Крымско-конголезская геморрагическая лихорадка ( ККГЛ ) — вирусное заболевание . [1] Симптомы ККГЛ могут включать лихорадку , мышечные боли , головную боль , рвоту из-за потери чистого солевого раствора базальных клеток, диарею и кровотечение в кожу . [1] Симптомы проявляются менее чем через две недели после заражения. [1] Осложнения могут включать печеночную недостаточность . [1] Выжившие обычно выздоравливают примерно через две недели после начала заболевания. [1]
Вирус ККГЛ обычно распространяется через укусы клещей или при тесном контакте с кровью, выделениями, органами или другими жидкостями организма инфицированных людей или животных. [1] Группы, подверженные высокому риску заражения, — это фермеры и те, кто работает на скотобойнях . [1] Вирус также может распространяться между людьми через жидкости организма . [1] Диагноз можно поставить, обнаружив антитела , РНК вируса или вирусные белки (антигены). [1] Это тип вирусной геморрагической лихорадки . [1]
Не существует одобренных FDA или ВОЗ терапевтических средств для лечения ККГЛ, а вакцина недоступна в продаже. Профилактика включает в себя предотвращение укусов клещей, соблюдение безопасных методов работы на мясоперерабатывающих предприятиях и соблюдение всеобщих мер предосторожности в области здравоохранения. [1] Лечение обычно заключается в поддерживающей терапии , и хотя лекарство рибавирин часто используется, по состоянию на 2023 год нет достаточных высококачественных доказательств его эффективности. [1] [4]
Случаи ККГЛ наблюдаются в широком географическом диапазоне, включая Африку , Россию , Балканы , Ближний Восток и Азию . [1] Обычно небольшие вспышки наблюдаются в районах, где вирус является эндемичным. [1] В 2013 году в Иране , России, Турции и Узбекистане было зарегистрировано более 50 случаев. [2] Уровень смертности обычно составляет от 10 до 40%, хотя в некоторых вспышках наблюдались смертельные случаи до 80%. [1] Вирус впервые был обнаружен в Крыму в 1940-х годах и позже был идентифицирован как тот же возбудитель того, что было названо конголезской геморрагической лихорадкой. [5]
За последние 20 лет вспышки ККГЛ были зарегистрированы в Восточной Европе, особенно в бывшем Советском Союзе , по всему Средиземноморью, на северо-западе Китая , в Центральной Азии, на юге Европы, в Африке, на Ближнем Востоке и на Индийском субконтиненте . ККГЛ входит в список приоритетов ВОЗ для исследований и разработок и в список приоритетов А Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США (NIH/NIAID) как заболевание, представляющее наивысший уровень риска для национальной безопасности и общественного здравоохранения.
Клиническое заболевание, связанное с CCHFV (вирус CCHF), представляет собой тяжелую форму геморрагической лихорадки . [6] После заражения укусом клеща инкубационный период обычно составляет два-три дня, но может длиться до девяти дней, в то время как инкубационный период после контакта с инфицированной кровью или тканями обычно составляет пять-шесть дней с задокументированным максимумом в 13 дней. Симптомы, открывающие предгеморрагическую фазу, появляются внезапно, с лихорадкой, миалгией (мышечной болью), головокружением, болью и скованностью в шее, болью в спине, головной болью, болью в глазах и светобоязнью (чувствительностью к свету).
Типичные симптомы включают тошноту, рвоту (которая может перерасти в сильное кровотечение и может быть фатальной, если ее не лечить), диарею, боли в животе и боль в горле на ранней стадии острой фазы инфекции, за которыми следуют резкие перепады настроения, возбуждение и спутанность сознания. Через несколько дней возбуждение может смениться сонливостью, депрессией и вялостью, а боль в животе может локализоваться в правом верхнем квадранте с заметным увеличением печени.
По мере того, как болезнь переходит в геморрагическую фазу, можно увидеть большие области сильных синяков, сильные носовые кровотечения и неконтролируемое кровотечение в местах инъекций, начинающееся примерно на четвертый день болезни и продолжающееся около двух недель. Другие клинические признаки включают тахикардию (учащенное сердцебиение), лимфаденопатию (увеличенные лимфатические узлы) и петехии (сыпь, вызванная кровотечением в кожу) на внутренних слизистых поверхностях, таких как во рту и горле, и на коже. Петехии могут смениться более крупной сыпью, называемой экхимозами, и другими геморрагическими явлениями. Обычно имеются признаки гепатита, и у тяжелобольных пациентов может наблюдаться быстрое ухудшение функции почек, печеночная недостаточность или легочная недостаточность после пятого дня болезни.
В задокументированных вспышках ККГЛ показатели летальности среди госпитализированных пациентов варьировались от 9% до 70%, хотя ВОЗ отмечает типичный диапазон 10–40%, при этом смерть часто наступала на второй неделе болезни. У выздоравливающих пациентов улучшение обычно начинается на девятый или десятый день после начала болезни. Долгосрочные последствия заражения ККГЛ недостаточно изучены у выживших, чтобы определить, существуют ли специфические осложнения. Однако выздоровление происходит медленно.
Ортонаировирус Крымско-Конголезской геморрагической лихорадки (CCHFV) является представителем рода Orthonairovirus , семейства Nairoviridae РНК -вирусов . [7]
Вирионы имеют диаметр 80–120 нанометров (нм) и являются плеоморфными . Внутри вириона нет рибосом хозяина. Каждый вирион содержит три отдельные последовательности РНК, которые вместе составляют вирусный геном. Оболочка однослойная и образована из липидного бислоя толщиной 5 нм. Она не имеет внешних выступов. Белки оболочки образуют небольшие выступы длиной ~5–10 нм. Нуклеокапсиды нитевидные и круглые, длиной 200–3000 нм. [8] Считается, что проникновение вируса опосредовано клатрином, при этом определенную роль играет белок клеточной поверхности нуклеолин . [9]
Геном представляет собой кольцевую отрицательно-полярную РНК , состоящую из трех частей: Малой (S), Средней (M) и Большой (L). Длина сегмента L составляет 11–14,4 килобаз, а длина сегментов M и S составляет 4,4–6,3 и 1,7–2,1 килобаз соответственно. Сегмент L кодирует РНК-полимеразу , сегмент M кодирует гликопротеины оболочки (Gc и Gn), а сегмент S кодирует нуклеокапсидный белок. [8] Скорости мутаций для трех частей генома были оценены следующим образом: 1,09 × 10−4 , 1,52 × 10−4 и 0,58 × 10−4 замен/сайт/год для сегментов S, M и L соответственно. [ 10 ]
CCHFV является наиболее генетически разнообразным из арбовирусов : его нуклеотидные последовательности часто различаются между различными штаммами, варьируясь от 20% вариабельности для вирусного сегмента S до 31% для сегмента M. [11] Вирусы с различными последовательностями могут быть обнаружены в пределах одной географической области; близкородственные вирусы были выделены из широко разделенных регионов, что позволяет предположить, что вирусная дисперсия произошла, возможно, через клещей, переносимых перелетными птицами, или через международную торговлю домашним скотом. Реассортация между сегментами генома во время коинфекции клещей или позвоночных, по-видимому, сыграла роль в создании разнообразия этого вируса. [ необходима цитата ]
На основании данных секвенирования было идентифицировано семь генотипов вируса ККГЛ: Африка 1 ( Сенегал ), Африка 2 ( Демократическая Республика Конго и Южная Африка), Африка 3 (южная и западная Африка), Европа 1 ( Албания , Болгария , Косово , Россия и Турция ), Европа 2 ( Греция ), Азия 1 ( Ближний Восток , Иран и Пакистан ) и Азия 2 ( Китай , Казахстан , Таджикистан и Узбекистан ). [ необходима ссылка ]
Клещи являются как «экологическим резервуаром», так и вектором вируса, перенося его от диких животных к домашним животным и людям. Виды клещей, идентифицированные как инфицированные вирусом, включают Argas reflexus , Hyalomma anatolicum , Hyalomma detritum , Hyalomma marginatum marginatum и Rhipicephalus sanguineus . [ требуется ссылка ] Было обнаружено , что по крайней мере 31 различный вид клещей из родов Haemaphysalis и Hyalomma на юго-востоке Ирана переносят вирус. [12]
Дикие животные и мелкие млекопитающие, в частности, европейский заяц , среднеафриканские ежи и многососковые крысы являются «усиливающими хозяевами» вируса. Птицы, как правило, устойчивы к CCHF, за исключением страусов . Домашние животные, такие как овцы, козы и крупный рогатый скот, могут вырабатывать высокие титры вируса в крови, но, как правило, не заболевают. [13]
«Спорадическое заражение» людей обычно вызывается укусом клеща Hyalomma . Животные могут передавать вирус людям, но это обычно происходит как часть кластера заболеваний . Когда возникают кластеры заболеваний, это обычно происходит после того, как люди лечат, разделывают или едят зараженный скот, особенно жвачных и страусов . Вспышки произошли на скотобойнях и в других местах, где рабочие подвергались воздействию инфицированной человеческой или животной крови и фомитов [ необходима ссылка ] Люди могут заражать людей, и вспышки также происходят в клинических учреждениях через инфицированную кровь и нечистые медицинские инструменты. [14]
Там, где распространено заражение клещами млекопитающих, сельскохозяйственные правила требуют удаления клещей с сельскохозяйственных животных перед транспортировкой или доставкой на убой. Рекомендуются меры личной защиты от клещей, такие как использование репеллентов, подходящая одежда и осмотр тела на предмет прилипших клещей. [ необходима цитата ]
Если пациентам с лихорадкой и признаками кровотечения требуется реанимация или интенсивная терапия , следует принять меры предосторожности по изоляции биологических веществ . [ необходима цитата ]
Начиная с 1970-х годов, несколько испытаний вакцины против ККГЛ по всему миру были прекращены из-за ее высокой токсичности. [15]
По состоянию на март 2011 года [обновлять]единственной доступной и, вероятно, в какой-то степени эффективной вакциной против ККГЛ был инактивированный антигенный препарат, который тогда использовался в Болгарии. [15] В научной литературе не существует публикаций, связанных с этой вакциной, которую турецкий вирусолог назвал подозрительной, поскольку для ее изготовления использовались устаревшие технологии и мозг мыши . [16] Разрабатываются и другие вакцины, но спорадический характер заболевания даже в эндемичных странах предполагает, что будет сложно провести крупные испытания эффективности вакцины. Поиск добровольцев может оказаться сложной задачей, учитывая растущие антивакцинальные настроения и устойчивость населения к вакцинации против заразных заболеваний. Необходимо будет тщательно определить количество людей, которых необходимо вакцинировать, и продолжительность наблюдения за ними для подтверждения защиты. С другой стороны, многие ученые, по-видимому, считают, что лечение ККГЛ рибавирином более практично, чем профилактика, но некоторые недавно проведенные клинические испытания, по-видимому, опровергают предположения об эффективности препарата. [15] В 2011 году турецкая исследовательская группа под руководством Университета Эрджиес успешно разработала первую нетоксичную профилактическую вакцину, которая прошла клинические испытания. По состоянию на 2012 год вакцина ожидала одобрения FDA США. [16]
После эпидемии Эболы ВОЗ инициировала «Проект по обеспечению готовности к научным исследованиям и разработкам» в отношении новых патогенов с эпидемическим потенциалом, против которых не существует медицинских методов лечения. [17] ККГЛ была главным приоритетом в первоначальном списке с декабря 2015 года и вторым по приоритету с января 2017 года. [18]
Лечение в основном поддерживающее . Рибавирин показал некоторую эффективность in vitro [19] и использовался перорально во время вспышек, [ необходима ссылка ], но есть неопределенные доказательства в поддержку его использования, и это лекарство может вызывать серьезные побочные эффекты, включая гемолитическую анемию и повреждение печени. [20]
По состоянию на 2011 год [обновлять]использование препаратов иммуноглобулина оставалось недоказанным, а инженерия антител, которая вселяла надежды на терапию моноклональными антителами , оставалась в зачаточном состоянии. [15]
ККГЛ чаще всего встречается среди сельскохозяйственных рабочих после укуса инфицированного клеща и в меньшей степени среди работников скотобоен, подвергающихся воздействию крови и тканей инфицированного скота, а также среди медицинского персонала при контакте с жидкостями организма инфицированных людей. [11]
По состоянию на 2013 год [обновлять]северная граница ККГЛ составляла 50 градусов северной широты, севернее которой клещи Hyalomma не были обнаружены. [6] Согласно карте ВОЗ от 2008 года, клещи Hyalomma встречались к югу от этой широты по всему Евразийскому континенту и в Африке, за исключением островов Шри-Ланка , Индонезия и Япония . [21] Серологические или вирусологические доказательства ККГЛ были широко распространены в Азии, Восточной Европе, на Ближнем Востоке (за исключением Израиля, Ливана и Иордании), в Центральной Африке, Западной Африке, Южной Африке и на Мадагаскаре. [21]
В 2008 году более 50 случаев в год было зарегистрировано только в 4 странах: Турции, Иране, России и Узбекистане. 5-49 случаев в год были зарегистрированы в Южной Африке, Центральной Азии, включая Пакистан и Афганистан (но не в Туркменистане), на Ближнем Востоке только в ОАЭ и балканских странах, ограниченных Румынией, Болгарией, Сербией, Черногорией и Албанией. [21]
В России заболевание распространено только в Южном и Северо-Кавказском федеральных округах , но изменение климата может привести к его распространению на более северные районы. [22]
Карта CDC 2014 года показывает эндемичные районы (красным цветом) в основном неизмененные в Африке и на Ближнем Востоке, но отличающиеся для Балкан, включая все страны бывшей Югославии, а также Грецию, но больше не Румынию. В северо-западных регионах Индии Раджастхан и Гуджарат были зарегистрированы первые случаи. [23]
С 1995 по 2013 год в Республике Косово было зарегистрировано 228 случаев ККГЛ, при этом уровень летальности составил 25,5% [24] .
В период с 2002 по 2008 год Министерство здравоохранения Турции сообщило о 3128 случаях ККГЛ с уровнем смертности 5%. [ требуется ссылка ] В июле 2005 года власти сообщили о 41 случае ККГЛ в провинции Йозгат в центральной Турции , с одним смертельным исходом. [ требуется уточнение ] По состоянию на август 2008 года в различных городах Турции было зарегистрировано в общей сложности 50 случаев смерти от ККГЛ за год. [ требуется уточнение ]
В 2003 году в Мавритании 38 человек были инфицированы ККГЛ , в том числе 35 жителей Нуакшота. [25]
В сентябре 2010 года вспышка была зарегистрирована в пакистанской провинции Хайбер-Пахтунхва . Плохая диагностика и ведение учета привели к тому, что масштаб вспышки был неопределенным, хотя некоторые отчеты указывали на более чем 100 случаев с летальностью более 10%. [ необходима цитата ]
В январе 2011 года в Сананде , Гуджарат, Индия, были зарегистрированы первые случаи заболевания человека ККГЛ, при этом было зарегистрировано 4 случая смерти, среди которых были пациент , лечащий врач и медсестра. [26]
По состоянию на май 2012 года [обновлять]в Иране было зарегистрировано 71 заражение этой болезнью, в результате чего 8 человек умерли. [ необходима цитата ]
В октябре 2012 года британец умер от этой болезни в Королевской бесплатной больнице в Лондоне. Ранее он был госпитализирован в больницу Gartnavel General Hospital в Глазго , после возвращения рейсом из Кабула в Афганистане . [27]
В июле 2013 года семь человек умерли от ККГЛ в деревне Карьяна в Бабре , Гуджарат, Индия. [28] [29]
В августе 2013 года фермер из Агаго , Уганда, лечился в больнице Калонго от подтвержденной инфекции ККГЛ. Смерть еще трех человек в северном регионе предположительно была вызвана вирусом. [30] Еще один неродственный пациент с ККГЛ был госпитализирован в больницу Мулаго в тот же день. Министерство здравоохранения объявило 19-го числа, что вспышка находится под контролем, но вторая пациентка, 27-летняя женщина из Нансаны , умерла 21-го числа. Предполагается, что она заразилась вирусом от своего мужа, который вернулся в Кампалу после лечения ККГЛ в Джубе , Южный Судан. [31]
В июне 2014 года случаи были диагностированы в Казахстане. Десять человек, включая бригаду скорой помощи, были госпитализированы в южном Казахстане с подозрением на ККГЛ. [ необходима цитата ] В июле 2014 года в медицинском комплексе Хаятабад (HMC), Пакистан, был обнаружен 8-й человек, инфицированный ККГЛ. Восемь пациентов, включая медсестру и 6 граждан Афганистана, умерли в период с апреля по июль 2014 года. [32]
По состоянию на 2015 год [обновлять]спорадические подтвержденные случаи были зарегистрированы в Бхудже , Амрели , Сананде , Идаре и Ваднагаре в Гуджарате, Индия. В ноябре 2014 года врач и рабочий в северном Гуджарате дали положительный результат на заболевание. В последующие недели еще три человека умерли от ККГЛ. [33] В марте 2015 года еще один человек умер от ККГЛ в Гуджарате. [34] По состоянию на 2015 год среди скота ККГЛ была признана «широко распространенной» в Индии, всего через 4 года после того, как был диагностирован первый случай заболевания у человека. [35]
В августе 2016 года первый локальный случай ККГЛ в Западной Европе произошел в Западной Испании. 62-летний мужчина, которого укусил клещ в Испании, умер 25 августа, заразив медсестру. [36] Укус клеща произошел в провинции Авила , в 300 км от провинции Касерес , где вирусная РНК ККГЛ от клещей была амплифицирована в 2010 году. [37] По состоянию на июль 2017 года [обновлять]было неясно, какая именно экология привела к случаям в Испании. [38]
В августе 2016 года ряд пакистанских новостных источников выразили обеспокоенность по поводу этого заболевания. [39] [40] В период с января по октябрь 2016 года вспышки ККГЛ в Пакистане были зарегистрированы с наибольшим числом случаев и смертей в августе 2016 года, как раз перед праздником Ид-аль-Адха (проводился 13–15 сентября 2016 года). Была выдвинута гипотеза, что праздник может сыграть важную роль, поскольку люди могут контактировать с домашними или импортными животными, потенциально инфицированными вирусом ККГЛ. [41] Пакистанский NIH показал, что никакой корреляции нет, и что случаи ККГЛ совпали с пиком распространения клещей в течение предыдущих 8–10 лет. [42]
В 2017 году Главное управление общественного здравоохранения Турции опубликовало официальные отчеты об инфекциях и несчастных случаях, связанных с ККГЛ в период с 2008 по 2017 год. Количество случаев снизилось с 1318 в 2009 году до 343 в 2017 году, наряду со снижением уровня смертности. [43] Случаи заболевания сосредоточены в сельских районах Южного Причерноморья , Центральной Анатолии и Восточной Анатолии в первые летние месяцы. [44]
2 февраля 2020 года вспышка была зарегистрирована в Мали, включающая четырнадцать случаев и семь смертей, за несколько дней до пандемии COVID-19 в Африке . В мае 2020 года был зарегистрирован один случай в Мавритании. [45]
В 2022 году вспышка произошла в Ираке . В период с 1 января по 22 мая в ВОЗ было сообщено о 212 случаях ККГЛ. Из 212 случаев 115 были предполагаемыми и 97 лабораторно подтвержденными. Было зарегистрировано 27 смертей, из которых 13 были лабораторно подтвержденными случаями. [46]
В июле 2023 года в Северной Македонии был зарегистрирован один подтверждённый случай смерти от клещевого CCHF . [47]
В июле 2024 года в Испании был подтвержден смертельный случай клещевого CCHF . [48] [49]
В августе 2024 года в Португалии был зарегистрирован первый лабораторно подтвержденный случай клещевой ККГЛ . 80-летний пациент-мужчина не выжил. [50]
В древних кельтских поселениях в районе Верхнего Дуная в Германии вирус CCHF был обнаружен в археологических образцах крови, что указывает на то, что он был эндемичным в то время. [51] Вирус мог развиться около 1500–1100 гг. до н. э. Считается, что изменение климата и методов ведения сельского хозяйства в это время могло стать причиной его эволюции. [10]
В XII веке случай геморрагической болезни, зарегистрированный на территории современного Таджикистана , возможно, был первым известным случаем крымско-конголезской геморрагической лихорадки. [ необходима цитата ]
В 1944 году около 200 советских военных сельскохозяйственных рабочих были инфицированы Крымской геморрагической лихорадкой (КГЛ), что привело к экспериментам, показавшим вирусную этиологию, передаваемую клещами. [52]
В феврале 1967 года вирусологи Джон П. Вудалл , Дэвид Симпсон, Жизлен Куртуа и другие опубликовали первые отчеты о вирусе, который они назвали вирусом Конго. [53] [54] В 1956 году вирус Конго был впервые выделен врачом Жизлен Куртуа, главой Провинциальной медицинской лаборатории в Стэнливиле , в Бельгийском Конго . Штамм V3010, выделенный Куртуа, был отправлен в вирусологическую лабораторию Фонда Рокфеллера (RFVL) в Нью-Йорке и оказался идентичным другому штамму из Уганды , но ни одному другому названному вирусу в то время. [ необходима цитата ]
В июне 1967 года советский вирусолог Михаил Чумаков зарегистрировал изолят, полученный в результате смертельного случая, произошедшего в Самарканде, в Каталоге вирусов, переносимых членистоногими. [55] В 1969 году российский штамм, который Чумаков отправил в РФВЛ, оказался антигенно неотличимым от вируса Конго. [56]
В 1973 году Международный комитет по таксономии вирусов принял официальное название вирус Крымско-Конголезской геморрагической лихорадки . [57]
Эти отчеты включают записи о появлении вируса или антител к вирусу из Греции, Португалии, Южной Африки, Мадагаскара (первая изоляция оттуда), Магриба , Дубая , Саудовской Аравии , Кувейта и Ирака. [58] [59] [60]