stringtranslate.com

МУЖЧИНЫ1

Менин — это белок , который у людей кодируется геном MEN1 . [5] Менин — предполагаемый супрессор опухолей , связанный с множественной эндокринной неоплазией типа 1 (синдром MEN-1), и имеет аутосомно-доминантный тип наследования. [6] Изменения в гене MEN1 могут вызывать аденомы гипофиза, гиперпаратиреоз, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, гастриному и адренокортикальный рак.

Исследования in vitro показали, что менин локализуется в ядре, обладает двумя функциональными сигналами ядерной локализации и ингибирует активацию транскрипции JunD . Однако функция этого белка неизвестна. На нозерн-блотах были обнаружены два сообщения , но более крупное сообщение не было охарактеризовано. Были идентифицированы два варианта более короткого транскрипта, где альтернативный сплайсинг влияет на кодирующую последовательность. Также были идентифицированы пять вариантов, где альтернативный сплайсинг происходит в 5'-нетранслируемой области . [5]

История

В 1988 году исследователи из Университетской больницы Уппсалы и Каролинского института в Стокгольме сопоставили ген MEN1 с длинным плечом хромосомы 11. [7] Ген был окончательно клонирован в 1997 году . [8]

Геномика

Ген расположен на длинном плече хромосомы 11 (11q13) между парами оснований 64 570 985 и 64 578 765. Он имеет 10 экзонов и кодирует белок из 610 аминокислот.

На сегодняшний день (2010) зарегистрировано более 1300 мутаций. Большинство из них (>70%), как предполагается, приводят к укороченным формам, разбросанным по всему гену. Четыре - c.249_252delGTCT (делеция в кодонах 83-84), c.1546_1547insC (вставка в кодоне 516), c.1378C>T (Arg460Ter) и c.628_631delACAG (делеция в кодонах 210-211) - были зарегистрированы в 4,5%, 2,7%, 2,6% и 2,5% семей. [6]

Клинические последствия

Фенотип MEN1 наследуется по аутосомно-доминантному типу и связан с новообразованиями гипофиза, паращитовидной железы и поджелудочной железы (3 «P»). Хотя эти новообразования часто доброкачественные (в отличие от опухолей, возникающих при MEN2A ), они являются аденомами и, следовательно, вызывают эндокринные фенотипы. Панкреатические проявления фенотипа MEN1 могут проявляться как синдром Золлингера–Эллисона .

Опухоли гипофиза MEN1 — это аденомы передних клеток, обычно пролактиномы или секретирующие гормон роста. Опухоли поджелудочной железы вовлекают островковые клетки, вызывая гастриномы или инсулиномы. В редких случаях также наблюдаются опухоли коры надпочечников.

Роль в раке

Большинство мутаций зародышевой линии или соматических мутаций в гене MEN1 предсказывают усечение или отсутствие кодируемого менина, что приводит к неспособности MEN1 действовать как ген-супрессор опухолей. [9] Такие мутации в MEN1 были связаны с дефектным связыванием кодируемого менина с белками, вовлеченными в генетические и эпигенетические механизмы. [10] Менин - это белок из 621 аминокислоты, связанный с инсулиномами [11] , который действует как адаптер, а также взаимодействует с белками-партнерами, участвующими в жизненно важных клеточных процессах, таких как регуляция транскрипции, клеточное деление, пролиферация клеток и стабильность генома. Инсулиномы - это нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы с частотой 0,4% [ необходима ссылка ], которые обычно являются доброкачественными одиночными опухолями, но в 5-12% случаев на момент постановки диагноза имеются отдаленные метастазы. [12] Эти семейные опухоли MEN-1 и спорадические опухоли могут возникать либо из-за потери гетерозиготности или хромосомного региона 11q13, где расположен MEN1, либо из-за наличия мутаций в гене. [13] [14]

Мутации MEN1 в основном включают делеции со сдвигом рамки считывания или вставки, за которыми следуют бессмысленные, миссенс-мутации, мутации сайта сплайсинга и частичные или полные делеции генов, приводящие к патологии заболевания . [15] Мутации со сдвигом рамки считывания и бессмысленные мутации приводят к предполагаемому неактивному и укороченному белку менина, в то время как мутации сайта сплайсинга приводят к неправильно сплайсированной мРНК. Миссенс-мутации MEN1 особенно важны, поскольку они приводят к изменению критически важных аминокислот, необходимых для связывания и взаимодействия с другими белками и молекулами. Поскольку менин находится преимущественно в ядре , [16] эти мутации могут влиять на стабильность клетки и могут дополнительно влиять на функциональную активность или уровни экспрессии белка. Исследования также показали, что изменения отдельных аминокислот в генах, участвующих в онкогенных расстройствах, могут приводить к протеолитической деградации, ведущей к потере функции и снижению стабильности мутантного белка; распространенный механизм инактивации продуктов генов-супрессоров опухолей. [17] [18] Мутации и делеции гена MEN1 также играют роль в развитии наследственных и подгруппы спорадических аденом гипофиза и были обнаружены примерно в 5% спорадических аденом гипофиза. [19] Следовательно, изменения гена представляют собой возможный патогенетический механизм развития опухолей гипофиза , особенно если рассматривать их с точки зрения взаимодействия с другими белками, факторами роста, онкогенами, играющими роль в развитии опухолей.

Хотя точная функция MEN1 неизвестна, гипотеза «двух ударов» Кнудсона дает веские доказательства того, что это ген-супрессор опухолей . Семейная потеря одной копии MEN1 наблюдается в связи с синдромом MEN-1 . Супрессор опухолей канцерогенез следует модели «двух ударов» Кнудсона . [20] Первый удар — это гетерозиготная мутация зародышевой линии MEN1, которая либо развивается на ранней эмбриональной стадии и, следовательно, присутствует во всех клетках при рождении в спорадических случаях, либо унаследована от одного из родителей в семейном случае. Второй удар — это соматическая мутация MEN1, часто крупная делеция, происходящая в предрасположенной эндокринной клетке и обеспечивающая клеткам преимущество в выживании, необходимое для развития опухоли. [21] Синдром MEN-1 часто проявляется опухолями паращитовидных желез, передней доли гипофиза, эндокринной части поджелудочной железы и эндокринной части двенадцатиперстной кишки. Реже наблюдаются новообразования нейроэндокринной природы в легких, тимусе и желудке или неэндокринные опухоли, такие как липомы, ангиофибромы и эпендимомы. [22]

В исследовании 12 спорадических карциноидных опухолей легких пять случаев включали инактивацию обеих копий гена MEN1. Из пяти карциноидов три были атипичными, а два — типичными. Два типичных карциноида характеризовались быстрой скоростью пролиферации с более высоким митотическим индексом и более сильной позитивностью Ki67 , чем другие типичные карциноиды в исследовании. Следовательно, карциноидные опухоли с инактивацией гена MEN1 в исследовании считались характеризующимися более агрессивными молекулярными и гистопатологическими признаками, чем опухоли без изменений гена MEN1. [23]

Взаимодействия

Было показано, что MEN1 взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000133895 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000024947 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab "Ген Энтреза: множественная эндокринная неоплазия I MEN1".
  6. ^ ab Thakker RV (июнь 2010 г.). «Множественная эндокринная неоплазия типа 1 (MEN1)». Передовая практика и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм . 24 (3): 355–70. doi :10.1016/j.beem.2010.07.003. PMID  20833329.
  7. ^ Byström C, Larsson C, Blomberg C, Sandelin K, Falkmer U, Skogseid B, Oberg K, Werner S, Nordenskjöld M (март 1990). «Локализация гена MEN1 в небольшой области хромосомы 11q13 путем картирования делеций в опухолях». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (5): 1968–72. Bibcode : 1990PNAS...87.1968B. doi : 10.1073 /pnas.87.5.1968 . PMC 53606. PMID  1968641. 
  8. ^ Чандрасекхараппа СК, Гуру СК, Маникам П., Олуфеми С.Э., Коллинз Ф.С., Эммерт-Бак М.Р., Дебеленко Л.В., Чжуан З., Лубенский И.А., Лиотта Л.А., Крэбтри Дж.С., Ван Ю., Роу Б.А., Вейземанн Дж., Богуски М.С., Агарвал С.К. , Кестер МБ, Ким ЮС, Хеппнер С, Донг Кью, Шпигель А.М., Бернс А.Л., Маркс С.Дж. (апрель 1997 г.). «Позиционное клонирование гена множественной эндокринной неоплазии типа 1». Наука . 276 (5311): 404–7. дои : 10.1126/science.276.5311.404. ПМИД  9103196.
  9. ^ Agarwal SK, Lee Burns A, Sukhodolets KE, Kennedy PA, Obungu VH, Hickman AB, Mullendore ME, Whitten I, Skarulis MC, Simonds WF, Mateo C, Crabtree JS, Scacheri PC, Ji Y, Novotny EA, Garrett-Beal L, Ward JM, Libutti SK, Richard Alexander H, Cerrato A, Parisi MJ, Santa Anna-A S, Oliver B, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Spiegel AM, Marx SJ (апрель 2004 г.). «Молекулярная патология гена MEN1». Annals of the New York Academy of Sciences . 1014 (1): 189–98. Bibcode : 2004NYASA1014..189A. doi : 10.1196/annals.1294.020. PMID  15153434. S2CID  27333205.
  10. ^ Jyotsna VP, Malik E, Birla S, Sharma A (2015-01-01). "Новые результаты исследования гена MEN 1 при редкой спорадической инсулиноме — исследование случай-контроль". BMC Endocrine Disorders . 15 : 44. doi : 10.1186/s12902-015-0041-2 . PMC 4549893. PMID  26307114 . 
  11. ^ Чандрасекхараппа СК, Гуру СК, Маникам П., Олуфеми С.Э., Коллинз Ф.С., Эммерт-Бак М.Р., Дебеленко Л.В., Чжуан З., Лубенский И.А., Лиотта Л.А., Крэбтри Дж.С., Ван Ю., Роу Б.А., Вейземанн Дж., Богуски М.С., Агарвал С.К. , Кестер МБ, Ким ЮС, Хеппнер С, Донг Кью, Шпигель А.М., Бернс А.Л., Маркс С.Дж. (апрель 1997 г.). «Позиционное клонирование гена множественной эндокринной неоплазии типа 1». Наука . 276 (5311): 404–7. дои : 10.1126/science.276.5311.404. ПМИД  9103196.
  12. ^ Шуссхайм ДХ, Скарулис МЦ, Агарвал СК, Саймондс ВФ, Бернс А.Л., Шпигель А.М., Маркс С.Дж. (2001-06-01). «Множественная эндокринная неоплазия типа 1: новые клинические и основные данные». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 12 (4): 173–8. doi :10.1016/s1043-2760(00)00372-6. PMID  11295574. S2CID  32447772.
  13. ^ Thakker RV (апрель 2014 г.). «Множественная эндокринная неоплазия типа 1 (MEN1) и типа 4 (MEN4)». Молекулярная и клеточная эндокринология . 386 (1–2): 2–15. doi :10.1016/j.mce.2013.08.002. PMC 4082531. PMID  23933118 . 
  14. ^ Фридман Э., Сакагути К., Бэйл А.Е., Фалчетти А., Стритен Э., Цимеринг М.Б., Вайнштейн Л.С., Макбрайд В.О., Накамура Ю., Брэнди М.Л. (июль 1989 г.). «Клональность опухолей паращитовидной железы при семейной множественной эндокринной неоплазии 1 типа». Медицинский журнал Новой Англии . 321 (4): 213–8. дои : 10.1056/nejm198907273210402. ПМИД  2568586.
  15. ^ Lemos MC, Thakker RV (январь 2008 г.). «Множественная эндокринная неоплазия типа 1 (MEN1): анализ 1336 мутаций, зарегистрированных в первое десятилетие после идентификации гена». Human Mutation . 29 (1): 22–32. doi :10.1002/humu.20605. PMID  17879353. S2CID  394253.
  16. ^ Guru SC, Manickam P, Crabtree JS, Olufemi SE, Agarwal SK, Debelenko LV (июнь 1998 г.). «Идентификация и характеристика гена множественной эндокринной неоплазии типа 1 (MEN1)». Журнал внутренней медицины . 243 (6): 433–9. doi : 10.1046/j.1365-2796.1998.00346.x . PMID  9681840. S2CID  23149408.
  17. ^ Agarwal SK, Guru SC, Heppner C, Erdos MR, Collins RM, Park SY, Saggar S, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Spiegel AM, Marx SJ, Burns AL (январь 1999). «Менин взаимодействует с фактором транскрипции AP1 JunD и подавляет активируемую JunD транскрипцию». Cell . 96 (1): 143–52. doi : 10.1016/s0092-8674(00)80967-8 . PMID  9989505. S2CID  18116746.
  18. ^ Ягучи Х., Окура Н., Цукада Т., Ямагучи К. (2002). «Менин, продукт гена множественной эндокринной неоплазии типа 1, проявляет ГТФ-гидролизующую активность в присутствии супрессора метастазов опухоли nm23». Журнал биологической химии . 277 (41): 38197–204. doi : 10.1074/jbc.M204132200 . PMID  12145286.
  19. ^ Zhuang Z, Ezzat SZ, Vortmeyer AO, Weil R, Oldfield EH, Park WS, Pack S, Huang S, Agarwal SK, Guru SC, Manickam P, Debelenko LV, Kester MB, Olufemi SE, Heppner C, Crabtree JS, Burns AL, Spiegel AM, Marx SJ, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Emmert-Buck MR, Liotta LA, Asa SL, Lubensky IA (декабрь 1997 г.). «Мутации гена-супрессора опухолей MEN1 в опухолях гипофиза». Cancer Research . 57 (24): 5446–51. PMID  9407947.
  20. ^ Knudson AG (декабрь 1993 г.). «Антионкогены и рак человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (23): 10914–21. Bibcode : 1993PNAS ...9010914K. doi : 10.1073/pnas.90.23.10914 . PMC 47892. PMID  7902574. 
  21. ^ Marx SJ, Agarwal SK, Kester MB, Heppner C, Kim YS, Emmert-Buck MR, Debelenko LV, Lubensky IA, Zhuang Z, Guru SC, Manickam P, Olufemi SE, Skarulis MC, Doppman JL, Alexander RH, Liotta LA, Collins FS, Chandrasekharappa SC, Spiegel AM, Burns AL (июнь 1998 г.). «Germline and somatic mutation of the gene for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1)». Journal of Internal Medicine . 243 (6): 447–53. doi : 10.1046/j.1365-2796.1998.00348.x . PMID  9681842. S2CID  20132064.
  22. ^ Metz DC, Jensen RT, Bale AE, Skarulis MC, Eastman RC, Nieman L, Norton JA, Friedman E, Larsson C, Amorosi A, Brandi ML, Marx SJ (1994). «Множественная эндокринная неоплазия типа I. Клинические признаки и лечение». В Bilezikian JP, Levine MA, Marcus, R (ред.). Паращитовидные железы . Нью-Йорк: Raven Press Publishing Co. стр. 591–646.
  23. ^ Debelenko LV, Brambilla E, Agarwal SK, Swalwell JI, Kester MB, Lubensky IA, Zhuang Z, Guru SC, Manickam P, Olufemi SE, Chandrasekharappa SC, Crabtree JS, Kim YS, Heppner C, Burns AL, Spiegel AM, Marx SJ, Liotta LA, Collins FS, Travis WD, Emmert-Buck MR (декабрь 1997 г.). «Идентификация мутаций гена MEN1 при спорадических карциноидных опухолях легких». Human Molecular Genetics . 6 (13): 2285–90. doi : 10.1093/hmg/6.13.2285 . PMID  9361035.
  24. ^ Jin S, Mao H, Schnepp RW, Sykes SM, Silva AC, D'Andrea AD, Hua X (июль 2003 г.). «Менин ассоциируется с FANCD2, белком, участвующим в восстановлении повреждений ДНК». Cancer Research . 63 (14): 4204–10. PMID  12874027.
  25. ^ ab Heppner C, Bilimoria KY, Agarwal SK, Kester M, Whitty LJ, Guru SC, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Spiegel AM, Marx SJ, Burns AL (август 2001 г.). «Белок-супрессор опухолей менин взаимодействует с белками NF-kappaB и ингибирует трансактивацию, опосредованную NF-kappaB». Oncogene . 20 (36): 4917–25. doi :10.1038/sj.onc.1204529. PMID  11526476. S2CID  44195141.
  26. ^ Agarwal SK, Guru SC, Heppner C, Erdos MR, Collins RM, Park SY, Saggar S, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Spiegel AM, Marx SJ, Burns AL (январь 1999). «Менин взаимодействует с фактором транскрипции AP1 JunD и подавляет активируемую JunD транскрипцию». Cell . 96 (1): 143–52. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80967-8 . PMID  9989505. S2CID  18116746.
  27. ^ Yokoyama A, Wang Z, Wysocka J, Sanyal M, Aufiero DJ, Kitabayashi I, Herr W, Cleary ML (июль 2004 г.). «Протоонкопротеин лейкемии MLL образует комплекс метилтрансферазы гистонов типа SET1 с менином для регуляции экспрессии гена Hox». Молекулярная и клеточная биология . 24 (13): 5639–49. doi :10.1128/MCB.24.13.5639-5649.2004. PMC 480881. PMID  15199122 . 
  28. ^ Суходолец KE, Хикман AB, Агарвал SK, Суходолец MV, Обунгу VH, Новотный EA, Крабтри JS, Чандрасекхараппа SC, Коллинз FS, Спигель AM, Бернс AL, Маркс SJ (январь 2003 г.). «32-килодальтонная субъединица репликативного белка A взаимодействует с менином, продуктом гена-супрессора опухолей MEN1». Молекулярная и клеточная биология . 23 (2): 493–509. doi :10.1128/MCB.23.2.493-509.2003. PMC 151531. PMID 12509449  . 
  29. ^ Lopez-Egido J, Cunningham J, Berg M, Oberg K, Bongcam-Rudloff E, Gobl A (август 2002 г.). «Взаимодействие менина с глиальным фибриллярным кислым белком и виментином предполагает роль промежуточной филаментной сети в регуляции активности менина». Experimental Cell Research . 278 (2): 175–83. doi :10.1006/excr.2002.5575. PMID  12169273.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки