Лизосомальные болезни накопления ( ЛБН ; / ˌ l aɪ s ə ˈ s oʊ m əl / ) представляют собой группу из более чем 70 редких наследственных нарушений обмена веществ , которые являются результатом дефектов в лизосомальной функции. [1] [2] Лизосомы представляют собой мешочки ферментов внутри клеток, которые переваривают большие молекулы и передают фрагменты в другие части клетки для переработки. Этот процесс требует нескольких критических ферментов. Если один из этих ферментов дефектен из-за мутации, большие молекулы накапливаются внутри клетки, в конечном итоге убивая ее. [3]
Лизосомальные болезни накопления вызываются лизосомальной дисфункцией, как правило, вследствие дефицита одного фермента, необходимого для метаболизма липидов , гликопротеинов (сахаросодержащих белков) или так называемых мукополисахаридов . По отдельности лизосомальные болезни накопления встречаются с частотой менее 1:100 000; однако в группе частота составляет около 1:5 000 – 1:10 000. [4] [5] Большинство этих расстройств наследуются аутосомно-рецессивно, например, болезнь Ниманна-Пика, тип C , но некоторые наследуются рецессивно, сцепленно с Х-хромосомой , например, болезнь Фабри и синдром Хантера (MPS II). [ необходима цитата ]
Лизосому обычно называют центром переработки клеток, поскольку она перерабатывает нежелательные материалы в вещества, которые клетка может использовать. Лизосомы расщепляют эти нежелательные вещества с помощью ферментов , высокоспециализированных белков, необходимых для выживания. Лизосомные расстройства обычно возникают, когда определенный фермент существует в слишком малом количестве или отсутствует вообще. Когда это происходит, вещества накапливаются в клетке. Другими словами, когда лизосома не функционирует нормально, избыточные продукты, предназначенные для расщепления и переработки, хранятся в клетке. [ необходима цитата ]
Как и другие генетические расстройства , люди наследуют лизосомные болезни накопления от своих родителей. Хотя каждое расстройство является результатом различных генных мутаций, которые приводят к дефициту активности ферментов, все они имеют общую биохимическую характеристику — все лизосомные расстройства возникают из-за аномального накопления веществ внутри лизосомы. [ необходима цитата ]
Лизосомальные болезни накопления поражают в основном детей, и они часто умирают в молодом возрасте, многие в течение нескольких месяцев или лет после рождения. [ необходима цитата ]
Лизосомальные болезни накопления обычно классифицируются по природе первичного хранимого материала и могут быть в целом разделены на следующие группы: ( коды МКБ-10 указаны там, где они имеются) [ необходима ссылка ]
Кроме того, болезнь накопления гликогена II типа (болезнь Помпе) также является дефектом лизосомального метаболизма, [6] хотя в МКБ-10 она классифицируется как E74.0. Цистиноз — это лизосомальная болезнь накопления, характеризующаяся аномальным накоплением аминокислоты цистина. [ необходима цитата ]
В качестве альтернативы белковым мишеням лизосомные болезни накопления можно классифицировать по типу белка, дефицит которого приводит к накоплению.
К лизосомным болезням накопления относятся:
Муколипидоз
Заболевания лизосомального транспорта
Болезни накопления гликогена
Другой
Лизосомальная болезньСимптомы лизосомных болезней накопления различаются в зависимости от конкретного расстройства и других переменных, таких как возраст начала, и могут быть легкими или тяжелыми. Они могут включать задержку развития, двигательные расстройства, судороги , деменцию , глухоту и/или слепоту . У некоторых людей с лизосомными болезнями накопления увеличена печень или селезенка , имеются проблемы с легкими и сердцем , а также аномально растущие кости. [10]
Большинство пациентов изначально проходят скрининг с помощью ферментного анализа, который является наиболее эффективным методом для постановки окончательного диагноза. [10] В некоторых семьях, где известны мутации, вызывающие заболевание, и в некоторых генетических изолятах может быть проведен мутационный анализ. Кроме того, после постановки диагноза биохимическими методами, для некоторых расстройств может быть проведен мутационный анализ. [ необходима цитата ]
Неизвестно ни одного способа лечения лизосомных болезней накопления, и лечение в основном симптоматическое, хотя с некоторым успехом были опробованы трансплантация костного мозга и заместительная ферментная терапия (ЗЭТ). [11] [12] ЗЭТ может минимизировать симптомы и предотвратить необратимое повреждение организма. [13] Кроме того, в специализированных центрах проводится трансплантация пуповинной крови для ряда этих заболеваний. Кроме того, в настоящее время изучается субстрат-восстановительная терапия , метод, используемый для уменьшения производства материала для хранения, для некоторых из этих заболеваний. Кроме того, шаперонная терапия, метод, используемый для стабилизации дефектных ферментов, вырабатываемых пациентами, изучается для некоторых из этих расстройств. Экспериментальная методика генной терапии может предложить излечение в будущем. [14] [15]
Недавно было показано, что амброксол повышает активность лизосомального фермента глюкоцереброзидазы, поэтому он может быть полезным терапевтическим средством как для болезни Гоше, так и для болезни Паркинсона . [16] [17] Амброксол запускает секрецию лизосом из клеток, вызывая pH-зависимое высвобождение кальция из кислых кальциевых хранилищ. [18] Таким образом, освобождение клетки от накопления продуктов распада является предлагаемым механизмом, с помощью которого этот препарат может помочь. [ необходима цитата ]
Болезнь Тея-Сакса была первой из этих болезней, описанной в 1881 году, за ней последовала болезнь Гоше в 1882 году. В конце 1950-х и начале 1960-х годов де Дюв и его коллеги, используя методы фракционирования клеток, цитологические исследования и биохимические анализы, идентифицировали и охарактеризовали лизосому как клеточную органеллу, ответственную за внутриклеточное пищеварение и рециркуляцию макромолекул . Это был научный прорыв, который привел к пониманию физиологической основы лизосомных болезней накопления. Болезнь Помпе была первой болезнью, которая была идентифицирована как лизосомная болезнь накопления в 1963 году, при этом Л. Херс сообщил о причине как о дефиците α-глюкозидазы. Херс также предположил, что другие болезни, такие как мукополисахаридоз , могут быть вызваны дефицитом ферментов. [ необходима цитата ]