Краниофронтоназальная дисплазия ( краниофронтональный синдром , краниофронтоназальный дизостоз , CFND ) — очень редкий синдром порока развития , сцепленный с Х-хромосомой , вызванный мутациями в гене эфрина-B1 ( EFNB1 ). [1] [2] Фенотипическое выражение значительно различается среди пораженных людей, причем женщины страдают чаще и, как правило, тяжелее, чем мужчины. [1] [2] Распространенными физическими пороками развития являются: краниосиностоз венечного шва (швов), гипертелоризм орбиты , раздвоенный кончик носа, сухие вьющиеся завитые волосы, продольные гребни и/или расщепление ногтей и асимметрия лица. [3] [4] [5] [6]
Диагноз CFND определяется наличием мутации в гене EFNB1. Физические характеристики могут играть вспомогательную роль в установлении диагноза.
Лечение всегда хирургическое и основано на индивидуальных фенотипических проявлениях каждого пациента. [7]
Презентация
КТ черепа пациента с коронарным синостозом, орбитальным гипертелоризмом и асимметрией лица в рамках краниофронтоназальной дисплазии.Изображение продольной бороздчатости и расщепления ногтей на ногах как части краниофронтоназальной дисплазии.
Фенотипическое выражение значительно различается у людей с CFND. Некоторые из наиболее выраженных характеристик: [3] [4] [5] [6]
Другие характеристики, которые встречаются реже: широкое основание носа, низкая передняя линия роста волос, низко посаженные уши, скученность зубов, гипоплазия верхней челюсти , округлые и покатые плечи, воронкообразная грудная клетка , сколиоз , высокое арочное небо, дистопия орбиты, низкая имплантация молочных желез с асимметричными сосками и объемом, перепончатая шея , аномалии рук или ног, такие как клинодактилия (наиболее распространенным является искривление 5-го пальца) и кожная синдактилия (перепончатые пальцы рук / ног). [3] [4] [5] [6]
Женщины чаще и обычно тяжелее страдают, чем мужчины. Однако у мужчин могут быть (некоторые) те же симптомы, что и у женщин, но это встречается нечасто. [3] У большинства мужчин наблюдаются легкие симптомы, такие как гипертелоризм и широкое основание носа с раздвоенным носом, но они также могут быть носителями мутации, оставаясь клинически незатронутыми. [1] [2]
Генетика
CFND — очень редкий синдром порока развития , сцепленный с Х-хромосомой , вызванный мутациями в гене эфрина-B1 ( EFNB1 ). [1] [2] Ген EFNB1 кодирует лиганд, закрепленный на мембране, который может связываться с рецептором тирозинкиназы эфрина. [2] Этот рецептор эфрина, помимо прочего, отвечает за регуляцию формирования границ эмбриональных тканей и важен для развития скелета и черепно-лицевой области. [8] [9] Поскольку рецептор эфрина и его лиганд EFNB1 оба связаны с (транс)мембраной клетки, их каскад активируется посредством межклеточных взаимодействий. [8] Эти межклеточные взаимодействия нарушаются из-за присутствия клеток с мутантным геном EFNB1, что в результате приводит к неполному формированию границ тканей. [5]
Парадоксально по сравнению с другими Х-сцепленными состояниями, при CFND женщины страдают сильнее, чем мужчины. [3] Это связано с процессом X-инактивации у женщин, когда в клетке случайным образом инактивируется либо материнская, либо отцовская X-хромосома. [3] [10] Из-за этого процесса ткани организма содержат либо клетки с нормальным EFNB1, либо мутировавший EFNB1. Это называется мозаичным паттерном. [3] [10] [11] Этот мозаичный паттерн клеток «мешает» функциональности межклеточных взаимодействий, в результате чего у женщин возникают серьезные физические пороки развития. [11] [12]
Как и все состояния, связанные с Х-хромосомой, CFND имеет предопределенный шанс быть переданным от родителей их потомству. У женщин две X-хромосомы, а у мужчин одна X-хромосома. Когда мать является носителем CFND, существует 50% вероятность того, что она передаст X-хромосому, содержащую мутировавший ген EFNB1, своему потомству, независимо от того, мальчик это или девочка. Если отец является носителем, существует 100% вероятность того, что он передаст свою X-хромосому с мутацией EFNB1 дочери, и 0% вероятность того, что он передаст ее сыну. [3]
Диагноз
Диагноз CFND устанавливается только после определения наличия мутации в гене EFNB1 . [1] [2] [13] Физические проявления не обязательно являются частью диагностических критериев, но могут помочь направить в правильном направлении. Это связано с большой гетерогенностью между пациентами в отношении фенотипического выражения. [7]
20% пациентов, у которых наблюдаются характеристики, похожие на CFND, не демонстрируют мутацию в гене EFNB1. [13] [14] [15] Таким образом, группа пациентов с диагнозом CFND часто переоценивается. Однако важно отличать эту популяцию от CFND в исследовательских целях. С другой стороны, особенно среди мужчин, возможно, что кто-то является носителем мутации гена EFNB1, но не проявляет никаких физических проявлений. [14] [15]
Генетическое консультирование или пренатальный скрининг могут быть рекомендованы, если есть основания подозревать наличие мутации гена EFNB1. [3] [5] Пренатальный скрининг может быть проведен путем проведения ультразвукового исследования , при котором можно специально проверить наличие гипертелоризма или раздвоенного кончика носа. Однако это довольно сложно, поскольку поражение лица может быть неочевидным в столь раннем возрасте, особенно в случаях со слабым фенотипическим проявлением. [7] Наиболее точный способ доказать наличие CFND — это генетическое тестирование с помощью амниоцентеза и биопсии ворсин хориона . Однако это несет в себе больший риск преждевременного прерывания беременности. [16]
Уход
Не существует «стандартного лечения» для людей с CFND из-за больших вариаций в фенотипическом выражении. Каждого пациента необходимо оценивать и лечить на основе его конкретного проявления, чтобы восстановить эстетический и функциональный баланс. [7]
Хирургическая коррекция основных симптомов;
Коррекция краниосиностоза : Предпочтительный возраст для этой процедуры — от 6 до 9 месяцев. [17] Выполнение этой операции в столь раннем возрасте может ограничить дальнейшее развитие асимметрии лица, если асимметрия вызвана краниосиностозом, и предотвращает длительное повышенное внутричерепное давление (ВЧД). [18] Однако данные о точном риске повышенного внутричерепного давления у пациентов с CFND отсутствуют в опубликованной литературе. [7] [18] Операция включает в себя продвижение лобной кости в сочетании с ремоделированием надглазничного края. [19]
Орбитальный гипертелоризм : Предпочтительно подождать с этим лечением до возраста 5–8 лет, после прорезывания постоянных зубов. [7] [20] Процедуры, которые можно выполнить, — это лицевая двураздельная и коробчатая остеотомия . Лицевая двураздельная — предпочтительный выбор, поскольку требуется меньше дополнительных коррекций, а также обеспечивает более стабильный долгосрочный результат после лечения. [18] После коррекции орбит медиальные уголки глаз располагаются более горизонтально. [7]
Коррекция деформации носа: Коррекция широкого основания носа выполняется одновременно с коррекцией орбитального гипертелоризма. Это необходимо для хорошего выравнивания глаз с носом для наилучшего эстетического результата. Раздвоенный кончик носа будет лечиться только в возрасте 18 лет, когда скелет пациента полностью созреет. [7] [21]
Эпидемиология
Сообщаемые значения заболеваемости варьировались от 1:100 000 до 1:120 000. [3]
Ссылки
^ abcde Виланд, Ильза; Якубичка, Сибилла; Мушке, Петра; Коэн, Моника; Тиле, Ханнелоре; Герлах, Клаус Л.; Адамс, Ральф Х.; Виакер, Питер (14.03.2024). «Мутации гена эфрина-B1 вызывают краниофронтоназальный синдром». Американский журнал генетики человека . 74 (6). Elsevier: 1209–1215. doi : 10.1086/421532. PMC 1182084. PMID 15124102 .
^ abcdef Twigg, Stephen RF; Kan, Rui; Babbs, Christian; Bochukova, Elena G.; Robertson, Stephen P.; Wall, Steven A.; Morriss-Kay, Gillian M.; Wilkie, Andrew OM (2004-05-27). "Мутации эфрина-B1 (EFNB1), маркера формирования границ тканей, вызывают краниофронтоназальный синдром". Труды Национальной академии наук . 101 (23): 8652–8657. Bibcode : 2004PNAS..101.8652T. doi : 10.1073/pnas.0402819101 . ISSN 0027-8424. PMC 423250. PMID 15166289 .
^ abc Vasudevan, Pradeep C; Twigg, Stephen RF; Mulliken, John B; Cook, Jackie A; Quarrell, Oliver WJ; Wilkie, Andrew OM (2006-04-26). «Расширение фенотипа краниофронтоназального синдрома: два неродственных мальчика с мутациями EFNB1 и врожденной диафрагмальной грыжей». European Journal of Human Genetics . 14 (7). Springer Science and Business Media LLC: 884–887. doi :10.1038/sj.ejhg.5201633. ISSN 1018-4813. PMID 16639408.
^ abc Грютцнер, Эрик; Горлин, Роберт Дж. (1988). «Краниофронтоназальная дисплазия: фенотипическое выражение у женщин и мужчин и генетические аспекты». Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology . 65 (4). Elsevier BV: 436–444. doi :10.1016/0030-4220(88)90358-1. ISSN 0030-4220. PMID 3283635.
^ abcdefgh Кавамото, ХК, Хеллер, Дж. Б., Хеллер, М. М. и др. Краниофронтоназальная дисплазия: алгоритм хирургического лечения. Plast Reconstr Surg 120: 1943-1956, 2007.
^ ab Kullander, Klas; Klein, Rüdiger (2002). «Механизмы и функции сигнализации eph и ephrin». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 3 (7). Springer Science and Business Media LLC: 475–486. doi :10.1038/nrm856. ISSN 1471-0072. PMID 12094214.
^ Уилкинсон, Дэвид Г. (2001-03-01). «Множественные роли рецепторов eph и эфринов в развитии нейронов». Nature Reviews Neuroscience . 2 (3). Springer Science and Business Media LLC: 155–164. doi : 10.1038/35058515. ISSN 1471-003X. PMID 11256076.
^ ab Beutler, Ernest; Yeh, Mary; Fairbanks, Virgil F. (1962). «Нормальная человеческая женщина как мозаика активности X-хромосомы: исследования с использованием гена дефицита G-6-Pd в качестве маркера». Труды Национальной академии наук . 48 (1): 9–16. Bibcode : 1962PNAS...48....9B. doi : 10.1073/pnas.48.1.9 . ISSN 0027-8424. PMC 285481. PMID 13868717 .
^ ab I, Wieland; R, Makarov; W, Reardon; S, Tinschert; A, Goldenberg; P, Thierry; P, Wieacker (2008). «Диссектинг молекулярных механизмов краниофронтоназального синдрома: дифференциальная экспрессия мРНК мутантного EFNB1 и клеточная мозаика». European Journal of Human Genetics . 16 (2). Eur J Hum Genet: 184–191. doi : 10.1038/sj.ejhg.5201968. ISSN 1018-4813. PMID 18043713. Получено 24.06.2024 .
^ Апостолопулу, Д., Стратоудакис, А., Хатзаки, А. Новая мутация в гене EFNB1 у молодой девушки с краниофронтоназальным синдромом. Cleft Palate Craniofac J. 49: 109-13, 2012.
^ ab Wieland, I., Reardon, W., Jakubiczka, S., et al. Двадцать шесть новых мутаций EFNB1 при семейном и спорадическом краниофронтоназальном синдроме (CFNS). Hum Mutat 26: 113-118, 2005.
^ ab Twigg, SR, Matsumoto, K., Kidd, AM, et al. Происхождение мутаций EFNB1 при краниофронтоназальном синдроме: частый соматический мозаицизм и объяснение малочисленности мужчин-носителей. Am J Hum Genet 78: 999-1010, 2006.
^ ab Wallis, D., Lacbawan, F., Jain, M., et al. Дополнительные мутации EFNB1 при краниофронтоназальном синдроме. Am J Med Genet A 146A: 2008-2012, 2008.
^ «Биопсия ворсин хориона и амниоцентез: рекомендации по дородовому консультированию» (PDF) . Cdc.gov . Получено 18 марта 2022 г. .
^ Panchal, J. et al. Лечение краниосиностоза. Plast Reconstr Surg. 2003 Май;111(6):2032-48
^ abc van den Elzen, ME, Wolvius, EB et al. Долгосрочные хирургические результаты при краниофациальных деформациях у пациентов с краниофронтоназальной дисплазией с доказанными мутациями EFNB1. J Plast Reconstr. Surg.
^ Бенц, М. Л. Детская пластическая хирургия; Глава 9 Гипертелоризм Ренато Окампо, мл., д-р мед. наук/ Джон А. Персинг, д-р мед. наук
^ Ван ден Элзен, М.Е., Верснел, С.Л. и др. Долгосрочные результаты после 40 лет опыта лечения редких расщелин лица: Часть 2. Симметричные срединные расщелины. J Plast Reconstr Aesthet Surg 64(10): 1344-52, 2011.
