Кортикотропные клетки ( кортикотропы или кортикотрофы ) представляют собой базофильные клетки передней доли гипофиза , которые продуцируют проопиомеланокортин (ПОМК), который подвергается расщеплению до адренокортикотропина (АКТГ), β-липотропина (β-ЛФГ) и меланоцитстимулирующего гормона (МСГ). Эти клетки стимулируются кортикотропин-рилизинг гормоном (CRH) и составляют 15–20% клеток передней доли гипофиза. [1] Высвобождение АКТГ из кортикотропных клеток контролируется КРГ, который образуется в клеточных телах парвоцеллюлярных нейросекреторных клеток в паравентрикулярном ядре гипоталамуса и передается к кортикотропам в передней доле гипофиза через гипофизарную портальную систему . Гормон адренокортикотропин стимулирует кору надпочечников к высвобождению глюкокортикоидов и играет важную роль в реакции на стресс . [2]
Основная функция кортикотропных клеток — выработка прогормона ПОМС в ответ на высвобождение КРГ из гипоталамуса. POMC расщепляется на несколько пептидных гормонов посредством ферментативной активности. Помимо синтеза в кортикотропах, ПОМК также синтезируется в меланотрофных клетках , дугообразном ядре гипоталамуса и меланоцитах . [3] ПОМК подвергается дифференцированному расщеплению на различные пептидные гормоны в зависимости от клетки, в которой он синтезируется; он также варьируется в зависимости от вида. ПОМК в кортикотропах человека протеолитически расщепляется пропротеинконвертазами на АКТГ и β-липотропин . [4] Однако у крыс АКТГ далее расщепляется на α-MSH и CLIP в кортикотропе. [3] Эти пептидные гормоны хранятся в везикулах кортикотропных клеток и высвобождаются в ответ на стимуляцию CRH гипоталамуса. Затем эти пузырьки покидают переднюю долю гипофиза и с током крови путешествуют по всему телу, достигая тканей-мишеней. [5]
Кортикотропные клетки играют важную роль в петле обратной связи оси гипоталамо-гипофиз-надпочечники (HPA) и в реакции на стресс . Кортикотропы производят и высвобождают АКТГ, пептидный гормон из 39 аминокислот , в ответ на высвобождение кортикотропного рилизинг-гормона (CRH) из гипоталамуса. CRH представляет собой пептидный гормон, состоящий из 41 аминокислоты, который секретируется парвоцеллюлярными нейросекреторными клетками , расположенными в паравентрикулярном ядре гипоталамуса. [9]
Стимулами высвобождения КРГ из гипоталамуса являются:
Форсколин и PACAP регулируют синтез CRH в гипоталамусе путем связывания с рецепторами, связанными с G-белком , а также стимулирования и увеличения цАМФ внутри клеток посредством действия аденилатциклазы . Это активирует путь протеинкиназы А , что приводит к связыванию белка, связывающего элемент ответа цАМФ (CREB) с областью промотора CRH , и индуцирует транскрипцию CRH. Этот процесс подавляется глюкокортикоидами; эта тормозящая обратная связь помогает поддерживать гомеостаз реакции на стресс. [10]
После высвобождения гипоталамуса CRH проходит через портальную систему гипофиза в переднюю долю гипофиза, где он связывается с рецепторами, связанными с G-белком, на мембране кортикотропных клеток и стимулирует выработку цАМФ. Эффекты КРГ на кортикотропы гипофиза усиливаются вазопрессином (АВП); AVP сам по себе является слабым индуктором выработки АКТГ, но оказывает сильное синергическое действие на выработку АКТГ, когда CRH также связан с рецептором. [11] Эти сигнальные гормоны действуют посредством сигнальной трансдукции , вызывая синтез ПОМК и, в конечном итоге, расщепление до АКТГ и β-липотропина. Эти пептидные гормоны затем высвобождаются в кровоток, где они циркулируют и воздействуют на ткани-мишени.
АКТГ, высвобождаемый кортикотропами, связывается с рецепторами, связанными с G-белком, в коре надпочечников, где стимулирует выработку глюкокортикоидов (в первую очередь кортизола ). [12] АКТГ связывается с рецептором меланокортина 2 и посредством сигнальной трансдукции увеличивает уровни холестеринэстеразы , транспорт холестерина через митохондриальную мембрану, связывание холестерина с P450SCC и увеличение синтеза прегненолона . [5] Он также служит вторичным стимулом для синтеза минералокортикоидов , таких как альдостерон , которые играют важную роль в регулировании солевого баланса крови. [13] Глюкокортикоиды, выделяемые корой надпочечников, ингибируют выработку КРГ и АКТГ, образуя петлю отрицательной обратной связи . [5]
Кортикотропы содержат глюкокортикоидные рецепторы (ГР) и кортикостероидсвязывающий глобулин (КБГ или транскортин). GR представляет собой ядерный рецептор , который ингибирует транскрипцию АКТГ посредством отрицательного элемента распознавания глюкокортикоидов (GRE), который связывает кортизол на ДНК POMC , но обычно транскортин связывает глюкокортикоиды (включая кортизол, кортизон, дезоксикортизон и альдостерон) с высоким сродством и предотвращает это ингибирование. [14] Тоническое ингибирование кортикотропов требует высоких концентраций глюкокортикоидов, превышающих возможности CBG. Это приводит к тому, что секреция АКТГ становится уязвимой для ингибирования у пациентов, принимающих глюкокортикоиды в медицинских целях, таких как лечение аутоиммунных заболеваний или в качестве лекарств против отторжения трансплантата. [15]
Кортикотропные клетки могут оказывать вредное воздействие на организм, если они экспрессируют слишком много или слишком мало АКТГ. Одним из таких примеров является болезнь Кушинга , которая может возникнуть в результате перепроизводства АКТГ в кортикотропах из-за опухолей гипофиза, известных как кортикотрофные аденомы ; это причина примерно двух третей тех, у кого диагностирована болезнь Кушинга. [16] Также возможно, что это заболевание может быть результатом выработки АКТГ в негипофизарной опухоли, известной как эктопическая продукция, или же надпочечники могут перепроизводить кортизол из-за опухоли надпочечников. [17] Это перепроизводство АКТГ вызывает повышение уровня кортизола из-за увеличения синтеза глюкокортикоидов в коре надпочечников, что приводит к нескольким сопутствующим симптомам.
Симптомы болезни Кушинга включают:
В некоторых случаях кортикотропные клетки также могут быть причиной болезни Аддисона . Болезнь Аддисона характеризуется недостаточностью надпочечников , которая определяется как недостаточная выработка глюкокортикоидов корой надпочечников. Если кортикотропы недостаточно вырабатывают АКТГ, это может привести к вторичной надпочечниковой недостаточности, в результате чего надпочечники будут недостаточно вырабатывать кортизол. Это может быть вызвано опухолями передней доли гипофиза или гипоталамуса, воспалением или хирургическим вмешательством. [19] В конечном итоге это приводит к недостаточному производству кортизола, что имеет множество вредных симптомов.
Симптомы болезни Аддисона включают:
{{cite book}}
: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ){{cite book}}
: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ){{cite book}}
: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ){{cite book}}
: |work=
игнорируется ( помощь ){{cite book}}
: |work=
игнорируется ( помощь )