stringtranslate.com

Клофазимин

Клофазимин , продаваемый под торговой маркой Lamprene , является лекарственным средством, используемым вместе с рифампицином и дапсоном для лечения проказы . [1] Он специально используется при мультибациллярной (МБ) проказе и узловатой эритеме лепрозной . [2] Доказательств недостаточно для поддержки его использования при других состояниях [1], хотя ретроспективное исследование показало, что он на 95% эффективен при лечении комплекса Mycobacterium avium (MAC) при введении с макролидом и этамбутолом , [3] а также с препаратами амикацином и кларитромицином . [4] Однако в Соединенных Штатах клофазимин считается орфанным препаратом , недоступен в аптеках, и его использование при лечении MAC контролируется Управлением по контролю за продуктами и лекарствами . [5] Его принимают внутрь. [1]

Распространенные побочные эффекты включают боль в животе, диарею, зуд, сухость кожи и изменение цвета кожи. [1] Он также может вызвать отек слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта , повышение уровня сахара в крови и чувствительность к солнцу. [2] Неясно, безопасно ли использование во время беременности. [1] Клофазимин — феназиновый краситель , и считается, что он действует, вмешиваясь в ДНК . [1]

Клофазимин был открыт в 1950-х годах в Тринити-колледже в Дублине [ 6] и одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1986 году . [1] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [7] В Соединенных Штатах он недоступен в продаже, но может быть приобретен в Министерстве здравоохранения и социальных служб США [1] .

Медицинское применение

Основное применение клофазимина — лечение проказы. [1] Безопасность и эффективность других видов применения не доказаны. [1]

Он изучался в сочетании с другими антимикобактериальными препаратами для лечения инфекций Mycobacterium avium у людей с ВИЧ/СПИД и паратуберкулезом Mycobacterium avium . Клофазимин также обладает выраженным противовоспалительным эффектом и назначается для контроля реакции проказы, узловатой эритемы лепрозной (ENL). (Из AMA Drug Evaluations Annual, 1993, стр. 1619). Препарат назначается в качестве альтернативы людям, которые не переносят действие дапсона при проказе. [8]

Ранние исследования показали, что клофазимин подавляет репликацию SARS-CoV-2 in vitro и снижает вирусную нагрузку и воспаление в легких в моделях животных [9]

Побочные эффекты

Клофазимин вызывает розовую или коричневатую пигментацию кожи у 75-100% пациентов в течение нескольких недель, а также аналогичное изменение цвета большинства телесных жидкостей и выделений. Эти изменения цвета обратимы, но могут занять месяцы или годы, чтобы исчезнуть. В медицинской литературе имеются данные о том, что в результате приема клофазимина у нескольких пациентов развилась депрессия , которая в некоторых случаях привела к самоубийству. Была выдвинута гипотеза, что депрессия была результатом этого хронического изменения цвета кожи. [10]

Также сообщалось о случаях ихтиоза и сухости кожи в ответ на этот препарат (8%-28%), а также о сыпи и зуде (1-5%). [ необходима медицинская ссылка ]

Механизм

Клофазимин действует путем связывания с гуаниновыми основаниями бактериальной ДНК, тем самым блокируя функцию матрицы ДНК и подавляя бактериальную пролиферацию. [11] [12] Он также увеличивает активность бактериальной фосфолипазы А2, что приводит к высвобождению и накоплению лизофосфолипидов, [11] [12] которые токсичны и подавляют бактериальную пролиферацию. [13] [14]

Клофазимин также является ФИАСМА (функциональным ингибитором кислой сфингомиелиназы ). [15]

Метаболизм

Клофазимин имеет биологический период полураспада около 70 дней. Вскрытия, проведенные у тех, кто умер во время приема клофазимина, показывают кристаллоподобные агрегаты в слизистой оболочке кишечника, печени , селезенке и лимфатических узлах . [16]

История

Клофазимин, первоначально известный как B663, был впервые синтезирован в 1954 году группой ученых из Тринити-колледжа в Дублине : Фрэнком Виндером , Дж. Г. Белтоном, Стэнли МакЭлхинни, М. Л. Коналти, Шоном О'Салливаном и Дермотом Туоми под руководством Винсента Барри . Клофазимин изначально планировался как противотуберкулезный препарат, но оказался неэффективным. В 1959 году исследователь по имени YT Chang выявил его эффективность против проказы. После клинических испытаний в Нигерии и других странах в 1960-х годах швейцарская фармацевтическая компания Novartis выпустила продукт в 1969 году под торговой маркой Lamprene. [ необходима цитата ]

Novartis получила одобрение FDA на клофазимин в декабре 1986 года в качестве орфанного препарата . В настоящее время препарат больше не доступен в продаже в Соединенных Штатах, поскольку Novartis прекратила производство клофазимина для рынка США, и в США не продаются ни дженерики, ни другие торговые наименования, хотя он сохраняет одобрение FDA. [17]

Общество и культура

Клофазимин продается под торговой маркой Lamprene компанией Novartis, хотя его выпуск прекращен в некоторых странах, например, в США . Другие бренды также доступны во многих странах. Другим производителем молекулы клофазимина является Sangrose Laboratories, расположенная в Мавеликаре , Индия . [ требуется цитата ]

Исследовать

Иммуносупрессивные эффекты клофазимина были немедленно замечены при применении на животных моделях. Впервые было сообщено, что макрофаги ингибируются из-за стабилизации лизосомальной мембраны клофазимином. [18] Клофазимин также показал дозозависимое ингибирование подвижности нейтрофилов, трансформации лимфоцитов, [19] митоген-индуцированной пролиферации PBMC [20] и комплемент-опосредованной солюбилизации предварительно сформированных иммунных комплексов in vitro. [21] Механистическое изучение клофазимина в человеческих Т-клетках показало, что этот препарат является блокатором канала Kv1.3 ( KCNA3 ). [22] Это указывает на то, что клофазимин потенциально будет использоваться для лечения рассеянного склероза , ревматоидного артрита и диабета 1 типа . Поскольку эффекторные Т-клетки памяти Kv1.3 (T EM ) активно участвуют в развитии этих заболеваний, [23] и активность Kv1.3 необходима для стимуляции и пролиферации T EM путем регулирования притока кальция в Т-клетки. [24] Также было проведено несколько клинических испытаний в поисках его иммуносупрессивной активности еще до того, как он был одобрен FDA для лечения проказы. Впервые было сообщено, что он эффективен при лечении хронической дискоидной красной волчанки , и у 17 из 26 пациентов наступила ремиссия. [25] Но позже другая группа обнаружила, что он неэффективен при лечении диффузной, светочувствительной, системной красной волчанки . [26] Клофазимин также спорадически сообщался с некоторым успехом при других аутоиммунных заболеваниях, таких как псориаз , [27] гранулематозный хейлит Мишера . [28]

Ссылки

  1. ^ abcdefghij "Клофазимин". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 г. Получено 8 декабря 2016 г.
  2. ^ ab Всемирная организация здравоохранения (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (ред.). WHO Model Formulary 2008. Всемирная организация здравоохранения. стр. 132. hdl : 10665/44053 . ISBN 9789241547659.
  3. ^ Джаранд Дж., Дэвис Дж. П., Коуи Р. Л., Филд СК., Фишер ДА. (Май 2016 г.). «Длительное наблюдение за комплексным заболеванием легких, вызванным Mycobacterium avium, у пациентов, получавших лечение схемами, включающими клофазимин и/или рифампицин». Chest . 149 (5): 1285–1293. doi :10.1378/chest.15-0543. PMID  26513209.
  4. ^ «Клофазимин предотвращает повторный рост штаммов Mycobacterium abscessus и Mycobacterium avium, подвергшихся воздействию амикацина и кларитромицина».
  5. ^ "Клофазимин в лечении легочного комплекса Mycobacterium Avium (MAC) | Перечень клинических исследовательских испытаний (комплекс Mycobacterium avium | инфекция MAC (комплекс Mycobacterium Avium) | инфекция Mycobacterium avium-intracellulare) (NCT02968212)". Архивировано из оригинала 2022-09-13 . Получено 2020-11-11 .
  6. ^ Гринвуд Д. (2008). Антимикробные препараты: хроника медицинского триумфа двадцатого века. OUP Oxford. стр. 200. ISBN 9780199534845. К 1954 году были исследованы родственные молекулы, известные как иминофеназины... одна из первых, которая была создана, первоначально получила лабораторный код B663 ... B663, впоследствии названная клофазимином
  7. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  8. ^ Клиническая микробиология до смешного проста
  9. ^ Юань С, Инь X, Мэн X, Чан JF, Йе ZW, Рива L и др. (май 2021 г.). «Клофазимин широко ингибирует коронавирусы, включая SARS-CoV-2». Nature . 593 (7859): 418–423. Bibcode :2021Natur.593..418Y. doi : 10.1038/s41586-021-03431-4 . PMC 7553155 . PMID  33727703. S2CID  232262689. 
  10. ^ Браун С. (1998). Психиатрические побочные эффекты рецептурных и безрецептурных лекарств: распознавание и управление. American Psychiatric Pub. ISBN 9780880488686. Архивировано из оригинала 2016-03-05.
  11. ^ ab Arbiser JL, Moschella SL (февраль 1995 г.). «Клофазимин: обзор его медицинского применения и механизмов действия». Журнал Американской академии дерматологии . 32 (2 Pt 1): 241–247. doi :10.1016/0190-9622(95)90134-5. PMID  7829710.
  12. ^ ab Morrison NE, Marley GM (1976). «Способ действия исследований связывания ДНК клофазимина». Международный журнал проказы и других микобактериальных заболеваний . 44 (1–2): 133–134. PMID  945233.
  13. ^ Деннис, EA 1983. Фосфолипазы, стр. 307-353. В PD Boyer (ред.), Ферменты, 3-е изд., т. 16. Липидная энзимология. Academic Press, Inc., Нью-Йорк.
  14. ^ Kagan VE (1989). «Токоферол стабилизирует мембрану против фосфолипазы А, свободных жирных кислот и лизофосфолипидов». Annals of the New York Academy of Sciences . 570 (1): 121–135. Bibcode : 1989NYASA.570..121K. doi : 10.1111/j.1749-6632.1989.tb14913.x. PMID  2698101. S2CID  44638207.
  15. ^ Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M и др. (2011). «Идентификация новых функциональных ингибиторов кислой сфингомиелиназы». PLOS ONE . 6 (8): e23852. Bibcode : 2011PLoSO...623852K. doi : 10.1371/journal.pone.0023852 . PMC 3166082. PMID  21909365 . 
  16. ^ Baik J, Rosania GR (октябрь 2011 г.). «Молекулярная визуализация внутриклеточного образования агрегатов лекарственных средств на мембранах». Molecular Pharmaceutics . 8 (5): 1742–1749. doi :10.1021/mp200101b. PMC 3185106 . PMID  21800872. 
  17. ^ "Дозировка, показания, взаимодействия, побочные эффекты Лампрена (клофазимина) и многое другое". Архивировано из оригинала 2014-07-09 . Получено 2014-06-13 .
  18. ^ Conalty ML, Barry VC, Jina A (апрель 1971 г.). «Противолепрозный препарат B.663 (Клофазимин) и ретикулоэндотелиальная система». Международный журнал проказы и других микобактериальных заболеваний . 39 (2): 479–492. PMID  4948088.
  19. ^ Гатнер EM, Андерсон R, ван Ремсбург CE, Имкамп FM (июнь 1982 г.). «Влияние клофазимина in vitro и in vivo на подвижность нейтрофилов и трансформацию лимфоцитов у нормальных людей». Leprosy Review . 53 (2): 85–90. doi : 10.5935/0305-7518.19820010 . PMID  7098757. S2CID  46460241.
  20. ^ van Rensburg CE, Gatner EM, Imkamp FM, Anderson R (май 1982). «Влияние клофазимина отдельно или в сочетании с дапсоном на функции нейтрофилов и лимфоцитов у нормальных людей и пациентов с лепроматозной проказой». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 21 (5): 693–697. doi :10.1128/aac.21.5.693. PMC 181995. PMID  7049077. 
  21. ^ Kashyap A, Sehgal VN, Sahu A, Saha K (февраль 1992 г.). «Препараты против проказы ингибируют комплемент-опосредованную солюбилизацию предварительно сформированных иммунных комплексов in vitro». Международный журнал иммунофармакологии . 14 (2): 269–273. doi :10.1016/0192-0561(92)90039-N. PMID  1624226.
  22. ^ Ren YR, Pan F, Parvez S, Fleig A, Chong CR, Xu J, et al. (декабрь 2008 г.). «Клофазимин ингибирует калиевый канал Kv1.3 человека, нарушая кальциевые колебания в Т-лимфоцитах». PLOS ONE . 3 (12): e4009. Bibcode : 2008PLoSO...3.4009R. doi : 10.1371/journal.pone.0004009 . PMC 2602975. PMID  19104661 . 
  23. ^ Beeton C, Wulff H, Standifer NE, Azam P, Mullen KM, Pennington MW и др. (ноябрь 2006 г.). «Каналы Kv1.3 являются терапевтической мишенью для аутоиммунных заболеваний, опосредованных Т-клетками». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (46): 17414–17419. Bibcode : 2006PNAS..10317414B. doi : 10.1073/pnas.0605136103 . PMC 1859943. PMID  17088564 . 
  24. ^ Wulff H, Calabresi PA, Allie R, Yun S, Pennington M, Beeton C, Chandy KG (июнь 2003 г.). «Потенциал-зависимый канал Kv1.3 K(+) в эффекторных клетках памяти T как новая цель для рассеянного склероза». Журнал клинических исследований . 111 (11): 1703–1713. doi :10.1172/JCI16921. PMC 156104. PMID  12782673 . 
  25. ^ Mackey JP, Barnes J (июль 1974 г.). «Клофазимин в лечении дискоидной красной волчанки». Британский журнал дерматологии . 91 (1): 93–96. doi :10.1111/j.1365-2133.1974.tb06723.x. PMID  4851057. S2CID  43528153.
  26. ^ Jakes JT, Dubois EL, Quismorio FP (ноябрь 1982 г.). «Противолепрозные препараты и красная волчанка». Annals of Internal Medicine . 97 (5): 788. doi :10.7326/0003-4819-97-5-788_2. PMID  7137755.
  27. ^ Chuaprapaisilp T, Piamphongsant T (сентябрь 1978 г.). «Лечение пустулезного псориаза клофазимином». Британский журнал дерматологии . 99 (3): 303–305. doi :10.1111/j.1365-2133.1978.tb02001.x. PMID  708598. S2CID  36255192.
  28. ^ Podmore P, Burrows D (март 1986). «Клофазимин — эффективное лечение синдрома Мелькерссона-Розенталя или хейлита Мишера». Клиническая и экспериментальная дерматология . 11 (2): 173–178. doi :10.1111/j.1365-2230.1986.tb00443.x. PMID  3720016. S2CID  631224.

Внешние ссылки