Метоциннамокс ( MCAM ) — антагонист опиоидных рецепторов . [1] [2] Это псевдонеобратимый неконкурентный антагонист μ-опиоидных рецепторов и конкурентный антагонист κ- и δ - опиоидных рецепторов . [ 1 ] [ 2 ] Препарат имеет очень длительную продолжительность действия — до нескольких месяцев при однократном приеме из-за его псевдонеобратимости. [1] [2] Он вводится животным путем внутривенной или подкожной инъекции . [1]
Впервые он был описан в научной литературе в 2000 году. [1] [3] [4] По состоянию на 2022 год он не изучался на людях. [1] Существует интерес к метоциннамоксу в потенциальном лечении расстройств, связанных с употреблением опиоидов , и передозировки опиоидов из-за его гораздо более длительных и непреодолимых эффектов по сравнению с другими антагонистами опиоидов, такими как налоксон и налтрексон . [1] [2] Ожидаются клинические испытания препарата. [3] [5]
Метоциннамокс не следует путать с метоклоциннамоксом (MCCAM), который является близкородственным, но структурно отличным соединением ( хлор вместо метила в одном из бензольных колец ). [6] [7] Препарат был получен путем структурной модификации бупренорфина . [8]
Метоциннамокс является антагонистом опиоидных рецепторов , он действует на μ-опиоидный рецептор . [1] [2] [9] Действуя как антагонист, он связывается с рецептором, но не активирует его, тем самым блокируя действие агонистов, таких как героин и фентанил . [1] [2] Это псевдонеобратимый неконкурентный антагонист μ-опиоидного рецептора и конкурентный антагонист κ- и δ - опиоидных рецепторов . [ 1 ] [ 2 ]
Метоциннамокс имеет значения сродства к опиоидным рецепторам 0,6 нМ для μ-опиоидного рецептора, 2,2 нМ для δ-опиоидного рецептора и 4,9 нМ для κ-опиоидного рецептора. [2] Следовательно, он имеет примерно в 3,7 раза более предпочтительное сродство к μ-опиоидному рецептору по сравнению с δ-опиоидным рецептором и примерно в 8,2 раза более высокое сродство к μ-опиоидному рецептору по сравнению с κ-опиоидным рецептором. [2]
Антагонизм μ-опиоидного рецептора метоциннамоксом не является необратимым, поскольку препарат не образует ковалентной связи с рецептором. [2] Это контрастирует с прототипическими алкилирующими агентами μ-опиоидного рецептора , такими как β-фуналтрексамин и β-хлорналтрексамин . [2] [4] Однако, несмотря на отсутствие ковалентного связывания с μ-опиоидным рецептором, метоциннамокс, по-видимому, не диссоциирует от μ-опиоидного рецептора или диссоциирует от него крайне медленно. [2] Следовательно, метоциннамокс был описан как псевдонеобратимый антагонист μ-опиоидного рецептора или как «функционально необратимый» антагонист. [2] Механизм, лежащий в основе псевдонеобратимого антагонизма метоциннамокса, до конца не изучен. [1] Кроме того, в отличие от необратимых антагонистов μ-опиоидных рецепторов, таких как β-фуналтрексамин и β-хлорналтрексамин, метоциннамокс не обладает агонизмом в отношении κ-опиоидных рецепторов и более избирателен в отношении μ-опиоидных рецепторов в своих действиях. [4]
Было обнаружено, что метоциннамокс связывается с двумя различными сайтами на μ-опиоидном рецепторе. [1] Он связывается с ортостерическим сайтом как псевдонеобратимый и неконкурентный антагонист, тем самым напрямую блокируя связывание опиоидов. [1] Кроме того, было обнаружено, что метоциннамокс связывается и действует как антагонист неизвестного аллостерического сайта на μ-опиоидном рецепторе с более низким сродством, который модулирует сродство и/или внутреннюю активность ортостерических агонистов μ-опиоидных рецепторов. [1]
Антагонизм μ-опиоидных рецепторов метоциннамокса является неконкурентным и непреодолимым для агонистов μ-опиоидных рецепторов, таких как морфин и фентанил. [2] [1] Было обнаружено, что он полностью блокирует эффекты морфина при дозах морфина до 1000 мг/кг у животных, при этом кривая доза-реакция морфина смещается вправо до 100 раз. [2] [8] Дозы морфина 1000 мг/кг обычно часто оказываются смертельными. [2] Непреодолимость антагонизма μ-опиоидных рецепторов метоциннамокса контрастирует с таковым у конкурентных антагонистов μ-опиоидных рецепторов, таких как налоксон и налтрексон , который можно преодолеть с помощью более высоких доз агонистов μ-опиоидных рецепторов. [1] [2]
В отличие от μ-опиоидных рецепторов, антагонизм κ- и δ-опиоидных рецепторов метоциннамоксом является конкурентным и обратимым. [1] Более того, метоциннамокс показывает короткую продолжительность действия в организме. [1] Действие метоциннамокса in vivo является селективным для антагонизма μ-опиоидных рецепторов, с отсутствием значительного антагонизма эффектов агонистов κ-опиоидных рецепторов, таких как бремазоцин, или агонистов δ-опиоидных рецепторов, таких как BW373U86 . [2]
Действие метоциннамокса зависит от дозы . [2] Однократная доза 3,2 мг/кг блокировала действие морфина примерно на 2 недели у животных, тогда как однократная доза 10 мг/кг блокировала действие морфина более чем на 2 месяца. [2]
У животных метоциннамокс достигал пиковых концентраций через 15–45 минут после инъекции и имел период полувыведения около 70 минут. [1] Однако, несмотря на такую короткую продолжительность действия в организме, эффекты антагониста μ-опиоидных рецепторов метоциннамокса сохраняются в течение месяцев при однократной инъекции. [1] [2] Эти результаты свидетельствуют о том, что долгосрочные эффекты метоциннамокса обусловлены не фармакокинетическими факторами, а его фармакодинамическими свойствами и псевдонеобратимым антагонизмом. [1]
С точки зрения химической структуры метоциннамокс представляет собой циннамоиламидоморфинан и тесно связан с клоциннамоксом и метоклоциннамоксом . [2] [6] Он был получен путем структурной модификации бупренорфина . [8]
Клоциннамокс был впервые описан в научной литературе в 1992 году. [10] Метоклоциннамокс , который метаболически превращается в клоциннамокс и является частичным агонистом μ-опиоидных рецепторов , был впервые описан в 1995 году. [11] Метоклоциннамокс был впервые описан в 2000 году. [1] [3] [4]
Метоциннамокс способен обратить вспять угнетающее дыхание действие фентанила и героина у животных. [1] [12] [13] [14] Однако, в отличие от налоксона , другого антагониста опиоидов , его действие длится около 2 недель при подкожном введении и до 5 дней при внутривенном введении . [1] [15] Это может сделать его лучшим антидотом , чем налоксон, при передозировке опиоидами , поскольку налоксон обычно действует около 30 минут, существует необходимость в повторном введении и опасность повторной наркотизации. [1] [16] Действуя дольше, метоциннамокс предотвращает эти опасности. [1]
По состоянию на 2022 год метоциннамокс еще не был испытан на людях. [1] Однако его испытывали на грызунах и обезьянах. [2] В марте 2020 года сообщалось, что клинические испытания метоциннамокса, как ожидается, начнутся в течение 18–24 месяцев. [3] В марте 2023 года сообщалось, что клиническое испытание первой фазы метоциннамокса, финансируемое Национальными институтами здравоохранения (NIH), возможно, начнется в 2024 году. [5]
Исследователи говорят, что надеются провести клинические испытания [метоциннамокса] на людях в течение следующих 18–24 месяцев.
P. France, доктор философии, заведующий кафедрой химии имени Роберта А. Уэлча, профессор фармакологии и профессор психиатрии в Школе медицины Джо Р. и Терезы Лозано Лонг в Научном центре здоровья Техасского университета в Сан-Антонио (UT Health San Antonio), недавно получил грант в размере 4,12 млн долларов от Национальных институтов здравоохранения США (NIH) на исследование инновационных исследований в области разработки лекарственных препаратов на основе соединения метоциннамокс (MCAM) для борьбы с эпидемией опиоидов. [...] Этот механизм финансирования NIH, в частности UG3/UH3, имеет одну конкретную цель — продвинуть открытие в клиническую практику. "Мы хотим внедрить это в клинику", — сказал Франс. [...] «При наилучших условиях мы надеемся провести первую фазу клинических испытаний этого соединения где-то в 2024 году».
Учитывая преимущества бупренорфина в качестве средства для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов, были синтезированы дополнительные соединения, родственные бупренорфину, в попытке уменьшить его побочные эффекты (Broadbear et al. 2000). Эти усилия привели к открытию антагониста мю-опиоидных рецепторов метоциннамокса (MCAM). Как и бупренорфин, MCAM псевдонеобратимо связывается с мю-опиоидными рецепторами; однако, по-видимому, он не оказывает агонистического действия на мю-опиоидные рецепторы ни при каких условиях. Вместо этого MCAM вызывает длительный антагонизм к мю-опиоидным рецепторам, о чем свидетельствует ослабление антиноцицептивного действия морфина у грызунов, при этом кривая зависимости эффекта от дозы морфина смещается вправо до ста раз (Peckham et al. 2005), а антагонистические эффекты проявляются в течение как минимум 2 дней после введения (Broadbear et al. 2000).