Механизм действия

В фармакологии термин «механизм действия » ( МОД ) относится к специфическому биохимическому взаимодействию , посредством которого лекарственное вещество производит свой фармакологический эффект . ^[2] Механизм действия обычно включает упоминание конкретных молекулярных мишеней, с которыми связывается лекарство, таких как фермент или рецептор . ^[3] Рецепторные участки имеют специфическое сродство к лекарствам, основанное на химической структуре лекарства, а также на специфическом действии, которое там происходит.

Препараты, которые не связываются с рецепторами, производят соответствующий терапевтический эффект, просто взаимодействуя с химическими или физическими свойствами в организме. Распространенными примерами препаратов, которые работают таким образом, являются антациды и слабительные . ^[2]

Напротив, способ действия (MoA) описывает функциональные или анатомические изменения на клеточном уровне, возникающие в результате воздействия вещества на живой организм.

Важность

Выяснение механизма действия новых лекарственных препаратов и медикаментов важно по нескольким причинам:

В случае разработки противоинфекционных препаратов эта информация позволяет предвидеть проблемы, связанные с клинической безопасностью. Лекарства, нарушающие цитоплазматическую мембрану или цепь переноса электронов , например, с большей вероятностью вызовут проблемы токсичности, чем те, которые нацелены на компоненты клеточной стенки ( пептидогликан или β-глюканы ) или рибосому 70S , структуры, которые отсутствуют в клетках человека. ^[4]^[5]
Зная взаимодействие между определенным участком препарата и рецептором, можно формулировать другие препараты таким образом, чтобы они воспроизводили это взаимодействие, тем самым производя те же терапевтические эффекты. Действительно, этот метод используется для создания новых препаратов.
Это может помочь определить, какие пациенты с наибольшей вероятностью отреагируют на лечение. Так как известно, что лекарство от рака груди трастузумаб нацелено на белок HER2 , например, опухоли можно проверить на наличие этой молекулы, чтобы определить, принесет ли пациенту пользу терапия трастузумабом. ^[6]^[7]
Это может обеспечить лучшую дозировку , поскольку воздействие препарата на целевой путь можно контролировать у пациента. Дозировка статина , например, обычно определяется путем измерения уровня холестерина в крови пациента . ^[6]
Это позволяет комбинировать препараты таким образом, что вероятность возникновения лекарственной устойчивости снижается. Зная, на какую клеточную структуру воздействует противоинфекционный или противораковый препарат, можно вводить коктейль, который одновременно подавляет несколько целей, тем самым снижая риск того, что одна мутация в микробной или опухолевой ДНК приведет к лекарственной устойчивости и неэффективности лечения. ^[4]^[8]^[9]^[10]
Это может позволить идентифицировать другие показания для препарата. Например, открытие того, что силденафил ингибирует белки фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) , позволило перепрофилировать этот препарат для лечения легочной артериальной гипертензии , поскольку ФДЭ-5 экспрессируется в легких с легочной гипертензией. ^[11]^[12]

Определение

Методы, основанные на микроскопии

Биоактивные соединения вызывают фенотипические изменения в клетках-мишенях, изменения, которые можно наблюдать с помощью микроскопии и которые могут дать представление о механизме действия соединения. ^[13]

При использовании антибактериальных агентов превращение целевых клеток в сферопласты может быть признаком того, что синтез пептидогликана подавляется, а филаментация целевых клеток может быть признаком того, что синтез PBP 3, FtsZ или ДНК подавляется. Другие изменения, вызванные антибактериальными агентами, включают образование овоидных клеток, псевдомногоклеточные формы, локализованное набухание, образование выпуклостей, блеббинг и утолщение пептидогликана. ^[4] В случае противораковых агентов образование блеббинга может быть признаком того, что соединение разрушает плазматическую мембрану . ^[14]

Текущим ограничением этого подхода является время, необходимое для ручного создания и интерпретации данных, но достижения в области автоматизированной микроскопии и программного обеспечения для анализа изображений могут помочь решить эту проблему. ^[4]^[13]

Прямые биохимические методы

Прямые биохимические методы включают методы, в которых белок или небольшая молекула, например, кандидат на лекарственное средство, маркируется и отслеживается по всему телу. ^[15] Это оказывается наиболее прямым подходом к поиску целевого белка, который будет связываться с небольшими интересующими мишенями, например, с базовым представлением контура лекарственного средства, чтобы идентифицировать фармакофор лекарственного средства. Благодаря физическим взаимодействиям между меченой молекулой и белком, биохимические методы могут использоваться для определения токсичности, эффективности и механизма действия лекарственного средства.

Методы вычислительного вывода

Обычно методы вычислительного вывода в основном используются для прогнозирования белковых мишеней для низкомолекулярных препаратов на основе компьютерного распознавания образов. ^[15] Однако этот метод также может быть использован для поиска новых мишеней для существующих или вновь разрабатываемых препаратов. Определив фармакофор молекулы препарата, можно применить метод профилирования распознавания образов, когда идентифицируется новая мишень. ^[15] Это дает представление о возможном механизме действия, поскольку известно, за что отвечают определенные функциональные компоненты препарата при взаимодействии с определенной областью белка, что приводит к терапевтическому эффекту.

Методы на основе омики

Методы на основе омики используют такие омические технологии, как хемопротеомика , обратная генетика и геномика , транскриптомика и протеомика , для определения потенциальных целей интересующего соединения. ^[16] Например, подходы обратной генетики и геномики используют генетическое возмущение (например, CRISPR - Cas9 или siRNA ) в сочетании с соединением для определения генов, нокдаун или нокаут которых отменяет фармакологический эффект соединения. С другой стороны, транскриптомные и протеомные профили соединения можно использовать для сравнения с профилями соединений с известными целями. Благодаря вычислительному выводу затем можно выдвигать гипотезы о механизме действия соединения, которые впоследствии можно проверить. ^[16]

Препараты с известным MOA

Существует множество препаратов, механизм действия которых известен. Одним из примеров является аспирин.

Аспирин

Механизм действия аспирина включает необратимое ингибирование фермента циклооксигеназы ; ^[17] таким образом подавляя выработку простагландинов и тромбоксанов , тем самым уменьшая боль и воспаление. Этот механизм действия специфичен для аспирина и не является постоянным для всех нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Скорее, аспирин является единственным НПВП, который необратимо ингибирует ЦОГ-1. ^[18]

Препараты с неизвестным MOA

Механизмы действия некоторых препаратов до сих пор неизвестны. Однако, даже если механизм действия определенного препарата неизвестен, препарат все равно функционирует; неизвестно или неясно лишь, как препарат взаимодействует с рецепторами и производит свой терапевтический эффект.

Способ действия

В некоторых литературных статьях термины «механизм действия» и « способ действия » используются взаимозаменяемо, обычно ссылаясь на способ, которым препарат взаимодействует и производит медицинский эффект. Однако на самом деле способ действия описывает функциональные или анатомические изменения на клеточном уровне, возникающие в результате воздействия вещества на живой организм. ^[19] Это отличается от механизма действия, поскольку это более конкретный термин, который фокусируется на взаимодействии между самим препаратом и ферментом или рецептором и его конкретной форме взаимодействия, будь то через ингибирование , активацию , агонизм или антагонизм . Кроме того, термин «механизм действия» является основным термином, который в основном используется в фармакологии, тогда как «способ действия» чаще будет появляться в области микробиологии или определенных аспектов биологии.

Смотрите также

Ссылки

^ Огродовчик, М.; Детлафф, К.; Джелинска, А. (2016). «Бета-блокаторы: текущее состояние знаний и перспективы». Мини-обзоры по медицинской химии . 16 (1): 40–54. doi :10.2174/1389557515666151016125948. PMID 26471965.
^ ab Spratto, GR; Woods, AL (2010). Справочник по лекарствам для медсестер Delmar . Cengage Learning. ISBN 978-1-4390-5616-5.
^ Грант, Р. Л.; Комбс, А. Б.; Акоста, Д. (2010) «Экспериментальные модели для исследования токсикологических механизмов». В McQueen, CA Comprehensive Toxicology (2-е изд.). Oxford: Elsevier. стр. 204. ISBN 978-0-08-046884-6 .
^ abcde Cushnie, TP; O'Driscoll, NH; Lamb, AJ (2016). «Морфологические и ультраструктурные изменения в бактериальных клетках как показатель антибактериального механизма действия». Cellular and Molecular Life Sciences . 73 (23): 4471–4492. doi :10.1007/s00018-016-2302-2. hdl : 10059/2129 . PMC 11108400 . PMID 27392605. S2CID 2065821. Архивировано из оригинала 2017-10-07 . Получено 2017-10-07 .
^ Чанг, CC; Славин, MA; Чен, SC (2017). «Новые разработки и направления в клиническом применении эхинокандинов». Архив токсикологии . 91 (4): 1613–1621. Bibcode :2017ArTox..91.1613C. doi :10.1007/s00204-016-1916-3. PMID 28180946. S2CID 31029386.
^ ab Авторы не указаны (2010). "Механизм имеет значение". Nature Medicine . 16 (4): 347. doi : 10.1038/nm0410-347 . PMID 20376007.
^ Joensuu, H. (2017). «Эскалация и деэскалация лечения при HER2-положительном раннем раке груди». Cancer Treatment Reviews . 52 : 1–11. doi : 10.1016/j.ctrv.2016.11.002 . PMID 27866067. Архивировано из оригинала 2019-08-05 . Получено 2017-10-07 .
^ Cihlar, T.; Fordyce, M. (2016). «Текущее состояние и перспективы лечения ВИЧ». Current Opinion in Virology . 18 : 50–56. doi : 10.1016/j.coviro.2016.03.004 . PMID 27023283.
^ Энтони, HA; Пария, SC (2016). «Устойчивость к противомалярийным препаратам: обзор». Tropical Parasitology . 6 (1): 30–41. doi : 10.4103/2229-5070.175081 . PMC 4778180. PMID 26998432 .
^ Bozic, I.; Reiter, JG; Allen, B.; Antal, T.; Chatterjee, K.; Shah, P.; Moon, YS; Yaqubie, A.; Kelly, N.; Le, DT; Lipson, EJ; Chapman, PB; Diaz, LA; Vogelstein, B.; Nowak, MA (2013). «Эволюционная динамика рака в ответ на таргетную комбинированную терапию». eLife . 2 : Идентификатор статьи e00747. doi : 10.7554/eLife.00747 . PMC 3691570 . PMID 23805382.
^ Тари, Л.; Во, Н.; Лян, С.; Патель, Дж.; Барал, К.; Кай, Дж. (2012). «Определение новых показаний к применению лекарственных средств с помощью автоматизированного рассуждения». PLOS ONE . 7 (7): Статья e40946. Bibcode : 2012PLoSO...740946T. doi : 10.1371/journal.pone.0040946 . PMC 3402456. PMID 22911721 .
^ Hayardeny, L. (2014). Почему важно знать способ действия лекарств? (Доклад на конференции) . Семинар «Новые рубежи в нейронауке и методы трансдисциплинарного образования», Тель-Авивский университет, Израиль: Тель-Авивский университет. Архивировано из оригинала 18 марта 2017 г. . Получено 18 марта 2017 г. .
^ ab Fetz, V.; Prochnow, H.; Brönstrup, M.; Sasse, F. (2016). "Идентификация цели по анализу изображения" (PDF) . Natural Product Reports . 33 (5): 655–667. doi :10.1039/c5np00113g. hdl :10033/621283. PMID 26777141. Архивировано (PDF) из оригинала 2020-06-02 . Получено 2019-09-26 .
^ Дубовский, П.В.; Василевский, А.А.; Козлов, СА; Феофанов, АВ; Гришин, ЕВ; Ефремов, РГ (2015). «Латарцины: универсальные пептиды яда пауков». Cellular and Molecular Life Sciences . 72 (23): 4501–4522. doi :10.1007/s00018-015-2016-x. PMC 11113828 . PMID 26286896. S2CID 14177431.
^ abc Schenone, M.; Dančík, V.; Wagner, BK; Clemons, PA (2013). «Идентификация цели и механизм действия в химической биологии и открытии лекарств». Nature Chemical Biology . 9 (4): 232–240. doi :10.1038/nchembio.1199. ISSN 1552-4450. PMC 5543995 . PMID 23508189.
^ ab Wecke, T.; Mascher, T. (2011). «Исследования антибиотиков в эпоху омик: от профилей экспрессии до межвидовой коммуникации». Журнал антимикробной химиотерапии . 66 (12): 2689–2704. doi :10.1093/jac/dkr373. PMID 21930574.
^ Tóth, L.; Muszbek, L.; Komaromi, I. (2013). «Механизм необратимого ингибирования человеческой циклооксигеназы-1 аспирином, предсказанный расчетами QM/MM». Журнал молекулярной графики и моделирования . 40 : 99–109. doi :10.1016/j.jmgm.2012.12.013. PMID 23384979.
^ Шарма, С.; Шарма, СК (1997). «Обновленная информация об эйкозаноидах и ингибиторах циклооксигеназных ферментных систем». Indian Journal of Experimental Biology . 35 (10): 1025–1031. ISSN 0019-5189. PMID 9475035.
^ "Механизмы и способ действия диоксина" (PDF) . Агентство по охране окружающей среды США. Архивировано (PDF) из оригинала 28 декабря 2016 г. . Получено 11 июня 2012 г. .