Медицинская генетика — раздел медицины , занимающийся диагностикой и лечением наследственных заболеваний . Медицинская генетика отличается от генетики человека тем, что генетика человека — это область научных исследований, которая может или не может быть применима к медицине, тогда как медицинская генетика относится к применению генетики в медицинской помощи. Например, исследования причин и наследования генетических нарушений будут рассматриваться как в рамках генетики человека, так и в медицинской генетике, а диагностика, ведение и консультирование людей с генетическими нарушениями будут считаться частью медицинской генетики.
Напротив, изучение типично немедицинских фенотипов , таких как генетика цвета глаз, будет считаться частью генетики человека, но не обязательно имеет отношение к медицинской генетике (за исключением таких ситуаций, как альбинизм ). Генетическая медицина — это новый термин для медицинской генетики, который включает в себя такие области, как генная терапия , персонализированная медицина и быстро развивающаяся новая медицинская специальность — прогностическая медицина .
Медицинская генетика охватывает множество различных областей, включая клиническую практику врачей, генетических консультантов и диетологов, клиническую диагностическую лабораторную деятельность, а также исследования причин и наследования генетических нарушений. Примеры состояний, подпадающих под сферу медицинской генетики, включают врожденные дефекты и дисморфологию , интеллектуальные нарушения , аутизм , митохондриальные нарушения, дисплазию скелета , заболевания соединительной ткани , генетику рака и пренатальную диагностику . Медицинская генетика становится все более актуальной для лечения многих распространенных заболеваний. Начинают появляться совпадения с другими медицинскими специальностями, поскольку последние достижения в области генетики раскрывают этиологию морфологических , эндокринных , сердечно-сосудистых , легочных , офтальмологических , почечных , психиатрических и дерматологических заболеваний. Сообщество медицинской генетики все активнее взаимодействует с людьми, которые прошли плановое генетическое и геномное тестирование .
В каком-то смысле многие отдельные области медицинской генетики представляют собой гибрид клинической помощи и исследований. Частично это связано с недавними достижениями науки и техники (например, см. Проект «Геном человека »), которые позволили беспрецедентное понимание генетических нарушений .
Клиническая генетика — медицинская специальность , уделяющая особое внимание наследственным заболеваниям . К разделам клинической генетики относятся:
Примеры генетических синдромов, которые обычно наблюдаются в генетической клинике, включают хромосомные перестройки (например , синдром Дауна , синдром делеции 22q11.2 , синдром Тернера , синдром Уильямса ), синдром ломкой Х-хромосомы , синдром Марфана , нейрофиброматоз , болезнь Хантингтона , семейный аденоматозный полипоз и многое другое.
В Соединенных Штатах врачи, практикующие клиническую генетику, аккредитованы Американским советом по медицинской генетике и геномике (ABMGG). [1] Чтобы стать сертифицированным практикующим специалистом в области клинической генетики, врач должен пройти как минимум 24 месяца обучения по программе, аккредитованной ABMGG. Лица, претендующие на участие в программах обучения клинической генетике, должны иметь степень доктора медицины или доктора медицины (или их эквивалент) и пройти как минимум 12-месячное обучение в аккредитованной ACGME программе резидентуры по внутренним болезням , педиатрии , акушерству и гинекологии или другим медицинским дисциплинам. специальность. [2]
В Австралии и Новой Зеландии клиническая генетика представляет собой трехлетнюю программу повышения квалификации для тех, кто уже имеет первичную медицинскую квалификацию ( MBBS или MD ) и успешно завершил базовую подготовку в области педиатрической медицины или медицины взрослых . Обучение контролируется Королевским Австралазийским колледжем врачей, а Австралазийская ассоциация клинических генетиков вносит свой вклад в авторство учебной программы через свою родительскую организацию, Общество генетики человека Австралазии . [3]
Метаболическая (или биохимическая) генетика включает диагностику и лечение врожденных нарушений метаболизма , при которых у пациентов наблюдается дефицит ферментов, который нарушает биохимические пути, участвующие в метаболизме углеводов , аминокислот и липидов . Примеры метаболических нарушений включают галактоземию , болезнь накопления гликогена , лизосомальные нарушения накопления , метаболический ацидоз , пероксисомальные расстройства , фенилкетонурию и нарушения цикла мочевины .
Цитогенетика – это изучение хромосом и хромосомных аномалий . В то время как цитогенетика исторически полагалась на микроскопию для анализа хромосом, в настоящее время широко используются новые молекулярные технологии, такие как сравнительная геномная гибридизация . Примеры хромосомных аномалий включают анеуплоидию , хромосомные перестройки и нарушения геномной делеции/дупликации.
Молекулярная генетика включает в себя открытие и лабораторное тестирование мутаций ДНК , которые лежат в основе многих нарушений одного гена . Примеры нарушений одного гена включают ахондроплазию , муковисцидоз , мышечную дистрофию Дюшенна , наследственный рак молочной железы (BRCA1/2), болезнь Хантингтона , синдром Марфана , синдром Нунан и синдром Ретта . Молекулярные тесты также используются при диагностике синдромов, связанных с эпигенетическими аномалиями, таких как синдром Ангельмана , синдром Беквита-Видемана , синдром Прадера-Вилли и однородительская дисомия .
Митохондриальная генетика занимается диагностикой и лечением митохондриальных нарушений , которые имеют молекулярную основу, но часто приводят к биохимическим нарушениям из-за недостаточного производства энергии.
Существует некоторое совпадение между медицинскими генетическими диагностическими лабораториями и молекулярной патологией .
Генетическое консультирование — это процесс предоставления информации о генетических заболеваниях, диагностических тестах и рисках у других членов семьи в рамках недирективного консультирования. Генетические консультанты не являются врачами и входят в состав бригады медицинских генетиков, которые специализируются на оценке семейного риска и консультировании пациентов относительно генетических нарушений. Точная роль генетического консультанта несколько варьируется в зависимости от заболевания. Работая вместе с генетиками, генетические консультанты обычно специализируются на педиатрической генетике, которая фокусируется на аномалиях развития, присутствующих у новорожденных, младенцев или детей. Основная цель педиатрического консультирования – попытаться объяснить генетическую основу проблем развития ребенка в сострадательной и четко сформулированной форме, которая позволит потенциально расстроенным или разочарованным родителям легко понять информацию. Кроме того, генетические консультанты обычно берут семейную родословную, в которой обобщается история болезни семьи пациента. Это затем помогает клиническому генетику в процессе дифференциальной диагностики и помогает определить, какие дальнейшие шаги следует предпринять, чтобы помочь пациенту. [4]
Хотя генетика берет свое начало еще в XIX веке, благодаря работам богемского монаха Грегора Менделя и других ученых-новаторов, генетика человека возникла позже. Он начал развиваться, хотя и медленно, в первой половине 20 века. Менделевское (одногенное) наследование изучалось при ряде важных заболеваний, таких как альбинизм, брахидактилия (короткие пальцы рук и ног) и гемофилия . Математические подходы были также разработаны и применены к генетике человека. Была создана популяционная генетика .
Медицинская генетика возникла поздно и возникла в основном после окончания Второй мировой войны (1945 г.), когда евгеническое движение потеряло репутацию. [5] Злоупотребление евгеникой нацистами стало смертельным звоном. [6] Без евгеники можно было использовать научный подход, который был применен к человеческой и медицинской генетике. Медицинская генетика переживала все более быстрый рост во второй половине 20-го века и продолжается в 21-м веке.
Клинические условия, в которых обследуются пациенты, определяют объем практики, диагностических и терапевтических вмешательств. В целях общего обсуждения типичные встречи между пациентами и практикующими врачами-генетиками могут включать:
Каждый пациент пройдет диагностическое обследование с учетом его конкретных признаков и симптомов. Генетик установит дифференциальный диагноз и порекомендует соответствующие анализы. Эти тесты могут выявить хромосомные нарушения, врожденные нарушения метаболизма или нарушения отдельных генов.
Хромосомные исследования используются в клинике общей генетики для определения причины задержки развития или умственной отсталости, врожденных дефектов, дисморфических особенностей или аутизма. [ нужна цитация ] Хромосомный анализ также проводится в пренатальном периоде, чтобы определить, поражен ли плод анеуплоидией или другими хромосомными перестройками. Наконец, хромосомные аномалии часто обнаруживаются в образцах рака. Для анализа хромосом было разработано большое количество различных методов:
Биохимические исследования проводятся для выявления дисбаланса метаболитов в жидкости организма, обычно в крови (плазма/сыворотка) или моче, а также в спинномозговой жидкости (СМЖ). При определенных обстоятельствах также используются специальные тесты функции ферментов (в лейкоцитах, фибробластах кожи, печени или мышцах). В США скрининг новорожденных включает биохимические тесты для выявления излечимых заболеваний, таких как галактоземия и фенилкетонурия (ФКУ). Пациенты с подозрением на нарушение обмена веществ могут пройти следующие тесты:
Каждая клетка организма содержит наследственную информацию ( ДНК ), заключенную в структуры, называемые хромосомами . Поскольку генетические синдромы обычно являются результатом изменений хромосом или генов, в настоящее время не существует лечения, которое могло бы исправить генетические изменения в каждой клетке организма. Поэтому в настоящее время не существует «лекарства» от генетических нарушений. Однако для многих генетических синдромов существует лечение, позволяющее справиться с симптомами. В некоторых случаях, особенно врожденных нарушениях обмена веществ , механизм заболевания хорошо изучен и предлагает возможность диетического и медицинского лечения для предотвращения или уменьшения долгосрочных осложнений. В других случаях для замещения недостающего фермента применяют инфузионную терапию . Текущие исследования активно направлены на использование генной терапии или других новых лекарств для лечения конкретных генетических заболеваний.
В общем, метаболические нарушения возникают из-за дефицита ферментов, который нарушает нормальные метаболические пути. Например, в гипотетическом примере:
A ---> B ---> C ---> D AAAA ---> BBBBBB ---> CCCCCCCCCC ---> (нет D)XYZXY | (нет или недостаточно Z)ЭЭЭЭЭ
Соединение «А» метаболизируется до «В» ферментом «Х», соединение «В» метаболизируется до «С» ферментом «Y», а соединение «С» метаболизируется до «D» ферментом «Z». Если фермент «Z» отсутствует, соединение «D» будет отсутствовать, а соединения «А», «В» и «С» будут накапливаться. Патогенез этого конкретного состояния может быть результатом недостатка соединения «D», если оно имеет решающее значение для какой-либо клеточной функции, или токсичности из-за избытка «А», «В» и/или «С», или токсичности из-за избытку «Е», который обычно присутствует только в небольших количествах и накапливается только при избытке «С». Лечение метаболического расстройства может быть достигнуто посредством диетических добавок соединения «D» и диетического ограничения соединений «А», «В» и/или «С» или путем лечения лекарственным средством, которое способствует избавлению от избытка «А». «Б», «С» или «Е». Другой подход, который можно использовать, - это заместительная ферментная терапия, при которой пациенту вводят инфузию недостающего фермента «Z» или кофакторную терапию для повышения эффективности любой остаточной активности «Z».
Диетические ограничения и добавки являются ключевыми мерами, принимаемыми при ряде хорошо известных метаболических нарушений, включая галактоземию , фенилкетонурию (ФКУ), болезнь, связанную с мочой кленового сиропа , органическую ацидурию и нарушения цикла мочевины . Пациенту и его семье может быть сложно соблюдать такие ограничительные диеты, и они требуют тщательной консультации с диетологом, имеющим специальный опыт лечения метаболических нарушений. Состав диеты будет меняться в зависимости от потребности растущего ребенка в калориях, и во время беременности необходимо особое внимание, если у женщины наблюдается одно из этих заболеваний.
Медицинские подходы включают усиление остаточной активности фермента (в случаях, когда фермент вырабатывается, но не функционирует должным образом), ингибирование других ферментов биохимического пути для предотвращения накопления токсичного соединения или перенаправление токсичного соединения в другую форму, которая может быть выведено из организма. Примеры включают использование высоких доз пиридоксина (витамина B6) у некоторых пациентов с гомоцистинурией для повышения активности остаточного фермента цистатионсинтазы, введение биотина для восстановления активности нескольких ферментов, на которые влияет дефицит биотинидазы , лечение NTBC при тирозинемии для ингибировать выработку сукцинилацетона, который вызывает токсичность для печени, и использовать бензоат натрия для уменьшения накопления аммиака при нарушениях цикла мочевины .
Некоторые лизосомальные болезни накопления лечат инфузиями рекомбинантного фермента (производимого в лаборатории), который позволяет уменьшить накопление соединений в различных тканях. Примеры включают болезнь Гоше , болезнь Фабри , мукополисахаридозы и болезнь накопления гликогена типа II . Такое лечение ограничено способностью фермента достигать пораженных участков ( например , гематоэнцефалический барьер предотвращает попадание фермента в мозг) и иногда может быть связано с аллергическими реакциями. Долгосрочная клиническая эффективность ферментозаместительной терапии широко варьируется в зависимости от различных заболеваний.
В области медицинской генетики существует множество карьерных возможностей, и, естественно, подготовка, необходимая для каждой области, значительно различается. Информация, включенная в этот раздел, относится к типичным путям заражения в США, а в других странах могут быть различия. Практикующие врачи в США, работающие в клинических, консультативных или диагностических специальностях, обычно получают сертификацию Совета через Американский совет медицинской генетики.
Генетическая информация предоставляет уникальный тип знаний о человеке и его/ее семье, фундаментально отличающийся от обычного лабораторного теста, который дает «моментальный снимок» состояния здоровья человека. Уникальный статус генетической информации и наследственных заболеваний имеет ряд последствий с точки зрения этических, юридических и социальных проблем.
19 марта 2015 года ученые призвали во всем мире запретить клиническое использование методов, в частности использования CRISPR и цинкового пальца , для редактирования генома человека таким образом, чтобы он мог передаваться по наследству. [7] [8] [9] [10] В апреле 2015 и апреле 2016 года китайские исследователи сообщили о результатах фундаментальных исследований по редактированию ДНК нежизнеспособных эмбрионов человека с помощью CRISPR. [11] [12] [13] В феврале 2016 года регулирующие органы дали британским ученым разрешение на генетическую модификацию человеческих эмбрионов с помощью CRISPR и связанных с ним методов при условии, что эмбрионы будут уничтожены в течение семи дней. [14] В июне 2016 года сообщалось, что правительство Нидерландов планирует последовать этому примеру и принять аналогичные правила, в которых будет указан 14-дневный лимит. [15]
Более эмпирический подход к человеческой и медицинской генетике был формализован основанием в 1948 году Американского общества генетики человека . Общество впервые начало ежегодные собрания в том же году (1948), а его международный аналог, Международный конгресс генетики человека , собирался каждые 5 лет с момента его создания в 1956 году. Общество ежемесячно издает Американский журнал генетики человека .
Медицинская генетика признана отдельной медицинской специальностью. В США медицинская генетика имеет собственный утвержденный совет (Американский совет медицинской генетики) и специализированный клинический колледж (Американский колледж медицинской генетики ). Колледж проводит ежегодное научное собрание, издает ежемесячный журнал « Генетика в медицине» , а также публикует позиционные документы и рекомендации по клинической практике по различным темам, имеющим отношение к генетике человека.
В Австралии и Новой Зеландии медицинские генетики обучаются и сертифицируются под эгидой Королевского Австралазийского колледжа врачей , но профессионально входят в Общество генетики человека Австралазии и его специальную группу интересов, Австралазийскую ассоциацию клинических генетиков , для непрерывного образования. создание сетей и пропаганда.
[16]
Широкий спектр исследований в области медицинской генетики отражает общий объем этой области, включая фундаментальные исследования генетической наследственности и генома человека, механизмов генетических и метаболических нарушений, трансляционные исследования новых методов лечения и влияние генетического тестирования .
Генетики фундаментальных исследований обычно проводят исследования в университетах, биотехнологических фирмах и исследовательских институтах.
Иногда связь между заболеванием и необычным вариантом гена более тонкая. Генетическая архитектура распространенных заболеваний является важным фактором, определяющим степень влияния генетических вариаций на групповые различия в показателях здоровья. [17] [18] [19] Согласно гипотезе общего заболевания/общего варианта , общие варианты, присутствующие в наследственной популяции до расселения современных людей из Африки, играют важную роль в заболеваниях человека. [20] Генетические варианты, связанные с болезнью Альцгеймера, тромбозом глубоких вен, болезнью Крона и диабетом 2 типа, по-видимому, соответствуют этой модели. [21] Однако общность модели еще не установлена и в некоторых случаях вызывает сомнения. [18] [22] [23] Некоторые заболевания, такие как многие распространенные виды рака, по-видимому, плохо описываются моделью общего заболевания/распространенного варианта. [24]
Другая возможность состоит в том, что общие заболевания возникают частично в результате действия комбинаций вариантов, которые по отдельности редки. [25] [26] Большинство аллелей, связанных с заболеванием, обнаруженных на сегодняшний день, были редкими, и редкие варианты с большей вероятностью, чем общие варианты, будут дифференциально распределяться среди групп, различающихся по происхождению. [24] [27] Однако группы могут содержать разные, хотя, возможно, и перекрывающиеся, наборы редких вариантов, что уменьшит контрасты между группами в частоте заболевания.
Количество вариантов, вызывающих заболевание, и взаимодействие между этими вариантами также могут влиять на распределение заболеваний среди групп. Трудности, с которыми приходится сталкиваться при поиске аллелей, способствующих сложным заболеваниям, и при воспроизведении положительных ассоциаций, позволяют предположить, что многие сложные заболевания включают многочисленные варианты, а не умеренное количество аллелей, и влияние любого данного варианта может в решающей степени зависеть от генетических и генетических факторов. экологический фон. [22] [28] [29] [30] Если для увеличения восприимчивости к заболеванию требуется много аллелей, вероятность того, что необходимая комбинация аллелей окажется сосредоточенной в определенной группе исключительно в результате дрейфа, мала. [31]
Одной из областей, в которой категории населения могут иметь важное значение в генетических исследованиях, является контроль за смешением между подструктурой населения , воздействием окружающей среды и последствиями для здоровья. Исследования ассоциаций могут давать ложные результаты, если случаи и контрольная группа имеют разные частоты аллелей для генов, не связанных с изучаемым заболеванием [32] , хотя масштабы этой проблемы в исследованиях генетических ассоциаций являются предметом дискуссий. [33] [34] Были разработаны различные методы для обнаружения и учета подструктуры населения, [35] [36] но эти методы могут быть трудными для применения на практике. [37]
Подструктура популяции также может быть полезна в исследованиях генетических ассоциаций. [38] Например, популяции, которые представляют собой недавние смеси географически разделенных предковых групп, могут демонстрировать более дальнее неравновесие по сцеплению между аллелями восприимчивости и генетическими маркерами, чем в случае других популяций. [39] [40] [41] [42] Генетические исследования могут использовать это неравновесие по сцеплению примесей для поиска аллелей заболеваний с меньшим количеством маркеров, чем это потребовалось бы в противном случае. Исследования ассоциаций также могут использовать контрастный опыт расовых или этнических групп, включая группы мигрантов, для поиска взаимодействий между конкретными аллелями и факторами окружающей среды, которые могут влиять на здоровье. [43] [44]