 (8): 576–96. дои : 10.1096/fasebj.9.8.7768349. PMID  7768349. S2CID  21377422.
  7. ^ Хантер Т. (1991). «Классификация протеинкиназ». Фосфорилирование белков. Часть A: Протеинкиназы: анализы, очистка, антитела, функциональный анализ, клонирование и экспрессия . Методы энзимологии. Том. 200. стр. 3–37. дои : 10.1016/0076-6879(91)00125-G. ISBN 9780121821012. ПМИД  1835513. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
  8. ^ Хэнкс С.К., Куинн А.М. (1991). «База данных последовательностей каталитических доменов протеинкиназы: идентификация консервативных особенностей первичной структуры и классификация членов семейства». Фосфорилирование белков. Часть A: Протеинкиназы: анализы, очистка, антитела, функциональный анализ, клонирование и экспрессия . Методы энзимологии. Том. 200. С. 38–62. дои : 10.1016/0076-6879(91)00126-H. ISBN 9780121821012. ПМИД  1956325. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
  9. ^ Моди, В; Данбрэк, РЛ (24 декабря 2019 г.). «Структурно подтвержденное множественное выравнивание последовательностей 497 доменов протеинкиназы человека». Научные отчеты . 9 (1): 19790. Бибкод : 2019НатСР...919790М. дои : 10.1038/s41598-019-56499-4. ПМК 6930252 . ПМИД  31875044. 
  10. ^ Найтон Д.Р., Чжэн Дж.Х., Тен Эйк Л.Ф., Эшфорд В.А., Сюонг Н.Х., Тейлор С.С., Совадски Дж.М. (июль 1991 г.). «Кристаллическая структура каталитической субъединицы циклической аденозинмонофосфатзависимой протеинкиназы». Наука . 253 (5018): 407–14. Бибкод : 1991Sci...253..407K. дои : 10.1126/science.1862342. ПМИД  1862342.
  11. ^ Хигасияма С., Ивабуки Х., Моримото С., Хиеда М., Иноуэ Х., Мацусита Н. Мембранные факторы роста, семейство эпидермальных факторов роста: за пределами лигандов рецепторов. Раковая наука. Февраль 2008 г.;99(2):214-20. Обзор. PMID: 18271917
  12. ^ Карпентер Г. Рецептор ЭФР: связь между торговлей и передачей сигналов. Биоэссе. 2000 августа;22(8):697-707. Обзор. PMID: 10918300

Внешние ссылки