stringtranslate.com

Ламинин

Иллюстрация комплекса ламинин-111, показывающая организацию домена.

Ламинины — семейство гликопротеинов внеклеточного матрикса всех животных . Они являются основными составляющими базальной мембраны , а именно базальной пластинки (основа белковой сети для большинства клеток и органов). Ламинины жизненно важны для биологической активности, влияя на дифференцировку , миграцию и адгезию клеток . [1] [2]

Ламинины представляют собой гетеротримерные белки с высокой молекулярной массой (от ~400 до ~900 кДа) и обладают тремя различными цепями (α, β и γ), кодируемыми пятью, четырьмя и тремя паралогичными генами у человека соответственно. Молекулы ламинина названы в соответствии с их цепным составом, например, ламинин-511 содержит цепи α5, β1 и γ1. [3] Четырнадцать других комбинаций цепей были идентифицированы in vivo . Тримерные белки пересекаются, образуя крестообразную структуру, способную связываться с другими молекулами внеклеточного матрикса и клеточной мембраны . [4] Три коротких плеча обладают сродством к связыванию с другими молекулами ламинина, что способствует образованию листов. Длинное плечо способно связываться с клетками и помогает прикрепить организованные тканевые клетки к базальной мембране.

Ламинины являются неотъемлемой частью структурного каркаса почти каждой ткани организма, секретируются и включаются в ассоциированные с клетками внеклеточные матриксы. Эти гликопротеины необходимы для поддержания и жизнеспособности тканей; дефектные ламинины могут привести к неправильному формированию мышц, что приводит к форме мышечной дистрофии, летальному заболеванию волдырями на коже ( мункционный буллезный эпидермолиз ) и/или дефектам почечного фильтра ( нефротический синдром ). [5]

Типы

У человека идентифицировано пятнадцать тримеров ламинина. Ламинины представляют собой комбинации различных альфа-, бета- и гамма-цепей. [6]

Ламинины ранее нумеровались по мере их открытия, то есть ламинин-1, ламинин-2, ламинин-3 и т. д., но номенклатура была изменена, чтобы описать, какие цепи присутствуют в каждой изоформе (ламинин-111, ламинин-211 и т. д. ). [3] Кроме того, многие ламинины имели общие названия до того, как была введена какая-либо номенклатура ламининов. [7] [8]

Функция

Ламинины образуют независимые сети и связаны с сетями коллагена типа IV через энтактин , [9] фибронектин , [10] и перлекан . Белки также связываются с клеточными мембранами через интегрины и другие молекулы плазматической мембраны , такие как гликопротеиновый комплекс дистрогликана и лютеранский гликопротеин группы крови. [4] Благодаря этим взаимодействиям ламинины играют решающую роль в прикреплении и дифференцировке клеток, форме и движении клеток, поддержании фенотипа ткани и обеспечении выживаемости тканей. [4] [6] Некоторые из этих биологических функций ламинина связаны со специфическими аминокислотными последовательностями или фрагментами ламинина. [4] Например, пептидная последовательность [GTFALRGDNGDNGQ], расположенная на альфа-цепи ламинина, способствует адгезии эндотелиальных клеток. [11]

Ламинин альфа4 распределяется в различных тканях , включая периферические нервы , ганглии дорсальных корешков , скелетные мышцы и капилляры; в нервно-мышечном соединении он необходим для синаптической специализации. [12] Было предсказано, что структура домена ламинина-G будет напоминать структуру пентраксина . [13]

Роль в развитии нейронов

Ламинин-111 является основным субстратом, вдоль которого будут расти нервные аксоны как in vivo, так и in vitro. Например, он определяет путь, по которому развивающиеся ганглиозные клетки сетчатки следуют от сетчатки к покровной кишке . Его также часто используют в качестве субстрата в экспериментах на клеточных культурах. Присутствие ламинина-1 может влиять на то, как конус роста реагирует на другие сигналы. Например, конусы роста отталкиваются от нетрина при выращивании на ламинине-111, но притягиваются к нетрину при выращивании на фибронектине. [ нужна цитация ] Этот эффект ламинина-111, вероятно, происходит за счет снижения внутриклеточного циклического АМФ. [ нужна цитата ]

Роль в восстановлении периферических нервов

Ламинины накапливаются в месте поражения после повреждения периферических нервов и секретируются шванновскими клетками . Нейроны периферической нервной системы экспрессируют рецепторы интегринов, которые прикрепляются к ламининам и способствуют нейрорегенерации после повреждения. [14]

Патология

Дисфункциональная структура одного конкретного ламинина, ламинина-211, является причиной одной из форм врожденной мышечной дистрофии . [15] Ламинин-211 состоит из цепей α2 , β1 и γ1 . Распределение этого ламинина включает мозг и мышечные волокна. В мышцах он связывается с альфа-дистрогликаном и интегрином альфа7 - бета1 через домен G, а через другой конец связывается с внеклеточным матриксом .

Аномальный ламинин-332, который необходим для адгезии эпителиальных клеток к базальной мембране, приводит к состоянию, называемому узловым буллезным эпидермолизом , характеризующемуся генерализованными волдырями, обильной грануляцией кожи и слизистой оболочки и ямками на зубах.

Неисправность ламинина-521 в почочном фильтре вызывает утечку белка в мочу и нефротический синдром . [5]

Роль в раке

Некоторые изоформы ламинина вовлечены в патофизиологию рака. Большинство транскриптов, содержащих внутренний сайт входа в рибосому (IRES), участвуют в развитии рака через соответствующие белки. Решающее событие в прогрессировании опухоли, называемое эпителиально-мезенхимальным переходом (ЕМТ), позволяет клеткам карциномы приобретать инвазивные свойства. Недавно сообщалось о трансляционной активации компонента внеклеточного матрикса ламинина B1 (LAMB1) во время ЕМТ, что указывает на механизм, опосредованный IRES. В этом исследовании активность IRES LamB1 определялась с помощью независимых бицистронных репортерных анализов. Убедительные доказательства исключают влияние загадочного промотора или сайтов сплайсинга на IRES-зависимую трансляцию LamB1. Более того, не было обнаружено никаких других видов мРНК LamB1, возникающих из альтернативных сайтов начала транскрипции или сигналов полиаденилирования, которые могли бы обусловить его трансляционный контроль. Картирование 5'-нетранслируемой области LamB1 (UTR) выявило минимальный мотив LamB1 IRES между -293 и -1 выше стартового кодона. Примечательно, что аффинная очистка РНК показала, что белок La взаимодействует с IRES LamB1. Это взаимодействие и его регуляция во время ЕМТ были подтверждены методом иммунопреципитации рибонуклеопротеинов. Кроме того, La смог позитивно модулировать трансляцию LamB1 IRES. Таким образом, эти данные показывают, что LamB1 IRES активируется путем связывания с La, что приводит к усилению трансляционной регуляции во время гепатоцеллюлярной ЕМТ. [16]

Использование в клеточной культуре

Вместе с другими основными компонентами ЕСМ, такими как коллагены и фибронектин , ламинины использовались для улучшения культуры клеток млекопитающих, особенно в случае плюрипотентных стволовых клеток, а также некоторых первичных культур клеток, которые может быть трудно размножить на других клетках. субстраты. Коммерчески доступны два типа ламининов природного происхождения. Ламинин-111, экстрагированный из саркомы мыши, представляет собой один из популярных типов ламинина, а также смеси ламининов из плаценты человека, которые в основном могут соответствовать ламинину-211, 411 или 511, в зависимости от поставщика. [17] Различные изоформы ламинина практически невозможно выделить из тканей в чистом виде из-за обширного перекрестного связывания и необходимости жестких условий экстракции, таких как протеолитические ферменты или низкий уровень pH, которые вызывают деградацию. Таким образом, рекомбинантные ламинины производятся с 2000 года. [18] Это позволило проверить, могут ли ламинины играть значительную роль in vitro , как они играют в организме человека. В 2008 году две группы независимо друг от друга показали, что эмбриональные стволовые клетки мыши можно выращивать в течение нескольких месяцев поверх рекомбинантного ламинина-511. [19] [20] Позже Роден и др. показали, что рекомбинантный ламинин-511 можно использовать для создания полностью свободной от ксеногенов и определенной среды для культивирования клеток для культивирования плюрипотентных ES-клеток человека и iPS-клеток человека. [21]

Ламининовые домены

Ламинины содержат несколько консервативных белковых доменов .

Ламинин I и Ламинин II

Ламинины представляют собой тримерные молекулы; ламинин-1 представляет собой тример альфа1-бета1-гамма1 . Было высказано предположение, что домены I и II ламинина A, B1 и B2 могут объединяться, образуя тройную спиральную спиральную структуру . [22]

Ламинин Б

Домен ламинина B (также известный как домен IV) представляет собой внеклеточный модуль с неизвестной функцией. Он обнаружен в ряде различных белков , включая гепарансульфат- протеогликан базальной мембраны , ламининоподобный белок Caenorhabditis elegans и ламинин. Домен ламинина IV не обнаружен в коротких цепях ламинина (альфа4 или бета3).

Ламинин EGF-подобный

Помимо различных типов глобулярных доменов каждая субъединица ламинина содержит в своей первой половине последовательные повторы длиной около 60 аминокислот , которые включают восемь консервативных цистеинов . [23] Третичная структура этого домена отдаленно похожа на своем N-конце на структуру EGF-подобного модуля . [24] [25] Он также известен как «LE» или «EGF-подобный домен ламининового типа». Число копий EGF-подобного домена ламинина в разных формах ламининов сильно варьирует; обнаружено от 3 до 22 экземпляров. Было показано, что в цепи гамма-1 ламинина мыши седьмой домен LE является единственным, который с высоким сродством связывается с нидогеном . [26] Сайты связывания расположены на поверхности внутри петель C1-C3 и C5-C6. [24] [25] Длинные последовательные массивы ламининовых EGF-подобных доменов в ламининах образуют палочковидные элементы ограниченной гибкости, которые определяют расстояние при формировании ламининовых сетей базальных мембран . [27] [28]

Ламинин Г

Глобулярный домен ламинина (G), также известный как домен LNS (ламинин-альфа, нейрексин и глобулин, связывающий половые гормоны), имеет длину в среднем 177 аминокислот и может быть обнаружен в количестве от одной до шести копий у различных членов семейства ламининов. а также в большом количестве других внеклеточных белков . [29] Например, все альфа-цепи ламинина имеют пять доменов ламинина G, все белки семейства коллагена имеют один домен ламинина G, белки CNTNAP имеют четыре домена ламинина G, а каждый нейрексин 1 и 2 содержит по шесть доменов ламинина G. В среднем примерно четверть белков, содержащих домены ламинина G, поглощается самими доменами ламинина G. Самый маленький домен ламинина G можно найти в одном из белков коллагена (COL24A1; 77 AA), а самый большой домен — в TSPEAR (219 AA).

Точная функция доменов Laminin G остается неясной, и различным модулям Laminin G приписывают множество связывающих функций. Например, каждая из цепей ламинина альфа1 и альфа2 имеет по пять C-концевых доменов ламинина G, причем только домены LG4 и LG5 содержат сайты связывания для гепарина, сульфатидов и рецептора клеточной поверхности дистрогликана . [30] Белки , содержащие ламинин G, по-видимому, играют широкий спектр ролей в клеточной адгезии , передаче сигналов , миграции , сборке и дифференцировке .

Ламинин N-терминал

Сборка базальной мембраны представляет собой совместный процесс, в котором ламинины полимеризуются через свой N-концевой домен (LN или домен VI) и прикрепляются к поверхности клетки через свои G-домены. Нетрины также могут ассоциироваться с этой сетью посредством гетеротипических взаимодействий домена LN. [28] Это приводит к передаче сигналов клетками через интегрины и дистрогликаны (и, возможно, другие рецепторы), рекрутированные на прикрепленный ламинин. Эта самосборка, зависящая от домена LN, считается решающей для целостности базальных мембран, о чем свидетельствуют генетические формы мышечной дистрофии , сопровождающиеся делецией модуля LN из цепи альфа-2 ламинина. [31] N-концевой домен ламинина обнаружен во всех субъединицах ламинина и нетрина , за исключением ламинина альфа-3А, альфа-4 и гамма-2.

Белки человека, содержащие домены ламинина

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Тимпл Р., Роде Х., Роби П.Г., Реннард С.И., Фойдарт Дж.М., Мартин Г.Р. (октябрь 1979 г.). «Ламинин - гликопротеин базальных мембран». Журнал биологической химии . 254 (19): 9933–7. дои : 10.1016/S0021-9258(19)83607-4 . ПМИД  114518.
  2. ^ Дурбидж, Мадлен (январь 2010 г.). «Ламинин». Исследования клеток и тканей . 339 (1): 259–268. дои : 10.1007/s00441-009-0838-2. ISSN  1432-0878. PMID  19693542 — через Springer Link.
  3. ^ ab Омайли М, Брукнер-Тудерман Л, Картер В.Г., Дойцманн Р., Эдгар Д., Экблом П., Энгель Дж., Энгвалл Е., Хоэнестер Э., Джонс Дж.К., Кляйнман Х.К., Маринкович М.П., ​​Мартин Г.Р., Майер У., Менегузи Г., Майнер Дж.Х., Миядзаки К., Патарройо М., Паулссон М., Куаранта В., Санес Дж.Р., Сасаки Т., Секигути К., Сорокин Л.М., Тальтс Дж.Ф., Трюггвасон К., Уитто Дж., Виртанен И., фон дер Марк К., Вевер У.М., Ямада Ю., Юрченко ПД (август 2005 г.). «Упрощенная номенклатура ламининов». Матричная биология . 24 (5): 326–32. doi :10.1016/j.matbio.2005.05.006. ПМИД  15979864.
  4. ^ abcd М.А. Харальсон; Джон Р. Хассел (1995). Внеклеточный матрикс: практический подход . Итака, Нью-Йорк: IRL Press. ISBN 978-0-19-963220-6.
  5. ^ аб Юрченко П.Д., Паттон Б.Л. (2009). «Развитие и патогенетические механизмы сборки базальной мембраны». Текущий фармацевтический дизайн . 15 (12): 1277–94. дои : 10.2174/138161209787846766. ПМЦ 2978668 . ПМИД  19355968. 
  6. ^ ab Colognato H, Юрченко П.Д. (июнь 2000 г.). «Форма и функция: семейство гетеротримеров ламинина». Динамика развития . 218 (2): 213–34. doi : 10.1002/(SICI)1097-0177(200006)218:2<213::AID-DVDY1>3.0.CO;2-R . ПМИД  10842354.
  7. ^ Ройс, Питер М., изд. (2002). Соединительная ткань и ее наследственные нарушения: молекулярные, генетические и медицинские аспекты (2-е изд.). Нью-Йорк: Вили-Лисс. п. 306. ИСБН 9780471251859.
  8. ^ Кюн, Клаус (1997). «Компоненты внеклеточного матрикса как лиганды интегрина». На Эльбе, Йоханнес А. (ред.). Интегрин-лигандное взаимодействие . Нью-Йорк: Чепмен и Холл. п. 50. ISBN 9780412138614.
  9. ^ Смит Дж., Оклфорд, компакт-диск (январь 1994 г.). «Лазерное сканирующее конфокальное исследование и сравнение нидогена (энтактина) с ламинином в амниохорионе эмбриона человека». Плацента . 15 (1): 95–106. дои : 10.1016/S0143-4004(05)80240-1. ПМИД  8208674.
  10. ^ Оклфорд С., Брайт Н., Хаббард А., Д'Лейси С., Смит Дж., Гардинер Л., Шейх Т., Альбентоса М., Черепаха К. (октябрь 1993 г.). «Микротрабекулы, макробляшки или мини-базальные мембраны в плодных оболочках человека?». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 342 (1300): 121–36. дои : 10.1098/rstb.1993.0142. ПМИД  7904354.
  11. ^ Бек и др., 1999. [ уточнить ]
  12. ^ Итикава Н., Касаи С., Сузуки Н., Ниши Н., Оиси С., Фуджи Н., Кадоя Ю., Хатори К., Мизуно Ю., Номидзу М., Арикава-Хирасава Э. (апрель 2005 г.). «Идентификация активных участков роста нейритов в G-домене цепи альфа4 ламинина». Биохимия . 44 (15): 5755–62. дои : 10.1021/bi0476228. ПМИД  15823034.
  13. ^ Бекманн Г., Ханке Дж., Борк П., Райх Дж.Г. (февраль 1998 г.). «Слияние внеклеточных доменов: прогнозирование кратности ламинин-G-подобных и аминоконцевых тромбоспондин-подобных модулей на основе гомологии с пентраксинами». Журнал молекулярной биологии . 275 (5): 725–30. дои : 10.1006/jmbi.1997.1510. ПМИД  9480764.
  14. ^ Ньювенхейс, Б.; Хенци, Б.; Эндрюс, MR; Верхааген, Дж.; Фосетт, JW (2018). «Интегрины способствуют регенерации аксонов после повреждения нервной системы». Биологические обзоры . 93 (3): 1339–1362. дои : 10.1111/brv.12398. ПМК 6055631 . ПМИД  29446228. 
  15. ^ Холл Т.Э., Брайсон-Ричардсон Р.Дж., Бергер С., Джейкоби А.С., Коул Нью-Джерси, Холлуэй Дж.Е., Бергер Дж., Карри П.Д. (апрель 2007 г.). «Мутант сахарной ваты у рыбок данио приводит к нарушению адгезии внеклеточного матрикса при врожденной мышечной дистрофии с дефицитом ламинина альфа2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (17): 7092–7. Бибкод : 2007PNAS..104.7092H. дои : 10.1073/pnas.0700942104 . ПМЦ 1855385 . ПМИД  17438294. 
  16. ^ Петц М., Они Н., Хубер Х., Бег Х., Микулитс В. (январь 2012 г.). «La усиливает опосредованную IRES трансляцию ламинина B1 во время злокачественного эпителиально-мезенхимального перехода». Исследования нуклеиновых кислот . 40 (1): 290–302. дои : 10.1093/nar/gkr717. ПМЦ 3245933 . ПМИД  21896617. 
  17. ^ Вондиму З., Горфу Г., Каватаки Т., Смирнов С., Юрченко П., Трюггвасон К., Патарройо М. (март 2006 г.). «Характеристика коммерческих препаратов ламинина из плаценты человека по сравнению с рекомбинантными ламининами 2 (альфа2бета1гамма1), 8 (альфа4бета1гамма1), 10 (альфа5бета1гамма1)». Матричная биология . 25 (2): 89–93. doi :10.1016/j.matbio.2005.10.001. ПМИД  16289578.
  18. ^ Кортесмаа, Яркко; Юрченко, Петр; Трюггвасон, Карл (19 мая 2000 г.). «Рекомбинантный ламинин-8 (α4β1γ1)». Журнал биологической химии . 275 (20): 14853–14859. дои : 10.1074/jbc.275.20.14853 . ПМИД  10809728.
  19. ^ Домогацкая А, Роден С, Буто А, Трюггвасон К (ноябрь 2008 г.). «Ламинин-511, но не -332, -111 или -411, обеспечивает самообновление эмбриональных стволовых клеток мыши in vitro». Стволовые клетки . 26 (11): 2800–9. doi : 10.1634/stemcells.2007-0389 . ПМИД  18757303.
  20. ^ Миядзаки Т., Футаки С., Хасегава К., Кавасаки М., Санзен Н., Хаяши М., Кавасе Э., Секигути К., Накацудзи Н., Суэмори Х (октябрь 2008 г.). «Рекомбинантные изоформы ламинина человека могут поддерживать недифференцированный рост эмбриональных стволовых клеток человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 375 (1): 27–32. дои : 10.1016/j.bbrc.2008.07.111. ПМИД  18675790.
  21. ^ Родин С., Домогацкая А., Стрём С., Ханссон Э.М., Чиен КР, Инзунза Дж., Ховатта О., Трюггвасон К. (июнь 2010 г.). «Долгосрочное самообновление плюрипотентных стволовых клеток человека на рекомбинантном ламинине-511 человека». Природная биотехнология . 28 (6): 611–5. дои : 10.1038/nbt.1620. hdl : 10616/40259 . PMID  20512123. S2CID  10801152.
  22. ^ Сасаки М., Кляйнман Х.К., Хубер Х., Дойцманн Р., Ямада Ю. (ноябрь 1988 г.). «Ламинин, многодоменный белок. Цепь А имеет уникальный глобулярный домен и гомологию с протеогликаном базальной мембраны и цепями В ламинина». Журнал биологической химии . 263 (32): 16536–44. дои : 10.1016/S0021-9258(18)37424-6 . ПМИД  3182802.
  23. ^ Энгель Дж. (июль 1989 г.). «EGF-подобные домены в белках внеклеточного матрикса: локализованные сигналы роста и дифференцировки?». Письма ФЭБС . 251 (1–2): 1–7. дои : 10.1016/0014-5793(89)81417-6 . PMID  2666164. S2CID  36607427.
  24. ^ аб Стетефельд Дж., Майер У., Тимпл Р., Хубер Р. (апрель 1996 г.). «Кристаллическая структура трех последовательных модулей, подобных эпидермальному фактору роста (LE) ламининового типа, цепи ламинина гамма1, содержащей сайт связывания нидогена». Журнал молекулярной биологии . 257 (3): 644–57. дои : 10.1006/jmbi.1996.0191. ПМИД  8648630.
  25. ^ аб Баумгартнер Р., Чиш М., Майер У., Пёшль Э., Хубер Р., Тимпл Р., Холак Т.А. (апрель 1996 г.). «Структура азотсвязывающего модуля LE цепи ламинина гамма1 в растворе». Журнал молекулярной биологии . 257 (3): 658–68. дои : 10.1006/jmbi.1996.0192. ПМИД  8648631.
  26. ^ Майер У, Пёшль Э, Гереке Д.Р., Вагман Д.В., Бергесон Р.Э., Тимпл Р. (май 1995 г.). «Низкое сродство к нидогену ламинина-5 можно объяснить двумя остатками серина в EGF-подобном мотиве гамма 2III4». Письма ФЭБС . 365 (2–3): 129–32. дои : 10.1016/0014-5793(95)00438-F . PMID  7781764. S2CID  21559588.
  27. ^ Бек К., Хантер I, Энгель Дж. (февраль 1990 г.). «Структура и функция ламинина: анатомия многодоменного гликопротеина». Журнал ФАСЭБ . 4 (2): 148–60. дои : 10.1096/fasebj.4.2.2404817. ПМИД  2404817.
  28. ^ аб Юрченко П.Д., Ченг Ю.С. (август 1993 г.). «Сайты самосборки и связывания кальция в ламинине. Модель трехплечего взаимодействия». Журнал биологической химии . 268 (23): 17286–99. дои : 10.1016/S0021-9258(19)85334-6 . ПМИД  8349613.
  29. ^ "Домен ламинина G" . ИнтерПро . Европейский институт биоинформатики . Проверено 22 февраля 2016 г.
  30. ^ Тиси Д., Тальтс Дж.Ф., Тимпл Р., Хоэнестер Э. (апрель 2000 г.). «Структура пары C-концевых G-подобных доменов ламинина цепи альфа2 ламинина, содержащей сайты связывания альфа-дистрогликана и гепарина». Журнал ЭМБО . 19 (7): 1432–40. дои : 10.1093/emboj/19.7.1432. ПМК 310212 . ПМИД  10747011. 
  31. ^ Сюй Х, Ву XR, Вевер У.М., Энгвалл Э. (ноябрь 1994 г.). «Мышиная мышечная дистрофия, вызванная мутацией гена ламинина альфа 2 (Lama2)». Природная генетика . 8 (3): 297–302. дои : 10.1038/ng1194-297. PMID  7874173. S2CID  21549628.

Внешние ссылки

В Wikiquote есть цитаты, связанные с Ламинином .


В эту статью включен текст из общественного достояния Pfam и InterPro :
  • ИПР002049
  • ИПР012679
  • ИПР012680
  • ИПР009254
  • ИПР010307
  • ИПР008211
  • IPR000034