stringtranslate.com

Леводопа

Леводопа , также известная как L -ДОПА и продаваемая под многими торговыми наименованиями, является дофаминергическим препаратом , который используется для лечения болезни Паркинсона и некоторых других состояний, таких как дофамин-чувствительная дистония и синдром беспокойных ног . Препарат обычно используется и формулируется в сочетании с периферически селективным ингибитором ароматической декарбоксилазы L -аминокислот (AAAD) , таким как карбидопа или бенсеразид . Леводопа принимается внутрь , путем ингаляции , через кишечный зонд или путем введения в жир (как фослеводопа ).

Побочные эффекты леводопы включают тошноту , феномен истощения, синдром нарушения регуляции дофамина и дискинезию, вызванную леводопой, среди прочих. Препарат является центрально проницаемым моноаминовым предшественником и пролекарством дофамина и , следовательно , действует как агонист дофаминовых рецепторов . Химически леводопа представляет собой аминокислоту , фенэтиламин и катехоламин .

Противопаркинсонические эффекты леводопы были обнаружены в 1950 - х и 1960-х годах. После этого ее стали использовать для лечения болезни Паркинсона.

Медицинское применение

Леводопа проникает через защитный гематоэнцефалический барьер , тогда как сам дофамин не может. [3] Таким образом, леводопа используется для повышения концентрации дофамина при лечении болезни Паркинсона , паркинсонизма , дофамин-чувствительной дистонии и синдрома Паркинсона-плюс . Терапевтическая эффективность различна для разных видов симптомов. Брадикинезия и ригидность являются наиболее восприимчивыми симптомами, в то время как тремор менее восприимчив к терапии леводопой. Речь, нарушения глотания , постуральная нестабильность и замирающая походка являются наименее восприимчивыми симптомами. [4]

После того, как леводопа попадает в центральную нервную систему , она преобразуется в дофамин ферментом ароматической L - аминокислотной декарбоксилазой (AAAD), также известной как ДОФА-декарбоксилаза (DDC). Пиридоксальфосфат ( витамин B6 ) является необходимым кофактором в этой реакции и иногда может вводиться вместе с леводопой, обычно в форме пиридоксина . Поскольку леводопа обходит фермент тирозингидроксилазу , ограничивающий скорость этап в синтезе дофамина, она гораздо легче преобразуется в дофамин, чем в тирозин, который обычно является естественным предшественником для производства дофамина.

У людей преобразование леводопы в дофамин происходит не только в центральной нервной системе . Клетки периферической нервной системы выполняют ту же задачу. Таким образом, введение одной леводопы приведет к увеличению сигнализации дофамина также на периферии. Избыточная периферическая сигнализация дофамина нежелательна, поскольку она вызывает многие из неблагоприятных побочных эффектов, наблюдаемых при введении одной леводопы. Чтобы обойти эти эффекты, стандартной клинической практикой является совместное введение (с леводопой) периферического ингибитора ДОФА-декарбоксилазы (DDCI), такого как карбидопа (лекарства, содержащие карбидопу, как отдельно, так и в сочетании с леводопой, имеют торговые марки Lodosyn [5] ( Aton Pharma ) [6] , Sinemet ( Merck Sharp & Dohme Limited ), Pharmacopa ( Jazz Pharmaceuticals ), Atamet ( UCB ), Syndopa и Stalevo ( Orion Corporation ) или с бенсеразидом (комбинированные лекарства имеют торговые марки Madopar или Prolopa), чтобы предотвратить периферический синтез дофамина из леводопы). Однако при употреблении в виде растительного экстракта, например, из добавок M. pruriens , периферический ингибитор ДОФА-декарбоксилазы отсутствует. [7]

Inbrija (ранее известный как CVT-301) — это ингаляционная порошковая формула леводопы, показанная для периодического лечения «эпизодов выключения» у пациентов с болезнью Паркинсона, в настоящее время принимающих карбидопу/леводопу . [8] Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США 21 декабря 2018 года и продается компанией Acorda Therapeutics . [9]

Совместное применение пиридоксина без ингибитора ингибитора АПФ ускоряет периферическое декарбоксилирование леводопы до такой степени, что сводит на нет эффект от приема леводопы, что исторически вызывало большую путаницу.

Кроме того, леводопа, применяемая совместно с периферическим ингибитором АПФ, эффективна для краткосрочного лечения синдрома беспокойных ног . [10]

При приеме леводопы наблюдаются два типа реакции:

Доступные формы

Леводопа доступна отдельно и/или в сочетании с карбидопой в форме пероральных таблеток и капсул с немедленным высвобождением , пероральных таблеток и капсул с пролонгированным высвобождением , перорально распадающихся таблеток , в виде порошка для ингаляции и в виде энтеральной суспензии или геля (через кишечный зонд ). [11] [12] Что касается комбинированных формул, она доступна с карбидопой (как леводопа/карбидопа ), с бенсеразидом (как леводопа/бенсеразид ), а также с карбидопой и энтакапоном (как леводопа/карбидопа/энтакапон ). [11] [12] [13] [14] Помимо самой леводопы, доступны некоторые пролекарства леводопы, включая мелеводопу ( мелеводопа/карбидопа ) (применяется перорально) и фослеводопа ( фослеводопа/фоскарбидопа ) (применяется подкожно ). [15] [16] [17]

Побочные эффекты

Побочные эффекты леводопы могут включать:

Хотя с леводопой связано множество побочных эффектов, в частности психиатрических, у нее их меньше, чем у других противопаркинсонических средств , таких как антихолинергические средства и агонисты дофаминовых рецепторов .

Более серьезными являются последствия постоянного приема леводопы при лечении болезни Паркинсона, к которым относятся:

Быстрое снижение дозы леводопы может привести к злокачественному нейролептическому синдрому .

Врачи стараются избегать этих побочных эффектов и нежелательных реакций, максимально ограничивая дозы леводопы до тех пор, пока это не станет абсолютно необходимым.

Метаболиты дофамина, такие как DOPAL , известны как дофаминергические нейротоксины . Длительное применение леводопы усиливает окислительный стресс посредством ферментативной деградации синтезированного дофамина под действием моноаминоксидазы , вызывая повреждение нейронов и цитотоксичность. Окислительный стресс вызван образованием активных форм кислорода (H 2 O 2 ) во время метаболизма дофамина под действием моноаминоксидазы. Он дополнительно поддерживается богатством ионов Fe 2+ в полосатом теле через реакцию Фентона и внутриклеточное аутоокисление . Повышенное окисление может потенциально вызывать мутации в ДНК из-за образования 8-оксогуанина , который способен соединяться с аденозином во время митоза . [19] См. также гипотезу катехолальдегида .

Фармакология

Фармакодинамика

Леводопа является предшественником и пролекарством дофамина и , следовательно , действует как неселективный агонист дофаминовых рецепторов , включая D1 - подобные рецепторы ( D1 , D5 ) и D2 - подобные рецепторы ( D2 , D3 , D4 ) .

Фармакокинетика

Биодоступность леводопы составляет 30%. Метаболизируется в дофамин ароматической - l - аминокислотной декарбоксилазой (AAAD) в центральной нервной системе и на периферии. Период полувыведения леводопы составляет от 0,75 до 1,5 часов . Выводится с мочой на 70-80% . 

Химия

Леводопа — это аминокислота , замещенный фенэтиламин и катехоламин .

Аналоги и пролекарства леводопы включают мелеводопу , этилеводопу , фослеводопу и XP-21279 . Некоторые из них, такие как мелеводопа и фослеводопа, одобрены для лечения болезни Паркинсона аналогично леводопе.

Другие аналоги включают метилдопу , антигипертензивное средство , и дроксидопу ( L -ДОПС), предшественник и пролекарство норадреналина .

6-Гидроксидопа , пролекарство 6-гидроксидофамина (6-OHDA), является мощным дофаминергическим нейротоксином , используемым в научных исследованиях .

История

В работе, которая принесла ему Нобелевскую премию в 2000 году, шведский ученый Арвид Карлссон впервые показал в 1950-х годах, что введение леводопы животным с симптомами паркинсонизма, вызванными лекарствами ( резерпином ), привело к снижению интенсивности симптомов у животных. В 1960 или 1961 году Олег Хорникевич , обнаружив значительно сниженные уровни дофамина в аутопсийном мозге пациентов с болезнью Паркинсона, [20] опубликовал совместно с неврологом Вальтером Биркмайером драматические терапевтические противопаркинсонические эффекты внутривенного введения леводопы пациентам. [21] Позднее это лечение было распространено на отравление марганцем и позднее на паркинсонизм Джорджем Котциасом и его коллегами, [22] которые использовали значительно увеличенные пероральные дозы, за что они получили премию Ласкера 1969 года . [23] [24] Невролог Оливер Сакс описывает это лечение у пациентов с летаргическим энцефалитом в своей книге 1973 года «Пробуждения» , на которой основан одноименный фильм 1990 года . Первое исследование, сообщающее об улучшении состояния пациентов с болезнью Паркинсона в результате лечения леводопой, было опубликовано в 1968 году. [25]

Общество и культура

Имена

Леводопа — это общее название препарата и его МНН.Подсказка Международное непатентованное название, СШАПодсказка Соединенные Штаты Принятое название, USPПодсказка Фармакопея США, БАНПодсказка: одобренное британцами имя, ДКФПодсказка: Наименование: Французская коммуна, DCITПодсказка: Denominazione Comune Italiana, и ЯНПодсказка Японское принятое имя. [26] [27] [13] [14]

Исследовать

Новые формулы и пролекарства

Разрабатываются новые формулы леводопы для использования другими способами введения , такими как подкожное введение . [28] [29]

В настоящее время изучаются и разрабатываются пролекарства леводопы , обладающие потенциалом для лучшей фармакокинетики , снижения колебаний уровня леводопы и снижения феномена «включения–выключения». [30] [31]

депрессия

Сообщалось, что леводопа непоследовательно эффективна в качестве антидепрессанта при лечении депрессивных расстройств . [32] [33] Однако было обнаружено, что она усиливает психомоторную активацию у людей с депрессией. [32] [33]

Мотивационные расстройства

Было обнаружено, что леводопа повышает готовность прилагать усилия для получения вознаграждения у людей и, следовательно, по-видимому, демонстрирует промотивационный эффект. [34] [35] Другие дофаминергические агенты также продемонстрировали промотивационный эффект и могут быть полезны при лечении мотивационных расстройств . [36]

Возрастная дегенерация желтого пятна

В 2015 году ретроспективный анализ, сравнивающий частоту возникновения возрастной макулярной дегенерации (ВМД) у пациентов, принимавших и не принимавших леводопу, показал, что препарат отсрочил начало ВМД примерно на 8  лет. Авторы утверждают, что значимые эффекты были получены как для сухой, так и для влажной ВМД. [37] [ требуется неосновной источник ]

Ссылки

  1. ^ Howard ST, Hursthouse MB, Lehmann CW, Poyner EA (1995). «Экспериментальное и теоретическое определение электронных свойств Ldopa». Acta Crystallogr. B . 51 (3): 328–337. Bibcode :1995AcCrB..51..328H. doi :10.1107/S0108768194011407. S2CID  96802274.
  2. ^ ab "Использование леводопы во время беременности". Drugs.com . 12 июля 2019 г. Получено 27 сентября 2020 г.
  3. ^ Hardebo JE, Owman C (июль 1980). «Барьерные механизмы для нейротрансмиттерных моноаминов и их предшественников на границе кровь-мозг». Annals of Neurology . 8 (1): 1–31. doi :10.1002/ana.410080102. PMID  6105837. S2CID  22874032.
  4. ^ Оваллат С, Султана Б (2017). «Леводопа: история и терапевтическое применение». Анналы Индийской академии неврологии . 20 (3): 185–189. doi : 10.4103 /aian.AIAN_241_17 . PMC 5586109. PMID  28904446. 
  5. ^ "Medicare D". Medicare. 2014. Получено 12 ноября 2015 .
  6. ^ "Lodosyn", Drugs , nd , получено 12 ноября 2012 г.
  7. ^ Cohen PA, Avula B, Katragunta K, Khan I (октябрь 2022 г.). «Содержание леводопы в добавках Mucuna pruriens в базе данных пищевых добавок NIH». JAMA Neurology . 79 (10): 1085–1086. doi :10.1001/jamaneurol.2022.2184. PMC 9361182. PMID  35939305 . 
  8. ^ "Информация о назначении препарата Инбриджа" (PDF) . Получено 14 февраля 2019 г.
  9. ^ "Acorda Therapeutics объявляет об одобрении FDA препарата INBRIJA™ (порошок для ингаляций леводопы)". ir.acorda.com . Получено 14 февраля 2019 г. .
  10. ^ Scholz H, Trenkwalder C, Kohnen R, Riemann D, Kriston L, Hornyak M и др. (Кокрейновская группа по расстройствам движения) (февраль 2011 г.). "Леводопа при синдроме беспокойных ног". База данных систематических обзоров Кокрейна . 2011 (2): CD005504. doi :10.1002/14651858.CD005504.pub2. PMC 8889887. PMID  21328278 . 
  11. ^ ab Livingston C, Monroe-Duprey L (апрель 2024 г.). «Обзор препаратов леводопы для лечения болезни Паркинсона, доступных в Соединенных Штатах». J Pharm Pract . 37 (2): 485–494. doi :10.1177/08971900221151194. PMID  36704966.
  12. ^ ab "Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs". accessdata.fda.gov . Получено 28 сентября 2024 г. .
  13. ^ ab Schweizerischer Apotheker-Verein (2004). Номинальный индекс: Международный каталог лекарственных средств. Научные издательства Медфарм. п. 699. ИСБН 978-3-88763-101-7. Получено 28 сентября 2024 г. .
  14. ^ ab "Леводопа (Международная база данных)". Drugs.com . 2 сентября 2024 г. . Получено 28 сентября 2024 г. .
  15. ^ Nakmode DD, Day CM, Song Y, Garg S (май 2023 г.). «Лечение болезни Паркинсона: обзор современных достижений в системах доставки лекарств». Pharmaceutics . 15 (5): 1503. doi : 10.3390/pharmaceutics15051503 . PMC 10223383 . PMID  37242745. 
  16. ^ Fabbri M, Barbosa R, Rascol O (апрель 2023 г.). «Варианты лечения болезни Паркинсона вне рабочего времени». Neurol Ther . 12 (2): 391–424. doi :10.1007/s40120-022-00435-8. PMC 10043092. PMID  36633762 . 
  17. ^ Lees A, Tolosa E, Stocchi F, Ferreira JJ, Rascol O, Antonini A и др. (январь 2023 г.). «Оптимизация терапии леводопой, когда и как? Перспективы важности доставки и потенциала раннего комбинированного подхода». Expert Rev Neurother . 23 (1): 15–24. doi :10.1080/14737175.2023.2176220. PMID  36729395.
  18. ^ Меримс Д., Гилади Н. (2008). «Синдром нарушения регуляции дофамина, зависимость и поведенческие изменения при болезни Паркинсона». Паркинсонизм и связанные с ним расстройства . 14 (4): 273–80. doi :10.1016/j.parkreldis.2007.09.007. PMID  17988927.
  19. ^ Dorszewska J, Prendecki M, Lianeri M, Kozubski W (февраль 2014 г.). «Молекулярные эффекты терапии L-допа при болезни Паркинсона». Current Genomics . 15 (1): 11–7. doi :10.2174/1389202914666131210213042. PMC 3958954 . PMID  24653659. 
  20. ^ Ehringer H, Hornykiewicz O (декабрь 1960 г.). "[Распределение норадреналина и дофамина (3-гидрокситирамина) в мозге человека и их поведение при заболеваниях экстрапирамидной системы]". Klinische Wochenschrift . 38 (24): 1236–9. doi :10.1007/BF01485901. PMID  13726012. S2CID  32896604.
  21. ^ Биркмайер В., Горникевич О. (ноябрь 1961 г.). «[Эффект L-3,4-диоксифенилаланина (ДОФА) при паркинсонической акинезии]». Венская клиническая больница . 73 : 787–8. ПМИД  13869404.
  22. ^ Cotzias GC, Papavasiliou PS, Gellene R (июль 1969). "L-допа при синдроме Паркинсона". The New England Journal of Medicine . 281 (5): 272. doi :10.1056/NEJM196907312810518. PMID  5791298.
  23. ^ "Премия Ласкера". 1969. Архивировано из оригинала 5 января 2016 года., получено 1 апреля 2013 г.
  24. ^ Simuni T, Hurtig H (2008). «Левадопа: фармакологическое чудо четыре десятилетия спустя». В Factor SA, Weiner WJ (ред.). Болезнь Паркинсона: диагностика и клиническое лечение. Demos Medical Publishing. ISBN 978-1-934559-87-1– через электронную книгу Google.
  25. ^ Cotzias GC (март 1968). "L-Dopa при паркинсонизме". The New England Journal of Medicine . 278 (11): 630. doi :10.1056/nejm196803142781127. PMID  5637779.
  26. ^ Elks J (2014). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer US. стр. 54. ISBN 978-1-4757-2085-3. Получено 28 сентября 2024 г. .
  27. ^ Мортон IK, Холл JM (2012). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы. Springer Netherlands. стр. 164. ISBN 978-94-011-4439-1. Получено 28 сентября 2024 г. .
  28. ^ Doggrell SA (2023). «Непрерывное подкожное введение леводопы-карбидопы для лечения прогрессирующей болезни Паркинсона: является ли это улучшением по сравнению с другими способами доставки?». Expert Opin Drug Deliv . 20 (9): 1189–1199. doi :10.1080/17425247.2023.2253146. PMID  37634938.
  29. ^ Урсо Д., Чаудхури К. Р., Камар М. А., Дженнер П. (ноябрь 2020 г.). «Улучшение доставки леводопы при болезни Паркинсона: обзор одобренных и новых методов лечения». CNS Drugs . 34 (11): 1149–1163. doi :10.1007/s40263-020-00769-7. PMID  33146817.
  30. ↑ Каччиаторе I, Чиулла М, Маринелли Л, Эусепи П, Ди Стефано А (апрель 2018 г.). «Достижения в разработке пролекарств для лечения болезни Паркинсона». Экспертное мнение о лекарствах . 13 (4): 295–305. дои : 10.1080/17460441.2018.1429400. ПМИД  29361853.
  31. ^ Хаддад Ф., Савалха М., Хаваджа Й., Наджар А., Караман Р. (декабрь 2017 г.). «Пролекарства дофамина и леводопы для лечения болезни Паркинсона». Molecules . 23 (1): 40. doi : 10.3390/molecules23010040 . PMC 5943940 . PMID  29295587. 
  32. ^ ab Salamone JD, Yohn SE, López-Cruz L, San Miguel N, Correa M (май 2016 г.). «Активационные и связанные с усилием аспекты мотивации: нейронные механизмы и последствия для психопатологии». Brain . 139 (Pt 5): 1325–1347. doi :10.1093/brain/aww050. PMC 5839596 . PMID  27189581. 
  33. ^ ab Brown AS, Gershon S (1993). «Дофамин и депрессия». J Neural Transm Gen Sect . 91 (2–3): 75–109. doi :10.1007/BF01245227. PMID  8099801.
  34. ^ Webber HE, Lopez-Gamundi P, Stamatovich SN, de Wit H, Wardle MC (январь 2021 г.). «Использование фармакологических манипуляций для изучения роли дофамина в функционировании вознаграждения человека: обзор исследований на здоровых взрослых». Neurosci Biobehav Rev. 120 : 123–158. doi : 10.1016/j.neubiorev.2020.11.004. PMC 7855845. PMID  33202256 . 
  35. ^ Зенон А., Девесс С., Оливье Э. (сентябрь 2016 г.). «Манипуляция дофамином влияет на силу реакции независимо от упущенной выгоды». J Neurosci . 36 (37): 9516–9525. doi :10.1523/JNEUROSCI.4467-15.2016. PMC 6601940 . PMID  27629704. 
  36. ^ Саламоне Дж. Д., Корреа М. (январь 2024 г.). «Нейробиология активационных аспектов мотивации: приложение усилий, принятие решений на основе усилий и роль дофамина». Annu Rev Psychol . 75 : 1–32. doi : 10.1146/annurev-psych-020223-012208. hdl : 10234/207207 . PMID  37788571.
  37. ^ Brilliant MH, Vaziri K, Connor TB, Schwartz SG, Carroll JJ, McCarty CA и др. (март 2016 г.). «Mining Retrospective Data for Virtual Prospective Drug Repurposing: L-DOPA and Age-related Macular Degeneration». The American Journal of Medicine . 129 (3): 292–8. doi :10.1016/j.amjmed.2015.10.015. PMC 4841631. PMID  26524704. 

Внешние ссылки