Neisseria meningitidis , часто называемая менингококком , является грамотрицательной бактерией , которая может вызывать менингит и другие формы менингококковой инфекции, такие как менингококцемия , опасный для жизни сепсис . Бактерию называют кокком , потому что она круглая, а точнее диплококком , потому что она склонна образовывать пары.
Около 10% взрослых являются носителями бактерий в носоглотке . [1] Как исключительно человеческий патоген, он вызывает нарушения развития и смерть примерно в 10% случаев. Он вызывает единственную форму бактериального менингита, которая, как известно, встречается эпидемически , в основном в Африке и Азии. Он встречается во всем мире как в эпидемической, так и в эндемической форме. [2]
N. meningitidis распространяется через слюну и респираторные выделения во время кашля, чихания, поцелуев, жевания игрушек и через общий источник пресной воды. Также сообщалось, что он передается через оральный секс и вызывает уретрит у мужчин. [3] Он заражает клетки хозяина, прикрепляясь к ним длинными тонкими отростками, называемыми пили , и поверхностными белками Opa и Opc и имеет несколько факторов вирулентности .
Менингококк может вызывать менингит и другие формы менингококковой инфекции. [4] Первоначально он вызывает общие симптомы, такие как усталость , лихорадка и головная боль, и может быстро прогрессировать до ригидности затылочных мышц , комы и смерти в 10% случаев. Петехии возникают примерно в 50% случаев. Вероятность выживания тесно связана с уровнем кортизола в крови, при этом более низкие уровни до введения стероидов соответствуют повышенной смертности пациентов. [5] Симптомы менингококкового менингита легко спутать с симптомами, вызванными другими бактериями, такими как Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae . [6] [7] Подозрение на менингит является неотложной медицинской ситуацией , и рекомендуется немедленная медицинская оценка. Текущие рекомендации в Соединенном Королевстве заключаются в том, что при подозрении на менингококковый менингит или септицемию (инфекцию крови) следует назначить внутривенные антибиотики и госпитализировать больного. [8] Это означает, что лабораторные тесты с меньшей вероятностью подтвердят наличие Neisseria meningitidis , поскольку антибиотики значительно снизят количество бактерий в организме. Руководство Великобритании основано на идее, что снижение способности идентифицировать бактерии перевешивается снижением вероятности смерти . [ необходима цитата ]
Септицемия, вызванная Neisseria meningitidis, получила гораздо меньше внимания общественности, чем менингококковый менингит, хотя септицемия была связана с детской смертностью. [6] Менингококковая септицемия обычно вызывает пурпурную сыпь, которая не теряет свой цвет при нажатии предметным стеклом (« не бледнеет ») и не вызывает классических симптомов менингита. Это означает, что это состояние может быть проигнорировано теми, кто не знает о значении сыпи. Септицемия несет приблизительно 50%-ный уровень смертности в течение нескольких часов с момента первоначального появления. [ необходима цитата ]
Другие серьезные осложнения включают синдром Уотерхауза-Фридериксена , массивное, обычно двустороннее, кровоизлияние в надпочечники, вызванное молниеносной менингококцемией, надпочечниковой недостаточностью и диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови . [7] Не все случаи пурпуроподобной сыпи вызваны менингококковой септицемией; другие возможные причины, такие как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП; нарушение тромбоцитов ) и пурпура Геноха-Шенлейна , также требуют немедленного расследования. [ необходима цитата ]
N. meningitidis — грамотрицательный диплококк, поскольку имеет внешнюю и внутреннюю мембраны с тонким слоем пептидогликана между ними. Размером 0,6–1,0 микрометра. Положительный результат теста на фермент цитохром с оксидазу . [9]
N. meningitidis является частью нормальной непатогенной флоры в носоглотке до 8–25% взрослых. [10] Он колонизирует и инфицирует только людей и никогда не был изолирован от других животных. Считается, что это является результатом неспособности бактерии получать железо из других источников, кроме человеческого трансферрина и лактоферрина . [6]
Болезнетворные штаммы классифицируются в соответствии с антигенной структурой их полисахаридной капсулы. [11] Распределение серотипов заметно различается по всему миру. [10] Среди 13 идентифицированных капсульных типов N. meningitidis шесть (A, B, C, W135, X и Y) являются причиной большинства случаев заболевания во всем мире. [12] Тип A был наиболее распространен в Африке и Азии, но редок/практически отсутствует в Северной Америке. В Соединенных Штатах серогруппа B является преобладающей причиной заболеваний и смертности, за ней следует серогруппа C. Множество подтипов препятствовали разработке универсальной вакцины против менингококковой инфекции. [ необходима ссылка ]
Липоолигосахарид (ЛОС) является компонентом внешней мембраны N. meningitidis . Он действует как эндотоксин и отвечает за септический шок и кровотечение из-за разрушения эритроцитов. [13] Другие факторы вирулентности включают полисахаридную капсулу , которая предотвращает фагоцитоз хозяина и помогает уклоняться от иммунного ответа хозяина. Адгезия является еще одной ключевой стратегией вирулентности для успешного вторжения в клетку хозяина. Существует несколько известных белков, которые участвуют в адгезии и инвазии или опосредуют взаимодействия со специфическими рецепторами клетки хозяина. К ним относятся адгезин пилин IV типа, который опосредует прикрепление бактерии к эпителиальным клеткам носоглотки , [14] [15] поверхностные белки Opa и Opc, которые опосредуют взаимодействия со специфическими рецепторами клетки хозяина, [16] и NadA, который участвует в адгезии. [17 ]
Патогенные менингококки, проникшие в кровоток, должны быть способны выживать в новой нише, этому способствует приобретение и использование железа (FetA и Hmbr), сопротивление внутриклеточному окислительному уничтожению путем выработки каталазы и супероксиддисмутазы , а также способность избегать уничтожения, опосредованного комплементом (fHbp). [16] Менингококки вырабатывают протеазу IgA, фермент, который расщепляет антитела класса IgA и, таким образом, позволяет бактериям обходить подкласс гуморальной иммунной системы. [ необходима цитата ]
В Китае обнаружен гипервирулентный штамм. Его воздействие еще предстоит определить. [7]
Фактор H-связывающий белок (fHbp), который обнаруживается у N. meningitidis и некоторых комменсальных видов, является основным ингибитором альтернативного пути комплемента . fHbp защищает менингококки от комплемент-опосредованной гибели в экспериментах с сывороткой человека, но также было показано, что он защищает менингококки от антимикробных пептидов in vitro . Фактор H-связывающий белок является ключевым в патогенезе N. meningitidis и, следовательно, важен как потенциальный кандидат на вакцину. [18] Порины также являются важным фактором ингибирования комплемента как для патогенных, так и для комменсальных видов. Порины важны для усвоения питательных веществ. Порины также распознаются TLR2 , они связывают факторы комплемента ( C3b , C4b , фактор H и C4bp (белок, связывающий фактор комплемента 4b)). Сотрудничество с пилями для CR3-опосредованной интернализации является еще одной функцией поринов. Способность транслоцироваться в клетки хозяина и модулировать производство активных форм кислорода и апоптоз также возможны благодаря поринам. Штаммы одного и того же вида могут экспрессировать разные порины. [ необходима цитата ]
Было определено не менее 8 полных геномов штаммов Neisseria meningitidis , которые кодируют около 2100–2500 белков. [19]
Геном штамма MC58 (серогруппа B) имеет 2 272 351 пару оснований. При секвенировании в 2000 году было обнаружено, что он содержит 2 158 открытых рамок считывания (ORF). Из них биологическая функция была предсказана для 1 158 (53,7%). Было обнаружено три основных острова горизонтального переноса ДНК . Два кодируют белки, участвующие в патогенности. Третий остров кодирует только гипотетические белки. Они также обнаружили больше генов, которые подвергаются фазовой вариации, чем любой известный патоген. Фазовая вариация — это механизм, который помогает патогену уклоняться от иммунной системы хозяина. [20]
Размер генома штамма H44/76 составляет 2,18 Мб и кодирует 2480 открытых рамок считывания (ORF) по сравнению с 2,27 Мб и 2465 ORF для MC58. [19] Оба штамма имеют содержание GC 51,5%. [19] Сравнение с MC58 показало, что четыре гена присутствуют только в H44/76, а девять генов присутствуют только в MC58. Из всех ORF в H44/76 2317 (93%) показывают более 99% идентичности последовательности. [19]
Полная последовательность генома штамма NMA510612 (серогруппа A) состоит из одной кольцевой хромосомы размером 2 188 020 п.н., а среднее содержание GC составляет 51,5%. Предполагается, что хромосома будет иметь 4 оперона рРНК, 163 элемента вставки (IS), 59 тРНК и 2 462 ORF. [21]
Существует общедоступная база данных для многолокусного последовательного типирования основного генома N. meningitidis (cgMLST). Доступно по адресу: Neisseria typing
Генетическая трансформация — это процесс, при котором реципиентная бактериальная клетка берет ДНК из соседней клетки и интегрирует эту ДНК в геном реципиента путем рекомбинации . У N. meningitidis для трансформации ДНК требуется наличие коротких последовательностей ДНК (9–10 мер, находящихся в кодирующих областях ) донорской ДНК. Эти последовательности называются последовательностями поглощения ДНК (DUS) . Специфическое распознавание этих последовательностей опосредуется пилином типа IV . [ 22] У N. meningitidis DUS встречаются со значительно более высокой плотностью в генах, участвующих в репарации и рекомбинации ДНК (а также в рестрикции-модификации и репликации ), чем в других аннотированных группах генов. Избыточное представительство DUS в генах репарации и рекомбинации ДНК может отражать преимущество сохранения целостности аппарата репарации и рекомбинации ДНК путем предпочтительного захвата генов поддержания генома, которые могли бы заменить их поврежденные аналоги в клетке-реципиенте. [23]
N. meningititis колонизирует слизистую оболочку носоглотки , которая богата макрофагами . После активации макрофаги вырабатывают супероксид (O 2 − ) и перекись водорода (H 2 O 2 ). Таким образом, N. meningitidis , вероятно, столкнется с окислительным стрессом в течение своего жизненного цикла. [24] Следовательно, важным преимуществом генетической трансформации для N. meningitidis может быть поддержание рекомбинационного и репарационного аппарата клетки, который удаляет окислительные повреждения ДНК, такие как вызванные реактивным кислородом . Это согласуется с более общей идеей о том, что трансформация приносит пользу бактериальным патогенам , облегчая восстановление повреждений ДНК, вызванных окислительной защитой хозяина во время инфекции. [25]
Популяция менингококков чрезвычайно разнообразна генетически, это связано с горизонтальным переносом генов в носоглотке. Перенос генов может происходить внутри и между геномами видов Neisseria , и это основной механизм приобретения новых признаков. [26] Этому способствует естественная способность менингококков принимать чужеродную ДНК. [17] Комменсальные виды Neisseria могут выступать в качестве резервуара генов, которые могут быть приобретены; например, именно так может происходить переключение капсулы как средство сокрытия от иммунной системы. [17] Инвазивный штамм N. meningitidis серогруппы C вспыхнул в Нигерии в 2013 году — штамм представлял собой новый тип последовательности, ST-10217, определенный с помощью мультилокусного типирования последовательности . [27] Было установлено, что комменсальный штамм N. meningitidis приобрел профаг размером 8 кб, остров, ассоциированный с менингококковым заболеванием (MDAΦ), ранее связанный с гиперинвазивностью; [17] и полный капсульный оперон серогруппы C, таким образом становясь гипервирулентным штаммом. Это иллюстрирует, как гипервирулентные штаммы могут возникать из непатогенных штаммов из-за высокой склонности к переносу генов и поглощению ДНК N. meningitidis . [27]
Небольшое количество спинномозговой жидкости (СМЖ) отправляется в лабораторию как можно скорее для анализа. Диагноз предполагается, когда грамотрицательные диплококки видны при окрашивании по Граму центрифугированного образца СМЖ; иногда они находятся внутри белых кровяных клеток . Микроскопическая идентификация занимает около 1–2 часов после поступления образца в лабораторию. [4]
Золотым стандартом диагностики является микробиологическое выделение N. meningitidis путем выращивания из стерильной жидкости организма, которая может быть спинномозговой жидкостью или кровью. [7] Диагноз подтверждается, когда организм растет, чаще всего на пластинке с шоколадным агаром , но также и на агаре Тайера-Мартина . Чтобы отличить любой бактериальный рост от других видов, небольшое количество бактериальной колонии окрашивается по Граму и тестируется на оксидазу и каталазу . Грамотрицательные диплококки, которые являются положительными по оксидазе и каталазе, затем тестируются на ферментацию следующих углеводов : мальтозы , сахарозы и глюкозы . N. meningitidis будет ферментировать глюкозу и мальтозу. Наконец, серология определяет подгруппу N. meningitidis , что важно для целей эпидемиологического надзора ; это часто можно сделать только в специализированных лабораториях. [ необходима цитата ]
Вышеуказанные тесты требуют минимум 48–72 часов оборотного времени для выращивания организма и до недели больше для серотипирования. Рост может и часто не удается, либо из-за того, что антибиотики были даны превентивно, либо из-за того, что образцы были неправильно транспортированы, так как организм чрезвычайно восприимчив к антибиотикам и привередлив в своих требованиях к температуре, CO2 и среде роста. [ необходима цитата ]
Тесты полимеразной цепной реакции (ПЦР) там, где они доступны, в основном в промышленно развитых странах, используются все чаще; ПЦР может быстро идентифицировать микроорганизм и работает даже после приема антибиотиков. [7]
Все недавние контакты инфицированного пациента в течение семи дней до начала заболевания должны получать лекарства для предотвращения заражения инфекцией. Это особенно касается маленьких детей и их воспитателей или контактов в детском саду, а также тех, кто имел прямой контакт с пациентом через поцелуи, совместное использование столовых приборов или медицинские вмешательства, такие как искусственное дыхание «рот в рот» . Любой, кто часто ел, спал или оставался в доме пациента в течение семи дней до начала проявления симптомов или те, кто сидел рядом с пациентом в самолете или классе в течение восьми часов или дольше, также должен получать химиопрофилактику . Препаратом выбора обычно является пероральный рифампицин в течение нескольких дней. [7]
Получение дозы менингококковой вакцины перед поездкой в страну «менингитного пояса» или ревакцинация против менингита с интервалом обычно в пять лет может предотвратить заражение человека этим патогеном. [28]
В США существует ряд вакцин для профилактики менингококковой инфекции. Некоторые из вакцин охватывают серогруппу B, в то время как другие охватывают A, C, W и Y. [29] Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендуют всем подросткам вакцину MenACWY и ревакцинацию с опциональной MenB. MenACWY и MenB также рекомендуются для людей других возрастов с различными медицинскими состояниями и социальными факторами риска. [29]
Менингококковая полисахаридная вакцина (MPSV4) доступна с 1970-х годов и является единственной менингококковой вакциной, лицензированной для людей старше 55 лет. MPSV4 может использоваться у людей в возрасте от 2 до 55 лет, если вакцины MCV4 недоступны или противопоказаны. Две менингококковые конъюгированные вакцины (MCV4) лицензированы для использования в США. Первая конъюгированная вакцина была лицензирована в 2005 году, вторая — в 2010 году. Конъюгированные вакцины являются предпочтительной вакциной для людей в возрасте от 2 до 55 лет. Она показана лицам с ослабленным иммунитетом, таким как нефротический синдром или спленэктомия . [ необходима цитата ]
В июне 2012 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило комбинированную вакцину против двух типов менингококковых заболеваний и заболевания Hib для младенцев и детей в возрасте от 6 недель до 18 месяцев. Вакцина Menhibrix была разработана для профилактики заболеваний, вызываемых Neisseria meningitidis серогрупп C и Y, а также Haemophilus influenzae типа b (Hib). Это была первая менингококковая вакцина, которую можно было вводить младенцам в возрасте от шести недель. [30]
В октябре 2014 года FDA одобрило первую вакцину, эффективную против серогруппы B, названную Trumenba , для использования среди лиц в возрасте от 10 до 25 лет. [31]
В 2010 году проект вакцины от менингита представил вакцину под названием MenAfriVac в африканском поясе менингита . Она была произведена производителем дженериков Serum Institute of India и стоила 50 центов США за инъекцию. Начиная с Буркина-Фасо в 2010 году, ее ввели 215 миллионам человек в Бенине , Камеруне , Чаде , Кот-д'Ивуаре , Эфиопии , Гане , Мали , Нигере , Мавритании , Нигерии , Сенегале , Судане , Того и Гамбии . [32] Кампания по вакцинации привела к почти полной ликвидации менингита серогруппы А в странах-участницах. [33]
Лица с подтвержденной инфекцией N. meningitidis должны быть немедленно госпитализированы для лечения антибиотиками. Поскольку менингококковая инфекция может распространяться очень быстро, однократная доза внутримышечного антибиотика часто вводится при первой возможности, даже до госпитализации, если симптомы заболевания выглядят достаточно подозрительно. [7] Цефалоспориновые антибиотики третьего поколения (т. е. цефотаксим , цефтриаксон ) следует использовать для лечения подозреваемой или подтвержденной культурой менингококковой инфекции до получения результатов чувствительности к антибиотикам. [34] Руководства по клинической практике одобряют эмпирическое лечение в случае, если сначала нельзя выполнить люмбальную пункцию для сбора спинномозговой жидкости (СМЖ) для лабораторного исследования. [34] [35] Лечение антибиотиками может повлиять на результаты микробиологических тестов, но диагноз может быть поставлен на основе посевов крови и клинического обследования. [36]
N. meningitidis является основной причиной заболеваний, нарушений развития и смерти в детском возрасте в промышленно развитых странах и является причиной эпидемий в Африке и Азии. Ежегодно около 2500–3500 человек заражаются N. meningitidis в США, с частотой около 1 на 100 000. Наибольшему риску подвержены дети младше пяти лет, за ними следуют подростки старшего школьного возраста. Показатели в африканском поясе менингита достигали от 1 на 1000 до 1 на 100 до введения вакцины в 2010 году. [7] Заболеваемость менингококковой инфекцией самая высокая среди младенцев (детей младше одного года), иммунная система которых относительно незрелая. В промышленно развитых странах наблюдается второй пик заболеваемости среди молодых людей, которые собираются вместе, живут в общежитиях или курят. [37] Разработка вакцины продолжается. [38]
Он распространяется через слюну и другие респираторные выделения во время кашля, чихания, поцелуев и жевания игрушек. Вдыхание респираторных капель от носителя , который может быть кем-то, кто сам находится на ранних стадиях заболевания, может передавать бактерии. Тесный контакт с носителем является преобладающим фактором риска . Другие факторы риска включают ослабленный общий или местный иммунный ответ, такой как недавняя инфекция верхних дыхательных путей, курение и дефицит комплемента . Инкубационный период короткий, от 2 до 10 дней. У восприимчивых людей N. meningitidis может проникать в кровоток и вызывать системную инфекцию , сепсис, диссеминированное внутрисосудистое свертывание , нарушение кровообращения и септический шок . [ необходима ссылка ]
В 1884 году Этторе Маркиафава и Анджело Челли впервые наблюдали бактерию внутри клеток спинномозговой жидкости (СМЖ). [39] В 1887 году Антон Вайхсельбаум выделил бактерию из СМЖ пациентов с бактериальным менингитом. [40] Он назвал бактерию Diplococcus intracellularis meningitidis . [39]
Компоненты Neisseria meningitidis используются в биотехнологии. Ее фермент Cas9 является полезным инструментом в редактировании генов CRISPR , поскольку фермент имеет небольшой размер и имеет отличительные особенности нацеливания на обычно используемый фермент Streptococcus pyogenes . [41] Белок клеточной поверхности FrpC из Neisseria meningitidis был разработан для обеспечения ковалентной связи между белками, поскольку он генерирует реактивный ангидрид при воздействии кальция. [42] Бактерия также экспрессирует уникальные ферменты, способные расщеплять антитела IgA . [43]
{{cite press release}}: CS1 maint: неподходящий URL ( ссылка )