Амикацин — это антибиотик , используемый для лечения ряда бактериальных инфекций . [9] К ним относятся инфекции суставов , внутрибрюшные инфекции , менингит , пневмония , сепсис и инфекции мочевыводящих путей . [9] Он также используется для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью . [10] Он используется путем инъекции в вену с помощью внутривенного катетера или в мышцу . [9]
Амикацин, как и другие аминогликозидные антибиотики , может вызвать потерю слуха , проблемы с равновесием и проблемы с почками . [9] Другие побочные эффекты включают паралич , приводящий к невозможности дышать. [9] Если его использовать во время беременности , он может вызвать постоянную глухоту у ребенка. [9] [1] Амикацин работает, блокируя функцию рибосомальной субъединицы 30S бактерий , что делает ее неспособной производить белки . [9]
Амикацин был запатентован в 1971 году и поступил в коммерческое использование в 1976 году. [11] [12] Он входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [13] Он является производным от канамицина . [9]
Амикацин чаще всего используется для лечения тяжелых инфекций, вызванных мультирезистентными аэробными грамотрицательными бактериями, особенно Pseudomonas , Acinetobacter , Enterobacter , E. coli , Proteus , Klebsiella и Serratia . [14] Единственными грамположительными бактериями, на которые амикацин оказывает сильное действие, являются Staphylococcus [14] и Nocardia . [15] Амикацин также может использоваться для лечения нетуберкулезных микобактериальных инфекций и туберкулеза (если они вызваны чувствительными штаммами), когда препараты первой линии не справляются с инфекцией. [9] Он редко используется отдельно. [16]
Часто используется в следующих ситуациях: [9]
Амикацин можно комбинировать с бета-лактамными антибиотиками для эмпирической терапии у людей с нейтропенией и лихорадкой . [9]
Липосомальная ингаляционная суспензия также доступна и одобрена для лечения комплекса Mycobacterium avium (MAC) в Соединенных Штатах [20] [5] и в Европейском Союзе [6] .
Ингаляционная суспензия липосом амикацина является первым препаратом, одобренным в рамках пути США для антибактериальных и противогрибковых препаратов с ограниченной популяцией (путь LPAD). [20] Он также был одобрен в рамках ускоренного пути одобрения . [20] Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) удовлетворило заявку на получение ингаляционной суспензии липосом амикацина по ускоренной процедуре , прорывной терапии , приоритетному рассмотрению и квалифицированному продукту для лечения инфекционных заболеваний (QIDP). [20] FDA предоставило одобрение Arikayce компании Insmed, Inc. [20]
Безопасность и эффективность ингаляционной суспензии липосом амикацина, ингаляционного лечения, проводимого через небулайзер, была продемонстрирована в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании, в котором пациенты были распределены в одну из двух групп лечения. [20] Одна группа пациентов получала ингаляционную суспензию липосом амикацина плюс фоновый режим антибактериальной терапии с несколькими лекарственными средствами, в то время как другая группа лечения получала только фоновый режим антибактериальной терапии с несколькими лекарственными средствами. [20] К шестому месяцу лечения у 29 процентов пациентов, получавших ингаляционную суспензию липосом амикацина, не наблюдалось роста микобактерий в культурах мокроты в течение трех последовательных месяцев по сравнению с 9 процентами пациентов, которые не получали ингаляционную суспензию липосом амикацина. [20]
Амикацин следует использовать в меньших дозах у пожилых людей, у которых часто наблюдается возрастное снижение функции почек, и у детей, у которых почки еще не полностью развиты. Он считается категорией беременности D как в Соединенных Штатах, так и в Австралии, что означает, что у них есть вероятность нанести вред плоду. [9] Около 16% амикацина проникает через плаценту; в то время как период полувыведения амикацина у матери составляет 2 часа, у плода он составляет 3,7 часа. [14] Беременная женщина, принимающая амикацин с другим аминогликозидом, может вызвать врожденную глухоту у своего ребенка. Хотя известно, что амикацин проникает через плаценту, он лишь частично секретируется в грудное молоко. [9]
В целом, амикацин следует избегать у младенцев. [21] Младенцы также имеют тенденцию к большему объему распределения из-за более высокой концентрации внеклеточной жидкости , где находятся аминогликозиды. [8]
У пожилых людей амикацин, как правило, дольше остается в организме; в то время как средний клиренс амикацина у 20-летнего человека составляет 6 л/час, у 80-летнего он составляет 3 л/час. [22]
Клиренс еще выше у людей с муковисцидозом. [23]
У людей с мышечными расстройствами, такими как миастения или болезнь Паркинсона , паралитическое действие амикацина на нервно-мышечные соединения может усугубить мышечную слабость. [9]
Побочные эффекты амикацина аналогичны побочным эффектам других аминогликозидов. Повреждение почек и ототоксичность (которая может привести к потере слуха) являются наиболее важными эффектами, возникающими у 1–10% пользователей. [17] Считается, что нефро- и ототоксичность обусловлены тенденцией аминогликозидов накапливаться в почках и внутреннем ухе. [8]
Амикацин может вызывать нейротоксичность, если используется в более высокой дозе или дольше, чем рекомендуется. Результирующие эффекты нейротоксичности включают головокружение , онемение , покалывание кожи ( парестезия ), мышечные подергивания и судороги . [9] Его токсическое воздействие на 8-й черепной нерв вызывает ототоксичность, что приводит к потере равновесия и, чаще всего, потере слуха. [8] Повреждение улитки , вызванное вынужденным апоптозом волосковых клеток , приводит к потере высокочастотного слуха и происходит до того, как может быть обнаружена какая-либо клиническая потеря слуха. [14] [24] Повреждение преддверий уха , скорее всего, путем создания избыточных окислительных свободных радикалов . Это происходит в зависимости от времени, а не от дозы, что означает, что риск можно свести к минимуму, сократив продолжительность использования. [25]
Амикацин вызывает нефротоксичность (повреждение почек), воздействуя на проксимальные почечные канальцы . Он легко ионизируется до катиона и связывается с анионными участками эпителиальных клеток проксимальных канальцев как часть рецепторно-опосредованного пиноцитоза . Концентрация амикацина в корковом веществе почек становится в десять раз выше, чем амикацина в плазме; [21] затем он, скорее всего, вмешивается в метаболизм фосфолипидов в лизосомах , что приводит к утечке литических ферментов в цитоплазму. [8] Нефротоксичность приводит к повышению уровня креатинина в сыворотке , азота мочевины крови , эритроцитов и лейкоцитов , а также к альбуминурии (повышенный выход альбумина в мочу), глюкозурии (выделение глюкозы в мочу), снижению удельного веса мочи и олигурии (снижение общего диуреза). [14] [24] Это также может вызвать появление мочевых цилиндров . [8] Изменения в функции почечных канальцев также изменяют уровни электролитов и кислотно-щелочной баланс в организме, что может привести к гипокалиемии и ацидозу или алкалозу . [25] Нефротоксичность чаще встречается у людей с уже существующей гипокалиемией, гипокальциемией , гипомагниемией , ацидозом, низкой скоростью клубочковой фильтрации , сахарным диабетом , обезвоживанием, лихорадкой и сепсисом , а также у тех, кто принимает антипростагландины . [9] [21] [8] [25] Токсичность обычно возвращается после завершения курса антибиотиков, [8] и ее можно полностью избежать, если принимать препараты реже (например, один раз в 24 часа, а не один раз в 8 часов). [21]
Амикацин может вызвать нервно-мышечную блокаду (включая острый мышечный паралич) и паралич дыхания (включая апноэ ). [9]
Редкие побочные эффекты (встречающиеся менее чем у 1% пользователей) включают аллергические реакции, кожную сыпь , лихорадку , головные боли , тремор , тошноту и рвоту , эозинофилию , артралгию , анемию , гипотонию и гипомагниемию. При интравитреальных инъекциях (когда амикацин вводится в глаз) макулярный инфаркт может привести к постоянной потере зрения. [14] [17]
Информация о назначении ингаляционной суспензии липосом амикацина включает предупреждение в рамке относительно повышенного риска респираторных заболеваний, включая гиперчувствительный пневмонит (воспаление легких), бронхоспазм (сужение дыхательных путей), обострение основного заболевания легких и кровохарканье (рвота кровью), которые в некоторых случаях приводили к госпитализации. [20] [5] Другими распространенными побочными эффектами у пациентов, принимающих ингаляционную суспензию липосом амикацина, являются дисфония (затрудненная речь), кашель, ототоксичность (нарушение слуха), раздражение верхних дыхательных путей, мышечно-скелетная боль, усталость, диарея и тошнота. [20] [5]
Амикацин следует избегать тем, кто чувствителен к любому аминогликозиду, так как они являются перекрестно аллергенными (то есть аллергия на один аминогликозид также вызывает гиперчувствительность к другим аминогликозидам). Его также следует избегать тем, кто чувствителен к сульфиту (чаще встречается у людей с астмой), [14], так как большинство амикацина обычно поставляется с метабисульфитом натрия , который может вызывать аллергическую реакцию. [9]
В целом, амикацин не следует использовать с или непосредственно перед/после другого препарата, который может вызвать нейротоксичность, ототоксичность или нефротоксичность. К таким препаратам относятся другие аминогликозиды; противовирусный ацикловир ; противогрибковый амфотерицин B ; антибиотики бацитрацин , капреомицин , колистин, полимиксин B и ванкомицин ; и цисплатин , который используется в химиотерапии . [9]
Амикацин не следует применять вместе с нервно-мышечными блокаторами , так как они могут усилить мышечную слабость и паралич. [9]
Амикацин может быть инактивирован другими бета-лактамами, хотя и не в такой степени, как другие аминогликозиды, и по-прежнему часто используется с пенициллинами (тип бета-лактамов) для создания аддитивного эффекта против определенных бактерий и карбапенемами, которые могут иметь синергетический эффект против некоторых грамположительных бактерий. Другая группа бета-лактамов, цефалоспорины, может повышать нефротоксичность аминогликозидов, а также случайно повышать уровень креатинина . Известно, что антибиотики хлорамфеникол , клиндамицин и тетрациклин инактивируют аминогликозиды в целом путем фармакологического антагонизма. [9]
Эффект амикацина усиливается при использовании с препаратами, полученными из ботулинического токсина , [17] анестетиками , нервно-мышечными блокаторами или большими дозами крови, содержащей цитрат в качестве антикоагулянта . [9]
Сильные диуретики не только сами по себе вызывают ототоксичность, но и могут повышать концентрацию амикацина в сыворотке и тканях, что делает ототоксичность еще более вероятной. [9] Хинидин также повышает уровень амикацина в организме. [17] НПВП индометацин может повышать уровень аминогликозидов в сыворотке у недоношенных детей. [9] Контрастные вещества, такие как йоверсол, усиливают нефротоксичность и ототоксичность, вызванные амикацином. [ 17]
Амикацин может снижать эффект некоторых вакцин, таких как живая вакцина БЦЖ (используется для лечения туберкулеза), вакцина против холеры и живая вакцина против брюшного тифа , действуя как фармакологический антагонист. [17]
Амикацин необратимо связывается с 16S рРНК и РНК-связывающим белком S12 субъединицы 30S прокариотической рибосомы и подавляет синтез белка, изменяя форму рибосомы таким образом, что она не может правильно считывать кодоны мРНК . [14] [26] Он также влияет на область, которая взаимодействует с основанием вобуляции антикодона тРНК . [ 27] Он работает зависимым от концентрации образом и оказывает лучшее действие в щелочной среде. [8]
При обычных дозах бактерии, чувствительные к амикацину, реагируют в течение 24–48 часов. [14]
Амикацин избегает атак всех ферментов, инактивирующих антибиотики, которые отвечают за устойчивость бактерий к антибиотикам, за исключением аминоацетилтрансферазы и нуклеотидилтрансферазы . [28] Это достигается с помощью фрагмента L -гидроксиаминобутероиламида (L-HABA), присоединенного к N-1 (сравните с канамицином , который просто имеет водород), который блокирует доступ и снижает сродство ферментов, инактивирующих аминогликозиды. [28] [29] [30] Амикацин в конечном итоге имеет только одно место, где эти ферменты могут атаковать, в то время как гентамицин и тобрамицин имеют шесть. [16]
Бактерии, устойчивые к стрептомицину и капреомицину, по-прежнему восприимчивы к амикацину; бактерии, устойчивые к канамицину, имеют различную восприимчивость к амикацину. Устойчивость к амикацину также приводит к устойчивости к канамицину и капреомицину. [31]
Устойчивость к амикацину и канамицину у Mycobacterium , возбудителя туберкулеза, обусловлена мутацией в гене rrs , который кодирует 16S рРНК. Такие мутации снижают сродство связывания амикацина с рибосомой бактерии. [32] Изменения аминогликозидацетилтрансферазы ( AAC) и аминогликозидаденилилтрансферазы ( AAD) также вызывают устойчивость: устойчивость у Pseudomonas aeruginosa вызывается AAC(6')-IV, который также вызывает устойчивость к канамицину, гентамицину и тобрамицину, а устойчивость у Staphylococcus aureus и S. epidermidis вызывается AAD(4',4 ), который также вызывает устойчивость к канамицину, тобрамицину и апрамицину. [29] Некоторые штаммы S. aureus также могут инактивировать амикацин путем его фосфорилирования. [18]
Амикацин не всасывается перорально и, таким образом, должен вводиться парентерально. Он достигает пиковых концентраций в сыворотке через 0,5–2 часа при внутримышечном введении. Менее 11% амикацина фактически связывается с белками плазмы. Он распределяется в сердце , желчном пузыре , легких и костях , а также в желчи , мокроте , интерстициальной жидкости , плевральной жидкости и синовиальной жидкости . Обычно он обнаруживается в низких концентрациях в спинномозговой жидкости , за исключением случаев введения внутрижелудочково. [9] У младенцев амикацин обычно обнаруживается на уровне 10–20% от уровня плазмы в спинномозговой жидкости, но в случаях менингита это количество достигает 50%. [14] Он нелегко проникает через гематоэнцефалический барьер или попадает в глазную ткань. [8]
Хотя период полувыведения амикацина обычно составляет два часа, у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности он составляет 50 часов. [16]
Большая часть (95%) амикацина из внутримышечной или внутривенной дозы секретируется в неизмененном виде посредством клубочковой фильтрации и в мочу в течение 24 часов. [9] [16] Факторы, которые вызывают выведение амикацина с мочой, включают его относительно низкую молекулярную массу, высокую растворимость в воде и неметаболизированное состояние. [21]
Амикацин является производным от канамицина А : [33] [34]
Хотя амикацин одобрен FDA только для использования у собак и при внутриутробной инфекции у лошадей, он является одним из наиболее распространенных аминогликозидов, используемых в ветеринарии, [35] и использовался у собак, кошек, морских свинок , шиншилл , хомяков , крыс , мышей , луговых собачек , крупного рогатого скота , птиц , змей , черепах , крокодилов , лягушек - быков и рыб . [8] [36] [37] Его часто используют при респираторных инфекциях у змей, бактериальном заболевании панциря у черепах и синусите у ара . Он, как правило, противопоказан кроликам и зайцам (хотя его все еще используют), потому что он нарушает баланс кишечной микрофлоры . [8]
У собак и кошек амикацин обычно используется в качестве местного антибиотика при ушных инфекциях и язвах роговицы , особенно тех, которые вызваны Pseudomonas aeruginosa . Перед введением лекарства уши часто очищают, так как гной и клеточный дебрис снижают активность амикацина. [35] Амикацин вводят в глаза, когда он приготовлен в виде глазной мази или раствора, или при инъекции субконъюнктивально . [38] Амикацин в глаза может сопровождаться цефазолином . Несмотря на его применение там, амикацин (и все аминогликозиды) токсичны для внутриглазных структур. [39]
У лошадей амикацин одобрен FDA для лечения инфекций матки (таких как эндометриоз и пиометра ), вызванных восприимчивыми бактериями. [40] Он также используется в качестве местного средства для глаз и артроскопического промывания ; в сочетании с цефалоспорином используется для лечения подкожных инфекций, вызванных стафилококком . При инфекциях конечностей или суставов его часто вводят с цефалоспорином посредством перфузии конечности непосредственно в конечность или вводят инъекцией в сустав . [35] [41] Амикацин также вводят в суставы вместе с противоартритным препаратом Adequan для предотвращения инфекции. [42]
Побочные эффекты у животных включают нефротоксичность, ототоксичность и аллергические реакции в местах внутримышечных инъекций . Кошки, как правило, более чувствительны к вестибулярным повреждениям, вызванным ототоксичностью. Менее частые побочные эффекты включают нервно-мышечную блокаду, отек лица и периферическую невропатию . [8] [35]
Период полураспада у большинства животных составляет от одного до двух часов. [43]
Лечение передозировки амикацина требует проведения почечного диализа или перитонеального диализа , которые снижают концентрацию амикацина в сыворотке крови, и/или пенициллинов, некоторые из которых могут образовывать комплексы с амикацином, дезактивирующие его. [8]