В биологии развития лево-правая асимметрия ( LR-асимметрия ) — это процесс раннего эмбрионального развития , который нарушает нормальную симметрию в двустороннем эмбрионе . У позвоночных лево-правая асимметрия устанавливается на ранних стадиях развития в структуре, называемой лево-правым организатором (название которой различается у разных видов), и приводит к активации различных сигнальных путей слева и справа от эмбриона. [1] Это, в свою очередь, приводит к тому, что у нескольких органов взрослых развивается LR-асимметрия, например, наклон сердца , разное количество долей легких на каждой стороне тела и положение желудка и селезенки на правой стороне тела. [2] Если этот процесс у людей происходит неправильно, это может привести к гетеротаксии или situs inversus .
Асимметрия LR распространена среди всех животных , включая беспозвоночных . Примерами асимметрии LR у беспозвоночных являются большие и маленькие клешни краба -скрипача , асимметричное скручивание кишечника у Drosophila melanogaster и правостороннее (по часовой стрелке) и левостороннее (против часовой стрелки) скручивание брюхоногих моллюсков . Эта асимметрия может быть ограничена определенным органом или особенностью, как в клешнях краба, или быть выраженной по всему телу, как у улиток.
У разных видов развились разные механизмы формирования LR-паттернов. Например, реснички имеют решающее значение для формирования LR-паттернов у многих видов позвоночных, таких как люди, грызуны, рыбы и лягушки, но у других видов, таких как рептилии, птицы и свиньи, асимметрия LR развивается без ресничек. [3]
Название организатора LR различается между видами и, таким образом, включает узел у мышей, гастроцельную пластинку крыши у лягушки и пузырек Купфера у данио-рерио. [4] В каждом случае организатор LR находится на дорсальной стороне эмбриона, и каждая клетка-организатор имеет одну ресничку, расположенную на задней стороне клетки. Сочетание расположения клеток дорсальной поверхности в сочетании с задним расположением ресничек означает, что когда реснички вращаются, они создают левонаправленный поток через поверхность организатора. [5] Поток вызывает потерю Cerl2 и повышенную экспрессию Nodal на левой стороне организатора, хотя есть некоторые споры о том, происходит ли это из-за химического/белкового сигнала или из-за того, что клетки физически ощущают поток. [1] В любом случае сигнал затем передается в левую латеральную пластинку мезодермы , где он активирует дальнейший сигнальный каскад генов, включая Nodal , Pitx2 и Lefty2 .
У кур асимметрия LR устанавливается в структуре, называемой узелком Гензена. В отличие от большинства других позвоночных, этот процесс, как полагают, не затрагивает реснички, поскольку (i) узел Гензена не имеет подвижных ресничек и (ii) в отличие от других видов, мутации, которые влияют на формирование ресничек, не вызывают дефектов латеральности у кур. [6] Вместо этого куры устанавливают асимметрию LR посредством асимметричных перестроек клеток, что приводит к перемещению клеток влево вблизи узла Гензена. [7]
Другое исследование показало, что у свиней нет ресничек в их левом правом организаторе, что позволяет предположить, что у свиней также есть альтернативный независимый от ресничек механизм установления асимметрии LR. [8]
Недавно работа показала, что путь Nodal-Pitx2 присутствует и функционирует у непозвоночных вторичноротых (оболочники, морские ежи). [9] [ 10] У оболочников ( асцидий ) Ciona intestinalis и Halocynthia roretzi Nodal экспрессируется на левой стороне развивающегося эмбриона и приводит к последующей экспрессии Pitx2. На более ранних стадиях, как сообщается, аналогичные ионные каналы H+/K+ АТФазы необходимы для правильного лево-правого паттерна. [9] Хотя роль ресничек здесь все еще неясна, одно исследование отмечает, что для определения лево-право у H. roretzi требуются крупномасштабные эмбриональные движения , и что это движение, возможно, достигается посредством движений ресничек. [11]
У морского ежа ген Nodal экспрессируется на правой стороне эмбриона, в отличие от оболочников и позвоночных, которые экспрессируются на левой стороне. [10] Поскольку первичноротые , по-видимому, также экспрессируют ген Nodal на правой стороне, а не на левой (обсуждается ниже), некоторые предполагают, что это дает дополнительные доказательства гипотезы дорсовентральной инверсии . [12]
В то время как D. melanogaster и нематода Caenorhabditis elegans демонстрируют лево-правую асимметрию, сам сигнальный путь Nodal отсутствует у Ecdysozoa. [12] Вместо этого было обнаружено, что цитоскелетные регуляторы, такие как Myo31DF, нетрадиционный миозин типа ID, контролируют лево-правую асимметрию в системах органов, таких как гениталии. [13]
В отличие от Ecdysozoa, пути Nodal-Pitx2 были идентифицированы во многих линиях внутри Lophotrochozoa . [14] При обнаружении у плеченогих и моллюсков эти гены асимметрично экспрессируются справа. [14] У Platyhelminthes, кольчатых червей и нерметеев отсутствует ортолог Nodal, и вместо этого они экспрессируют только Pitx2, который был экспрессирован в ассоциации с нервной системой. [14]
Инверсия всего тела наблюдается как хиральное (правостороннее, левостороннее) скручивание у брюхоногих моллюсков. Хотя правостороннее скручивание является наиболее распространенным, поскольку оно проявляется у 90-99% ныне живущих видов, левосторонние виды все еще возникали много раз. [15]
Гастроподы подвергаются спиральному дроблению , что обычно наблюдается у лофотрохозойных. По мере деления эмбриона квартеты клеток ориентируются под углом друг к другу. У улитки Lymnaea stagnalis направление вращения во время первого деления клеток сигнализирует о том, будет ли у взрослой особи правосторонняя или левосторонняя спираль, [16] На третьем делении (стадия 8 клеток) веретена у правосторонних улиток наклонены по часовой стрелке, тогда как у левосторонних улиток они наклонены против часовой стрелки. [17] Кроме того, инъекция левосторонних яиц L. peregra цитоплазмой правосторонних яиц до формирования второго полярного тельца изменит полярность левосторонних эмбрионов. [18] Эти данные показывают, что хиральность наследуется и передается по материнской линии у Lymnaea . [16] [17] [18]
Несколько исследований начали изучать молекулярную основу этого наследования. Nodal и Pitx2 экспрессируются на разных сторонах эмбриона L. stagnalis в зависимости от его хиральности – справа для правого, слева для левого. [19] Ниже по течению от Nodal, декапентаплегический (dpp), показывает тот же паттерн экспрессии. [20] У блюдец (брюхоногих моллюсков без спиральных раковин) dpp экспрессируется симметрично в Patella vulgata и Nipponacea fuscoviridis . [20] Кроме того, у N. fuscoviridis было показано , что dpp стимулирует пролиферацию клеток [21]
Выше Nodal, Lsdia1/2 были вовлечены в контроль хиральности L. stagnalis . [22] [23] Дэвисон и др. (2016) сопоставили «локус хиральности» с областью 0,4 Мб и определили, что Lsdia2 является вероятным кандидатом для определения правого или левого скручивания. [22] Это связанный с прозрачностью ген формина, участвующий в формировании цитоскелета. [22] Правосторонние эмбрионы, обработанные препаратами, которые ингибировали активность формина, фенокопировали левостороннее состояние. Параллельная работа Куроды и др. (2016) идентифицировала тот же ген Lsdia2 (названный Lsdia1 в их исследовании), но не смогла воспроизвести результаты ингибирования формина в исследовании Дэвисона и др. [23] Кроме того, Курода и др. (2016) не обнаружили асимметрично экспрессированного Lsdia2 , как это было замечено в исследовании Дэвисона и др. (2016) исследование.