stringtranslate.com

Микроокружение опухоли

Компонент микроокружения опухоли (МКО). Микроокружение опухоли представляет собой сложную систему различных опухолевых клеток, стромальных клеток и иммунных клеток. [1]

Микроокружение опухоли представляет собой сложную экосистему, окружающую опухоль , состоящую из раковых клеток, стромальной ткани (включая кровеносные сосуды , иммунные клетки , фибробласты и сигнальные молекулы ) и внеклеточного матрикса . [2] [3] [4] [5] Взаимное взаимодействие между раковыми клетками и различными компонентами микроокружения опухоли поддерживает ее рост и инвазию в здоровые ткани, что коррелирует с устойчивостью опухоли к современным методам лечения и плохим прогнозом. Микроокружение опухоли постоянно меняется из-за способности опухоли влиять на микроокружение, высвобождая внеклеточные сигналы, способствуя ангиогенезу опухоли и вызывая периферическую иммунную толерантность , в то время как иммунные клетки в микроокружении могут влиять на рост и эволюцию раковых клеток. [2] [6] [7] [8] [9]

История

Концепция микроокружения опухоли (TME) восходит к 1863 году, когда Рудольф Вирхов установил связь между воспалением и раком. Однако только в 1889 году теория семян и почвы Стивена Пэджета представила важную роль TME в метастазах рака, подчеркнув сложную связь между опухолями и их окружающей микросредой. Теория показала, что раковые клетки имеют тенденции при распространении. Пэджет предположил, что метастазы определенного типа рака («семена») часто метастазируют в определенные места («почву») на основе сходства исходных и вторичных участков опухоли. Другими словами, так же, как семенам нужна плодородная почва для роста, раковым клеткам требуется поддерживающая микросреда для метастазирования. [10] [11]

В 1928 году Джеймс Юинг бросил вызов теории Пейджета, предложив собственную точку зрения на метастазирование рака. Юинг предположил, что способность раковых клеток к метастазированию в первую очередь зависит от механических механизмов, таких как анатомические и гемодинамические факторы сосудистого соединения, при этом опухолевые клетки с большей вероятностью будут пойманы в первый связанный орган. [10] [12] Эта точка зрения предполагала, что определенные свойства или мутации внутри раковых клеток могут определять их метастатический потенциал, независимо от окружающей среды тканей. [10] Исайя Фидлер сформулировал дополнительную гипотезу в 1970-х годах, где он предположил, что, хотя механические аспекты кровотока важны, метастатическая колонизация специально нацелена на определенные органы, что известно как органотропизм. [13]

В конце 1970-х годов внимание переключилось на понимание роли лимфоцитов в микроокружении опухоли. Появились отчеты, в которых подробно описывалось наличие и активность инфильтрирующих опухоль Т- и В-лимфоцитов , а также естественных клеток-киллеров (NK) . Исследователи наблюдали, что инфильтрирующие опухоль Т-клетки обладали как противоопухолевой цитотоксичностью , так и иммуносупрессивными свойствами. Однако было обнаружено, что их цитотоксическая активность была ниже по сравнению с лимфоцитами из отдаленных мест, вероятно, из-за общего иммуносупрессивного состояния у лиц с опухолями. [14]

Сосудистая система

Сосудистая сеть опухоли важна для ее роста, поскольку кровеносные сосуды доставляют кислород, питательные вещества и факторы роста к опухоли. [15] Опухоли диаметром менее 1–2 мм доставляют кислород и питательные вещества посредством пассивной диффузии . В более крупных опухолях центр становится слишком далеким от существующего кровоснабжения, что приводит к тому, что микросреда опухоли становится гипоксической и кислой. [16] Ангиогенез активируется для питания раковых клеток и связан со злокачественностью опухоли. [17]

Эндотелиальные клетки и ангиогенез

В гипоксической среде ткань посылает сигналы, называемые факторами, индуцируемыми гипоксией (HIF), которые могут стимулировать близлежащие эндотелиальные клетки  к секреции таких факторов, как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). VEGF активирует эндотелиальные клетки, что запускает процесс ангиогенеза , при котором из уже существующей сосудистой сети появляются новые кровеносные сосуды. [18] Кровеносный сосуд, образованный в опухолевой среде, часто не созревает должным образом, и в результате сосудистая сеть, образованная в микросреде опухоли, отличается от сосудистой сети нормальной ткани. Образованные кровеносные сосуды часто «протекающие» и извилистые, с нарушенным кровотоком. [19] [16] Поскольку опухоли не могут расти большими без надлежащей сосудистой сети, устойчивый ангиогенез считается одним из признаков рака. [20]

На более поздних стадиях прогрессирования опухоли эндотелиальные клетки могут дифференцироваться в фибробласты , ассоциированные с карциномой , что способствует метастазированию . [16]

Улучшенная проницаемость и эффект удержания

Эффект повышенной проницаемости и удержания заключается в наблюдении, что сосудистая сеть опухолей имеет тенденцию накапливать макромолекулы в кровотоке в большей степени, чем в нормальной ткани. Это связано с «протекающей» природой сосудистой сети вокруг опухолей и отсутствием лимфатической системы . [21] Проницаемая сосудистая сеть позволяет легче доставлять терапевтические препараты к опухоли, а отсутствие лимфатических сосудов способствует увеличению удержания. Считается, что проницаемая сосудистая сеть имеет несколько причин, включая недостаточное количество перицитов и неправильно сформированную базальную мембрану . [22]

Гипоксия

Опухолевая строма и внеклеточный матрикс при гипоксии

В то время как ангиогенез может уменьшить гипоксию в микросреде опухоли, парциальное давление кислорода ниже 5 мм рт. ст. в более чем 50% местно-распространенных солидных опухолей, по сравнению с венозной кровью, которая имеет парциальное давление кислорода 40-60 мм рт. ст. [18] [5] Гипоксическая среда приводит к генетической нестабильности за счет снижения регуляции генов, участвующих в механизмах репарации ДНК , таких как пути эксцизионной репарации нуклеотидов и репарации несоответствий . [23] Эта генетическая нестабильность приводит к большому количеству мутировавших клеток и связана с прогрессированием рака. [5] Периоды легкой и острой гипоксии и реоксигенации могут привести к адаптации раковых клеток и их превращению в более агрессивные фенотипы. [18]

Гипоксия вызывает повышение регуляции факторов, вызванных гипоксией (HIF), которые являются факторами транскрипции, которые определяют, как клетки реагируют на недостаток кислорода. [16] HIF индуцируют транскрипцию тысяч генов, некоторые из которых индуцируют ангиогенез или способствуют метастазированию, что приводит, например, к увеличению миграции клеток и ремоделированию матрикса. [24] [4] Повышенная экспрессия HIF может привести к тому, что опухолевые клетки изменят свой метаболизм с аэробного на анаэробный, где они получают энергию через гликолиз . [25] Клетки с повышенным метаболизмом глюкозы вырабатывают лактат , который снижает pH в микросреде с нейтрального и здорового 7,35-7,45 до кислого 6,3-7,0. Это явление описывается как « эффект Варбурга ». [25] [26] HIF также регулируют иммунные клетки, и повышенная экспрессия может привести к инактивации противоопухолевых функций. Это способствует выживанию опухолевых клеток и затрудняет противоопухолевое лечение. [25]

Стромальные клетки

Рак — это сложное заболевание, в котором участвуют как опухолевые клетки, так и окружающие их стромальные клетки. В биологии рака строма определяется как незлокачественные клетки, обнаруженные в поддерживающей ткани, окружающей опухоли. К этим клеткам относятся фибробласты , иммунные клетки, эндотелиальные клетки и различные другие типы клеток. [27]

Стромальные клетки в микроокружении опухоли представляют собой важный клеточный компонент в развитии рака, влияя на метаболизм опухоли, рост, метастазы, уклонение от иммунного ответа и устойчивость к химиотерапии . Эти клетки могут происходить из соседних нераковых стромальных клеток или подвергаться трансдифференциации из опухолевых клеток. Стромальные клетки способствуют возникновению опухоли, прогрессированию и лекарственной устойчивости, а строма, как известно, развивается по мере развития опухоли. Понимание взаимодействия между раковыми клетками и стромальными клетками имеет важное значение для разработки эффективных методов лечения рака. [27] [28] Изменения в строме, включая активацию фибробластов в ассоциированные с карциномой фибробласты (CAF) и ремоделирование внеклеточного матрикса (ECM), признаны важными в прогрессировании рака и потенциальными целями для терапии и диагностики. [29]

Фибробласты, ассоциированные с карциномой

Типы стромальных клеток в опухолях ранней и поздней стадии. [30]

Фибробласты, ассоциированные с карциномой (CAF), представляют собой гетерогенную группу активированных фибробластов, центральных для реактивной стромы в микроокружении опухоли. Точное определение CAF остается сложным из-за различий в клеточном происхождении и маркерах экспрессии. Однако данные свидетельствуют о том, что CAF происходят из активированных резидентных фибробластов, мезенхимальных стволовых клеток костного мозга (MSC), раковых клеток, претерпевающих эпителиально-мезенхимальный переход (ETM), или эндотелиальных клеток через эндотелиально-мезенхимальный переход (EndMT). [31] [32] [11]

CAF являются одним из наиболее распространенных компонентов опухолевой стромы и особенно часто встречаются в интерстициальном пространстве рака молочной железы, простаты и поджелудочной железы. [28] Они взаимодействуют с раковыми клетками, секретируя различные компоненты внеклеточного матрикса или межклеточную адгезию , что важно для регулирования биологического поведения опухолей. Эти регуляции особенно важны для развития опухоли и влияют на рост раковых клеток, инвазию, воспаление и ангиогенез . CAF также могут проявлять свойства ингибирования опухоли в некоторых случаях. [28] [33] [11]

CAF играют двойную роль в опухолеобразовании : одна способствует росту опухоли, а другая его подавляет, причем первая более распространена и способствует развитию опухоли и резистентности к терапии посредством различных механизмов. [11] [33] Различные субпопуляции CAF были идентифицированы для разных типов рака. Например, при раке груди исследования с использованием секвенирования РНК отдельных клеток выявили различные фенотипы, включая сосудистые CAF, матричные CAF, циклические CAF и CAF развития. [34] Исследования с использованием протеомного анализа и секвенирования РНК отдельных клеток пролили больше света на разнообразные характеристики CAF, выявив различные и иногда противоречивые функции. Их функции, по-видимому, зависят от контекста. [31] Это разнообразие в составе стомы не только формирует микроокружение опухоли, но и влияет на поведение опухолевых клеток. [34] [35]

Нацеливание на CAF стало многообещающей стратегией для улучшения лечения рака, но исследование сталкивается с рядом проблем. К ним относятся пробелы в нашем понимании происхождения CAF и их разнообразных функций, некоторые из которых могут быть полезны в борьбе с опухолями. [11] [33] [28]

Ремоделирование внеклеточного матрикса

HIF регулирует раковые клетки

Внеклеточный матрикс (ВКМ) представляет собой трехмерную сеть белков и протеогликанов в микросреде и присутствует во всех тканях. ВКМ является высокодинамичной структурой и имеет важное значение для развития, восстановления, поддержки и гомеостаза тканей . [36] [37] В здоровой коже ВКМ состоит из различных молекул, таких как коллагены , гликопротеины и гликозаминогликаны , которые регулируют функции и механические свойства. Однако в опухолях ВКМ играет важную роль в формировании микросреды опухоли и влияет на прогрессирование рака, метастазирование и терапевтический ответ. Этот процесс называется ремоделированием внеклеточного матрикса и характеризуется изменениями в содержании белка и ферментативной активности, которые влияют на передачу сигнала и изменения клеточного матрикса. [38] Ремоделирование ВКМ включает динамические изменения в составе, организации и биомеханических свойствах ВКМ. Ремоделирование ВКМ индуцируется такими факторами, как гипоксия , ацидоз , воспалительные клетки или протеазы, секретируемые опухолевыми или стромальными клетками. [39]

Клеточные механизмы

Клетки взаимодействуют и связываются с ECM через трансмембранные рецепторы, такие как интегрины , рецепторы дискоидинового домена 2 (DDR) и синдеканы . Передача сигналов из ECM во внутреннюю часть клетки включает различные пути. Одним из основных путей является прямая трансдукция, опосредованная трансмембранными белками, такими как интегрины. [40] Интегрины являются наиболее изученными рецепторами связывания ECM и опосредуют ремоделирование ECM и регулярные клеточные процессы, такие как пролиферация , выживание, миграция и инвазия в ответ на изменения ECM. Они действуют как механотрансдукторы, преобразуя механические силы от ECM или цитоскелета в химические сигналы. Интегрины могут ощущать различия между простыми, жесткими двумерными поверхностями и сложными, податливыми трехмерными средами, изменяя клеточную сигнализацию соответствующим образом. [41] [42]

Помимо интегринов, другие клеточные рецепторы, такие как рецептор гликопротеина клеточной поверхности (CD44), DDR2 и рецептор эластин-связывающего белка (EBPR), могут активировать сигнальные пути, такие как фосфатидилинозитол 3-киназа и Akt . Эти рецепторы взаимодействуют с различными компонентами ECM и создают разнообразные клеточные процессы, которые способствуют как нормальным физиологическим функциям, так и патологическим состояниям, таким как рак. [40]

Влияние на прогрессирование рака

Множество факторов определяют, будут ли опухолевые клетки уничтожены иммунной системой или же им удастся избежать обнаружения.

В то время как ремоделирование ECM строго регулируется в нормальных физиологических условиях, оно также модулирует многие из поведений опухолевых клеток, связанных с прогрессированием рака. Это включает в себя уклонение от апоптоза , устойчивый ангиогенез, неограниченный репликационный потенциал и тканевую инвазию. [43] [44] При раке изменения в динамике ECM приводят к изменениям в составе, плотности и механических свойствах, влияя на агрессивность опухоли и реакцию на терапию. Исследования показывают, что во время ремоделирования ECM возникают как про-, так и противоопухолевые эффекты. На ранних стадиях образования опухоли стромальные клетки вырабатывают избыточные белки ECM, в результате чего ткань вокруг опухоли становится жесткой. Некоторые из факторов, способствующих жесткости опухоли, — это повышенный коллаген 1-го типа и отложение кислоты. [43] [45] Кроме того, реструктурированный ECM и его фрагменты деградации (матрикины) влияют на сигнальные пути через взаимодействия рецепторов клеточной поверхности, что приводит к нарушению регуляции поведения стромальных клеток и возникновению онкогенной микросреды. [46]

Иммунные клетки

Ассоциированные с опухолью иммунные клетки могут быть антагонистами опухоли или стимуляторами опухоли, то есть они могут подавлять или стимулировать рост опухоли. [47] Из-за эффектов гипоксии противоопухолевые способности многих антагонистических опухолей иммунных клеток, таких как цитотоксические Т-клетки и естественные клетки-киллеры, подавляются. С другой стороны, иммунные клетки, способствующие развитию опухоли, такие как регуляторные Т-клетки и миелоидные супрессорные клетки, будут активироваться. [25]

Иммунные клетки, ассоциированные с опухолью, в микроокружении опухоли (TME) моделей рака молочной железы
Иммунные клетки, ассоциированные с опухолью, в микроокружении опухоли (TME) моделей рака молочной железы
Иммунные контрольные точки иммуносупрессивного действия, связанные с раком молочной железы

Клетки-супрессоры миелоидного происхождения и макрофаги, ассоциированные с опухолью

Клетки-супрессоры миелоидного происхождения представляют собой гетерогенную популяцию клеток миелоидного происхождения [48] , которые считаются способствующими развитию опухолей. [47] Они обладают потенциалом подавлять реакции Т-клеток , [49] могут поддерживать ангиогенез , вырабатывая белки, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), и могут способствовать метастазированию. Опухолевые макрофаги с фенотипом M2 считаются клетками-супрессорами миелоидного происхождения. [47]

Ассоциированные с опухолью макрофаги являются центральным компонентом в прочной связи между хроническим воспалением и раком и привлекаются к опухоли в ответ на воспаление, связанное с раком. [50] Их вялая активация NF-κB допускает вялотекущий воспалительный процесс, наблюдаемый при раке. [51] В отличие от нормальных макрофагов, ассоциированные с опухолью макрофаги лишены цитотоксической активности. [52] Макрофаги, полученные из моноцитов, делятся на воспалительные M1-поляризованные макрофаги и противовоспалительные M2-поляризованные макрофаги. M1-поляризованные макрофаги фагоцитируют опухолевые клетки и считаются антагонистами опухоли. [16] M2-поляризованные макрофаги, с другой стороны, способствуют развитию опухоли, поскольку они способствуют прогрессированию опухоли, подавляя иммунный надзор, [47] способствуя ангиогенезу, секретируя фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [5] и ремоделируя внеклеточный матрикс. [47] Микроокружение опухоли стимулирует макрофаги, поляризованные М2, а повышенное количество макрофагов, ассоциированных с опухолью, связано с худшим прогнозом. [16] [53] [54]

Опухолеассоциированные макрофаги связаны с использованием экзосом для доставки микроРНК , усиливающей инвазию, в раковые клетки, в частности, клетки рака молочной железы. [49] [55]

Нейтрофилы

Нейтрофилы — это полиморфноядерные иммунные клетки, которые являются важнейшими компонентами врожденной иммунной системы . Нейтрофилы могут накапливаться в опухолях, а при некоторых видах рака, таких как аденокарцинома легких, их обилие в месте опухоли связано с ухудшением прогноза заболевания. [56] [57] [58] Количество нейтрофилов (и предшественников миелоидных клеток) в крови может быть увеличено у некоторых пациентов с солидными опухолями. [59] [60] [61]

Эксперименты на мышах в основном показали, что нейтрофилы, ассоциированные с опухолью, проявляют функции, способствующие развитию опухоли, [62] [63] [64] [65], но меньшее количество исследований показывает, что нейтрофилы также могут подавлять рост опухоли. [66] [67] Ассоциированные с опухолью нейтрофилы можно разделить на N1- и N2-поляризованные нейтрофилы. [47] N1-поляризованные нейтрофилы накапливаются в опухоли на ранних стадиях и способствуют гибели опухолевых клеток. На более поздних стадиях N2-поляризованные нейтрофилы способствуют ангиогенезу, секретируя фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). [16]

Опухолевые инфильтрирующие лимфоциты

Инфильтрирующие опухоль лимфоциты — это лимфоциты, включая Т-клетки, В-клетки и естественные клетки-киллеры, которые проникают в опухоль и обладают способностью распознавать и убивать раковые клетки. [68] Высокая концентрация, как правило, положительно коррелирует с хорошим прогнозом (802). [69] Этот тип иммунных клеток также может блокировать метастазы, поскольку естественные клетки-киллеры наиболее эффективны в уничтожении раковых клеток за пределами микросреды опухоли. [16] Инфильтрирующие опухоль лимфоциты использовались в терапевтических методах лечения, когда лабораторно амплифицированные иммунные клетки переносятся онкологическим больным, чтобы помочь их иммунной системе бороться с раком. [69] Это лечение оказалось успешным при солидных опухолях, таких как меланома. [70]

Инфильтрирующие опухоль лимфоциты могут стать способствующими развитию опухоли из-за иммуносупрессивных механизмов микроокружения опухоли. [69] Раковые клетки вызывают апоптоз активированных Т-клеток, секретируя экзосомы , содержащие лиганды смерти, такие как FasL и TRAIL, и тем же методом отключают нормальный цитотоксический ответ естественных клеток-киллеров . [71] [72]

Т-клетки

Существует несколько типов Т-клеток, которые важны для опухолеобразования, включая цитотоксические Т-клетки (CD8+), Т-хелперные клетки 1 (Th-1) и регуляторные Т-клетки (Tregs). [16] CD8+ клетки являются опухоле-антагонистическими клетками, которые распознают опухолевые антигены и нацеливают раковые клетки на разрушение. Кроме того, CD8+ клетки замедляют прогрессирование опухоли и подавляют ангиогенез, высвобождая интерферон-гамма (IFN-γ). [16] Th-1 клетки поддерживают активацию и пролиферацию CD8+ клеток, секретируя IFN-γ и интерлейкин-2 (IL-2), а также перекрестно представляя опухолевые антигены. [47] Tregs, в отличие от CD8+, способствуют развитию опухолей. Они секретируют факторы роста опухоли и косвенно поддерживают выживаемость рака, взаимодействуя с эндотелиальными клетками и фибробластами, связанными с карциномой. [16] Tregs также обладают иммуносупрессивными механизмами, которые могут сделать клетки CD8+ менее эффективными. [47]

Т-клетки достигают опухолевых участков через сосудистую систему, где микроокружение опухоли, по-видимому, преимущественно привлекает другие иммунные клетки, а не Т-клетки. Одним из таких дискриминирующих механизмов является высвобождение специфичных для типа клеток хемокинов . Другим является экспрессия индуктора апоптоза лиганда Fas (FasL) в сосудистой системе опухолей яичников, толстой кишки, простаты, молочной железы, мочевого пузыря и почек. Было показано, что опухоли с высокой экспрессией FasL содержат большое количество Tregs, но мало клеток CD8+. [3]

Т-клетки должны реплицироваться после прибытия в место опухоли, чтобы эффективно убивать раковые клетки, выживать во враждебных элементах и ​​мигрировать через строму к раковым клеткам. На это влияет микроокружение опухоли. Дренирующие лимфатические узлы являются вероятным местом для репликации раковых Т-клеток, хотя это также происходит внутри опухоли. [3]

Исследовать

Модели

Было разработано несколько моделей in vitro и in vivo , которые стремятся воспроизвести TME в контролируемой среде. Иммортализованные линии клеток опухолей и первичные клеточные культуры долгое время использовались для изучения различных опухолей. Они быстро настраиваются и недороги, но упрощены и подвержены генетическому дрейфу . [73] 3D-модели опухолей были разработаны как более пространственно репрезентативная модель TME. Сфероидные культуры, каркасы и органоиды, как правило, получают из стволовых клеток или ex vivo и гораздо лучше воссоздают архитектуру опухоли, чем 2D-клеточные культуры. [74]

Генетические варианты зародышевой линии человека и микроокружение опухоли

Недавние исследования продемонстрировали, что генетические варианты зародышевой линии человека могут существенно влиять на состав микросреды опухоли. Эти варианты зародышевой линии влияют на количество инфильтрирующих Т-клеток CD8 и регуляторных Т-клеток в опухолях, тем самым влияя на иммунное уклонение и ответы на иммунотерапию. В частности, исследования, опубликованные в Journal of Clinical Investigation [75] и Nature Communications [76], подчеркнули роль мутаций зародышевой линии , усиливающих STAT3 , и других распространенных генетических вариантов в модуляции иммунного ландшафта опухоли и достижении терапевтических результатов.

Разработка лекарств

Достижения в области ремоделирования нанотерапевтических средств привели к прогрессу в подавлении метастазов рака и уменьшении вероятности возникновения рака. Стратегии включали регулирование гипоксии , ангиогенеза , фибробластов, ассоциированных с раком (CAF), внеклеточного матрикса (ECM) и макрофагов, ассоциированных с опухолью . Эти подходы были направлены на улучшение противоопухолевых эффектов и сенсибилизацию других методов лечения. [77] Исследователи обнаружили, что использование ферумокситола подавляет рост опухоли, вызывая переход макрофагов в провоспалительные типы. [78] Наноносители (~20–200 нм в диаметре) могут транспортировать лекарства и другие терапевтические молекулы. Эти методы лечения могут быть направлены на селективную экстравазацию через сосудистую сеть опухоли. [22] [79] Эти усилия включают белковые капсиды [80] и липосомы . [81] Однако, поскольку некоторые важные нормальные ткани, такие как печень и почки, также имеют фенестрированный эндотелий , необходимо учитывать размер наноносителя (10–100 нм, с большей задержкой в ​​опухолях, наблюдаемой при использовании более крупных наноносителей) и заряд (анионный или нейтральный). [22] Лимфатические сосуды обычно не развиваются вместе с опухолью, что приводит к повышению давления интерстициальной жидкости , что может блокировать доступ опухоли. [22] [82]

Терапии

Антитела

Бевацизумаб клинически одобрен в США для лечения различных видов рака путем воздействия на VEGF-A , который вырабатывается как фибробластами, ассоциированными с карциномой, так и макрофагами, ассоциированными с опухолью , тем самым замедляя ангиогенез . Первоначально он был одобрен для лечения метастатического колоректального рака , но теперь его применение охватывает различные виды рака. [83]

Нацеливание на иммунорегуляторные мембранные рецепторы было успешным у некоторых пациентов с меланомой , немелкоклеточной карциномой легкого , уротелиальным раком мочевого пузыря и раком почечных клеток . У мышей анти- CTLA-4 терапия приводит к очищению опухоли от регуляторных Т-клеток FOXP3 + (Tregs), присутствие которых может нарушить функцию эффекторных Т-клеток. [84]

Ингибиторы киназы

Мутировавшие киназы распространены в раковых клетках, что делает их привлекательными мишенями для противораковых препаратов. Ингибиторы киназы являются мощными, специфичными и нацелены на аномальные киназы, при этом минимизируя токсичность. Ингибиторы киназы расширили возможности лечения различных видов рака. [85]

Ингибиторы тирозинкиназы (TKI), такие как эрлотиниб , лапатиниб и гефитиниб , воздействуют на рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) при раке, блокируя активность протеинтирозинкиназ (PTK). Это показывает перспективность модуляции микросреды опухоли, что приводит к регрессии рака. Понимание того, как TKI модулируют микросреду опухоли, может предложить другую форму лечения рака. [86] [87]

Терапия химерными антигенными рецепторами

Терапия химерными антигенными рецепторами (CAR) Т-клеток представляет собой иммунотерапевтическое лечение, которое использует генетически модифицированные Т-лимфоциты для эффективного нацеливания на опухолевые клетки. CAR запрограммированы на нацеливание на опухолеассоциированные антигены , а также на быструю и гомогенную репликацию, что делает их потенциально очень эффективными в качестве терапии рака. [88] [89] Поскольку микросреда опухоли имеет несколько барьеров, которые ограничивают способность CAR Т-клеток инфильтровать опухоль, было разработано несколько стратегий для решения этой проблемы. Локальная доставка CAR Т-клеток в глиобластому предполагает улучшенную противоопухолевую активность, а конструирование этих клеток для сверхэкспрессии хемокиновых рецепторов предполагает улучшение трафика CAR Т-клеток. [90] Поскольку эта терапия распространяется на другие заболевания, управление ее уникальным профилем токсичности, включая синдром высвобождения цитокинов (CRS), синдром нейротоксичности, связанный с иммунными эффекторными клетками (ICANS), и цитопении , становится все более важным. [91]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Piñeiro Fernández J, Luddy KA, Harmon C, O'Farrelly C (2019). «Микроокружение опухолей печени и его влияние на фенотип и функцию NK-клеток». International Journal of Molecular Sciences . 20 (17): 4131. doi : 10.3390/ijms20174131 . ISSN  1422-0067. PMC 6747260.  PMID 31450598  .
  2. ^ ab Alfarouk KO, Muddathir AK, Shayoub ME (январь 2011 г.). «Опухолевая кислотность как эволюционная злоба». Cancers . 3 (1): 408–414. doi : 10.3390/cancers3010408 . PMC 3756368 . PMID  24310355. 
  3. ^ abc Joyce JA, Fearon DT (апрель 2015 г.). «Исключение Т-клеток, иммунная привилегия и микроокружение опухоли». Science . 348 (6230): 74–80. Bibcode :2015Sci...348...74J. doi : 10.1126/science.aaa6204 . PMID  25838376.
  4. ^ ab Spill F, Reynolds DS, Kamm RD, Zaman MH (август 2016 г.). «Влияние физической микросреды на прогрессирование опухоли и метастазы». Current Opinion in Biotechnology . 40 : 41–48. doi : 10.1016/j.copbio.2016.02.007. PMC 4975620. PMID  26938687 . 
  5. ^ abcd Weber CE, Kuo PC (сентябрь 2012 г.). «Микроокружение опухоли». Хирургическая онкология . 21 (3): 172–177. doi :10.1016/j.suronc.2011.09.001. PMID  21963199.
  6. ^ Корнеев К.В., Атретханы К.Н., Друцкая М.С., Гривенников С.И., Купраш Д.В., Недоспасов С.А. (январь 2017 г.). «Передача сигналов TLR и провоспалительные цитокины как движущие силы онкогенеза». Цитокин . 89 : 127–135. doi :10.1016/j.cyto.2016.01.021. ПМИД  26854213.
  7. ^ Ghoshdastider U, Rohatgi N, Mojtabavi Naeini M, Baruah P, Revkov E, Guo YA и др. (апрель 2021 г.). «Пан-раковый анализ лиганд-рецепторного перекрестного взаимодействия в микроокружении опухоли». Cancer Research . 81 (7): 1802–1812. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-20-2352 . PMID  33547160. S2CID  232432582.
  8. ^ Žavbi J, Breznik B (2021). «Моделирование микросреды самых агрессивных опухолей мозга для доклинических исследований». Advances in Cancer Biology - Metastasis . 3 : 100017. doi : 10.1016/j.adcanc.2021.100017 . ISSN  2667-3940. S2CID  244452599.
  9. ^ Xinyuan T, Lei Y, Jianping S, Rongwei Z, Ruiwen S, Ye Z и др. (2023-10-01). «Достижения в изучении роли микробиоты кишечника в регуляции микросреды опухоли (обзор)». Oncology Reports . 50 (4): 1–15. doi :10.3892/or.2023.8618. ISSN  1021-335X. PMC 10485805 . PMID  37615187. 
  10. ^ abc Ахтар М, Хайдер А, Рашид С, Аль-Набет АД (январь 2019 г.). «Теория метастазов рака «семени и почвы» Пэджета: идея, время которой пришло». Advances in Anatomic Pathology . 26 (1): 69–74. doi :10.1097/PAP.00000000000000219. ISSN  1072-4109. PMID  30339548. S2CID  53010974.
  11. ^ abcde Mao Y, Keller ET, Garfield DH, Shen K, Wang J (2013-06-01). «Стромальные клетки в микроокружении опухоли и раке груди». Cancer and Metastasis Reviews . 32 (1): 303–315. doi :10.1007/s10555-012-9415-3. ISSN  1573-7233. PMC 4432936. PMID 23114846  . 
  12. ^ Лю Цюй, Чжан Х, Цзян Х, Цянь Ц, Лю З, Ло Д (2017-12-02). «Факторы, участвующие в метастазировании рака: лучшее понимание гипотезы «семени и почвы»». Молекулярный рак . 16 (1): 176. doi : 10.1186 /s12943-017-0742-4 . ISSN  1476-4598. PMC 5712107. PMID  29197379. 
  13. ^ da Costa VR, Araldi RP, Vigerelli H, D'Ámelio F, Mendes TB, Gonzaga V и др. (октябрь 2021 г.). «Экзосомы в микросреде опухоли: от биологии до клинических приложений». Cells . 10 (10): 2617. doi : 10.3390/cells10102617 . ISSN  2073-4409. PMC 8533895 . PMID  34685596. 
  14. ^ Maman S, Witz IP (июнь 2018 г.). «История исследования рака в контексте». Nature Reviews Cancer . 18 (6): 359–376. doi :10.1038/s41568-018-0006-7. ISSN  1474-1768. PMID  29700396. S2CID  13777357.
  15. ^ Al-Ostoot FH, Salah S, Khamees HA, Khanum SA (2021-01-01). «Ангиогенез опухолей: текущие проблемы и терапевтические возможности». Cancer Treatment and Research Communications . 28 : 100422. doi : 10.1016/j.ctarc.2021.100422 . ISSN  2468-2942. PMID  34147821.
  16. ^ abcdefghijk Anderson NM, Simon MC (август 2020 г.). «Микроокружение опухоли». Current Biology . 30 (16): R921–R925. Bibcode : 2020CBio...30.R921A. doi : 10.1016/j.cub.2020.06.081. ISSN  0960-9822. PMC 8194051. PMID 32810447  . 
  17. ^ Jiang X, Wang J, Deng X, Xiong F, Zhang S, Gong Z и др. (2020-09-30). «Роль микроокружения в ангиогенезе опухолей». Журнал экспериментальных и клинических исследований рака . 39 (1): 204. doi : 10.1186/s13046-020-01709-5 . ISSN  1756-9966. PMC 7526376. PMID 32993787  . 
  18. ^ abc Li Y, Zhao L, Li XF (2021-08-05). "Гипоксия и микроокружение опухоли". Технологии в исследовании и лечении рака . 20 : 15330338211036304. doi : 10.1177/15330338211036304. ISSN  1533-0346. PMC 8358492. PMID 34350796  . 
  19. ^ Bhat SM, Badiger VA, Vasishta S, Chakraborty J, Prasad S, Ghosh S и др. (2021-12-01). «3D-модели ангиогенеза опухолей: последние достижения и проблемы». Журнал исследований рака и клинической онкологии . 147 (12): 3477–3494. doi :10.1007/s00432-021-03814-0. ISSN  1432-1335. PMC 8557138. PMID 34613483  . 
  20. ^ Hanahan D, Monje M (2023-03-13). «Признаки рака пересекаются с нейронаукой в ​​микросреде опухоли». Cancer Cell . 41 (3): 573–580. doi : 10.1016/j.ccell.2023.02.012. ISSN  1535-6108. PMC 10202656. PMID 36917953  . 
  21. ^ Alasvand N, Urbanska AM, Rahmati M, Saeidifar M, Gungor-Ozkerim PS, Sefat F и др. (2017-01-01), Grumezescu AM (ред.), "Глава 13 - Терапевтические наночастицы для целевой доставки противораковых препаратов", Многофункциональные системы для комбинированной доставки, биосенсорики и диагностики , Elsevier, стр. 245–259, doi :10.1016/b978-0-323-52725-5.00013-7, ISBN 978-0-323-52725-5, получено 2024-02-19
  22. ^ abcd Danhier F, Feron O, Préat V (декабрь 2010 г.). «Использование микроокружения опухоли: пассивное и активное нацеливание наноносителей на опухоль для доставки противораковых препаратов». Journal of Controlled Release . 148 (2): 135–146. doi :10.1016/j.jconrel.2010.08.027. PMID  20797419.
  23. ^ Tang M, Bolderson E, O'Byrne KJ, Richard DJ (2021). «Опухолевая гипоксия приводит к геномной нестабильности». Frontiers in Cell and Developmental Biology . 9. doi : 10.3389/fcell.2021.626229 . ISSN  2296-634X. PMC 8007910. PMID 33796526  . 
  24. ^ Wicks EE, Semenza GL (2022-06-01). «Факторы, индуцируемые гипоксией: прогрессирование рака и клиническая трансляция». Журнал клинических исследований . 132 (11). doi :10.1172/JCI159839. ISSN  0021-9738. PMC 9151701. PMID 35642641  . 
  25. ^ abcd Chen G, Wu K, Li H, Xia D, He T (2022). «Роль гипоксии в микросреде опухоли и таргетной терапии». Frontiers in Oncology . 12. doi : 10.3389/fonc.2022.961637 . ISSN  2234-943X. PMC 9545774. PMID 36212414  . 
  26. ^ Ли SH, Гриффитс JR (июнь 2020 г.). «Как и почему раковые клетки кислые? Карбоангидраза IX и гомеостатический контроль внеклеточного pH опухоли». Раковые заболевания . 12 (6): 1616. doi : 10.3390/cancers12061616 . PMC 7352839 . PMID  32570870. 
  27. ^ ab Werb Z, Lu P (июль–август 2015 г.). «Роль стромы в развитии опухолей». The Cancer Journal . 21 (4): 250–253. doi :10.1097/PPO.00000000000000127. ISSN  1540-336X. PMC 4963227 . PMID  26222075. 
  28. ^ abcd Zhao Y, Shen M, Wu L, Yang H, Yao Y, Yang Q и др. (2023-09-04). «Стромальные клетки в микроокружении опухоли: сообщники прогрессирования опухоли?». Cell Death & Disease . 14 (9): 587. doi :10.1038/s41419-023-06110-6. ISSN  2041-4889. PMC 10477351 . PMID  37666813. 
  29. ^ Belhabib I, Zaghdoudi S, Lac C, Bousquet C, Jean C (2021-07-11). «Внеклеточные матриксы и связанные с раком фибробласты: мишени для диагностики и терапии рака?». Cancers . 13 (14): 3466. doi : 10.3390/cancers13143466 . ISSN  2072-6694. PMC 8303391 . PMID  34298680. 
  30. ^ Arora L, Pal D (2021). «Ремоделирование стромальных клеток и иммунный ландшафт в микроокружении во время прогрессирования опухоли». Frontiers in Oncology . 11. doi : 10.3389/fonc.2021.596798 . ISSN  2234-943X. PMC 7982455. PMID 33763348  . 
  31. ^ ab Glabman RA, Choyke PL, Sato N (январь 2022 г.). «Связанные с раком фибробласты: туморогенность и нацеливание для терапии рака». Cancers . 14 (16): 3906. doi : 10.3390/cancers14163906 . ISSN  2072-6694. PMC 9405783 . PMID  36010899. 
  32. ^ Yang D, Liu J, Qian H, Zhuang Q (июль 2023 г.). «Связанные с раком фибробласты: от фундаментальной науки к противораковой терапии». Experimental & Molecular Medicine . 55 (7): 1322–1332. doi :10.1038/s12276-023-01013-0. ISSN  2092-6413. PMC 10394065 . PMID  37394578. 
  33. ^ abc Ping Q, Yan R, Cheng X, Wang W, Zhong Y, Hou Z и др. (сентябрь 2021 г.). «Связанные с раком фибробласты: обзор, прогресс, проблемы и направления». Cancer Gene Therapy . 28 (9): 984–999. doi :10.1038/s41417-021-00318-4. ISSN  1476-5500. PMID  33712707.
  34. ^ ab Cords L, Tietscher S, Anzeneder T, Langwieder C, Rees M, de Souza N и др. (2023-07-18). "Классификация фибробластов, ассоциированных с раком, в данных одноклеточной и пространственной протеомики". Nature Communications . 14 (1): 4294. Bibcode :2023NatCo..14.4294C. doi :10.1038/s41467-023-39762-1. ISSN  2041-1723. PMC 10354071 . PMID  37463917. 
  35. ^ Sahai E, Astsaturov I, Cukierman E, DeNardo DG, Egeblad M, Evans RM и др. (март 2020 г.). «Основы для продвижения нашего понимания фибробластов, связанных с раком». Nature Reviews Cancer . 20 (3): 174–186. doi :10.1038/s41568-019-0238-1. ISSN  1474-1768. PMC 7046529. PMID 31980749  . 
  36. ^ Bonnans C, Chou J, Werb Z (2015-02-04). «Ремоделирование внеклеточного матрикса при развитии и заболеваниях». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 15 (12): 786–801. doi :10.1038/nrm3904. ISSN  1471-0080. PMC 4316204. PMID  25415508 . 
  37. ^ Fromme JE, Zigrino P (2022). «Роль ремоделирования внеклеточного матрикса в прогрессировании опухолей кожи и терапевтической резистентности». Frontiers in Molecular Biosciences . 9. doi : 10.3389/fmolb.2022.864302 . ISSN  2296-889X. PMC 9086898. PMID 35558554  . 
  38. ^ Диллер РБ, Табор АДж (2022-07-01). "Роль внеклеточного матрикса (ЕСМ) в заживлении ран: обзор". Биомиметика . 7 (3): 87. doi : 10.3390/biomimetics7030087 . ISSN  2313-7673. PMC 9326521. PMID 35892357  . 
  39. ^ Brassart-Pasco S, Brézillon S, Brassart B, Ramont L, Oudart JB, Monboisse JC (2020). «Микроокружение опухоли: изменения внеклеточного матрикса влияют на прогрессирование опухоли». Frontiers in Oncology . 10 : 397. doi : 10.3389/fonc.2020.00397 . ISSN  2234-943X. PMC 7174611. PMID 32351878  . 
  40. ^ ab Mohan V, Das A, Sagi I (2020-05-01). "Emerging roles of ECM remodeling processes in cancer". Семинары по биологии рака . Translating Extracellular Matrix. 62 : 192–200. doi :10.1016/j.semcancer.2019.09.004. ISSN  1044-579X. PMID  31518697. S2CID  202571768.
  41. ^ Larsen M, Artym VV, Green JA, Yamada KM (2006-10-01). «Реорганизация матрицы: ремоделирование внеклеточного матрикса и сигнализация интегрина». Current Opinion in Cell Biology . Контакт между клетками и внеклеточный матрикс. 18 (5): 463–471. doi :10.1016/j.ceb.2006.08.009. ISSN  0955-0674. PMID  16919434.
  42. ^ Kai F, Drain AP, Weaver VM (2019-05-06). «Внеклеточный матрикс модулирует метастатическое путешествие». Developmental Cell . 49 (3): 332–346. doi :10.1016/j.devcel.2019.03.026. ISSN  1878-1551. PMC 6527347. PMID  31063753 . 
  43. ^ ab Dzobo K, Dandara C (2023-04-05). "Внеклеточный матрикс: его состав, функция, ремоделирование и роль в опухолеобразовании". Biomimetics . 8 (2): 146. doi : 10.3390/biomimetics8020146 . ISSN  2313-7673. PMC 10123695 . PMID  37092398. 
  44. ^ Giussani M, Triulzi T, Sozzi G, Tagliabue E (2019-01-23). ​​"Ремоделирование внеклеточного матрикса опухоли: новые перспективы как циркулирующий инструмент в диагностике и прогнозировании солидных опухолей". Cells . 8 (2): 81. doi : 10.3390/cells8020081 . ISSN  2073-4409. PMC 6406979 . PMID  30678058. 
  45. ^ Wullkopf L, West AK, Leijnse N, Cox TR, Madsen CD, Oddershede LB и др. (октябрь 2018 г.). Discher D (ред.). «Способность раковых клеток механически приспосабливаться к жесткости внеклеточного матрикса коррелирует с их инвазивным потенциалом». Молекулярная биология клетки . 29 (20): 2378–2385. doi :10.1091/mbc.E18-05-0319. ISSN  1059-1524. PMC 6233061. PMID 30091653  . 
  46. ^ Попова НВ, Юкер М (январь 2022 г.). «Функциональная роль белков внеклеточного матрикса при раке». Раковые заболевания . 14 (1): 238. doi : 10.3390/cancers14010238 . ISSN  2072-6694. PMC 8750014. PMID 35008401  . 
  47. ^ abcdefgh Lei X, Lei Y, Li JK, Du WX, Li RG, Yang J и др. (2020-02-01). «Иммунные клетки в микроокружении опухоли: биологические функции и роли в иммунотерапии рака». Cancer Letters . 470 : 126–133. doi : 10.1016/j.canlet.2019.11.009. ISSN  0304-3835. PMID  31730903. S2CID  208063582.
  48. ^ Мантовани А., Аллавена П., Сика А., Балквилл Ф. (июль 2008 г.). «Воспаление, связанное с раком». Nature . 454 (7203): 436–444. Bibcode :2008Natur.454..436M. doi :10.1038/nature07205. hdl : 2434/145688 . PMID  18650914. S2CID  4429118.
  49. ^ ab Mathias RA, Gopal SK, Simpson RJ (январь 2013 г.). «Вклад клеток, претерпевающих эпителиально-мезенхимальный переход, в микроокружение опухоли». Journal of Proteomics . 78 : 545–557. doi : 10.1016/j.jprot.2012.10.016. PMID  23099347.
  50. ^ Balkwill F, Charles KA, Mantovani A (март 2005 г.). «Тлеющее и поляризованное воспаление в инициировании и продвижении злокачественных заболеваний». Cancer Cell . 7 (3): 211–217. doi : 10.1016/j.ccr.2005.02.013 . PMID  15766659.
  51. ^ Biswas SK, Gangi L, Paul S, Schioppa T, Saccani A, Sironi M и др. (март 2006 г.). «Отличительная и уникальная транскрипционная программа, выраженная макрофагами, ассоциированными с опухолью (дефектный NF-kappaB и усиленная активация IRF-3/STAT1)». Blood . 107 (5): 2112–2122. doi : 10.1182/blood-2005-01-0428 . PMID  16269622. S2CID  5884781.
  52. ^ Qian BZ, Pollard JW (апрель 2010 г.). «Разнообразие макрофагов усиливает прогрессирование опухоли и метастазирование». Cell . 141 (1): 39–51. doi :10.1016/j.cell.2010.03.014. PMC 4994190 . PMID  20371344. 
  53. ^ Zhang W, Wang L, Zhou D, Cui Q, Zhao D, Wu Y (январь 2011 г.). «Экспрессия макрофагов, ассоциированных с опухолью, и фактора роста эндотелия сосудов коррелирует с плохим прогнозом периферической Т-клеточной лимфомы, не указанной отдельно». Leukemia & Lymphoma . 52 (1): 46–52. doi :10.3109/10428194.2010.529204. PMID  21077742. S2CID  26116121.
  54. ^ Zhang BC, Gao J, Wang J, Rao ZG, Wang BC, Gao JF (декабрь 2011 г.). «Инфильтрация макрофагов, ассоциированная с опухолью, связана с перитуморальным лимфангиогенезом и плохим прогнозом при аденокарциноме легких». Medical Oncology . 28 (4): 1447–1452. doi :10.1007/s12032-010-9638-5. PMID  20676804. S2CID  24840259.
  55. ^ Yang M, Chen J, Su F, Yu B, Su F, Lin L и др. (сентябрь 2011 г.). «Микровезикулы, секретируемые макрофагами, переносят микроРНК, усиливающие инвазию, в клетки рака молочной железы». Molecular Cancer . 10 (117): 117. doi : 10.1186/1476-4598-10-117 . PMC 3190352 . PMID  21939504. 
  56. ^ Coffelt SB, Wellenstein MD, de Visser KE (июль 2016 г.). «Нейтрофилы при раке: больше нет нейтральности» (PDF) . Обзоры природы. Рак . 16 (7): 431–446. дои : 10.1038/nrc.2016.52. PMID  27282249. S2CID  4393159.
  57. ^ Gentles AJ, Newman AM, Liu CL, Bratman SV, Feng W, Kim D и др. (август 2015 г.). «Прогностический ландшафт генов и инфильтрирующих иммунных клеток при раке человека». Nature Medicine . 21 (8): 938–945. doi :10.1038/nm.3909. PMC 4852857 . PMID  26193342. 
  58. ^ Engblom C, Pfirschke C, Pittet MJ (июль 2016 г.). «Роль миелоидных клеток в терапии рака». Nature Reviews. Cancer . 16 (7): 447–462. doi :10.1038/nrc.2016.54. PMID  27339708. S2CID  21924175.
  59. ^ Huang SH, Waldron JN, Milosevic M, Shen X, Ringash J, Su J и др. (февраль 2015 г.). «Прогностическое значение циркулирующих нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов до лечения при раке ротоглотки, стратифицированном по статусу вируса папилломы человека». Cancer . 121 (4): 545–555. doi : 10.1002/cncr.29100 . PMID  25336438. S2CID  926930.
  60. ^ Jiang L, Jiang S, Situ D, Lin Y, Yang H, Li Y и др. (апрель 2015 г.). «Прогностическое значение соотношения моноцитов и нейтрофилов к лимфоцитам у пациентов с метастатической саркомой мягких тканей». Oncotarget . 6 (11): 9542–9550. doi :10.18632/oncotarget.3283. PMC 4496237 . PMID  25865224. 
  61. ^ Wu WC, Sun HW, Chen HT, Liang J, Yu XJ, Wu C и др. (март 2014 г.). «Циркулирующие гемопоэтические стволовые и прогениторные клетки имеют миелоидный характер у онкологических больных». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (11): 4221–4226. Bibcode : 2014PNAS..111.4221W. doi : 10.1073/pnas.1320753111 . PMC 3964061. PMID  24591638 . 
  62. ^ Коффелт С.Б., Керстен К., Дорнебал К.В., Вейден Дж., Врийланд К., Хау К.С. и др. (июнь 2015 г.). «IL-17-продуцирующие γδ Т-клетки и нейтрофилы способствуют метастазированию рака молочной железы». Природа . 522 (7556): 345–348. Бибкод : 2015Natur.522..345C. дои : 10.1038/nature14282. ПМЦ 4475637 . ПМИД  25822788. 
  63. ^ Engblom C, Pfirschke C, Zilionis R, Da Silva Martins J, Bos SA, Courties G и др. (декабрь 2017 г.). «Остеобласты удаленно снабжают опухоли легких нейтрофилами SiglecFhigh, способствующими развитию рака». Science . 358 (6367): eaal5081. doi :10.1126/science.aal5081. PMC 6343476 . PMID  29191879. 
  64. ^ Casbon AJ, Reynaud D, Park C, Khuc E, Gan DD, Schepers K и др. (февраль 2015 г.). «Инвазивный рак молочной железы перепрограммирует раннюю миелоидную дифференцировку в костном мозге для генерации иммуносупрессивных нейтрофилов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (6): E566–E575. Bibcode : 2015PNAS..112E.566C. doi : 10.1073/pnas.1424927112 . PMC 4330753. PMID  25624500 . 
  65. ^ Wculek SK, Malanchi I (декабрь 2015 г.). «Нейтрофилы поддерживают колонизацию легких клетками рака груди, инициирующими метастазы». Nature . 528 (7582): 413–417. Bibcode :2015Natur.528..413W. doi :10.1038/nature16140. PMC 4700594 . PMID  26649828. 
  66. ^ Finisguerra V, Di Conza G, Di Matteo M, Serneels J, Costa S, Thompson AA и др. (июнь 2015 г.). «MET требуется для набора противоопухолевых нейтрофилов». Nature . 522 (7556): 349–353. Bibcode :2015Natur.522..349F. doi :10.1038/nature14407. PMC 4594765 . PMID  25985180. 
  67. ^ Granot Z, Henke E, Comen EA, King TA, Norton L, Benezra R (сентябрь 2011 г.). «Нейтрофилы, вовлеченные в опухоль, подавляют распространение в преметастатическом легком». Cancer Cell . 20 (3): 300–314. doi :10.1016/j.ccr.2011.08.012. PMC 3172582 . PMID  21907922. 
  68. ^ "опухолеинфильтрирующий лимфоцит". www.cancer.gov . 2011-02-02 . Получено 2024-02-19 .
  69. ^ abc Whiteside TL (2022). «Опухолеинфильтрирующие лимфоциты и их роль в прогрессировании солидных опухолей». Взаимодействие иммунных и раковых клеток . Experientia Supplementum. Т. 113. С. 89–106. doi :10.1007/978-3-030-91311-3_3. ISBN 978-3-030-91310-6. ISSN  1664-431X. PMC  9113058 . PMID  35165861.
  70. ^ Turcotte S, Rosenberg SA (2011). «Иммунотерапия при метастатических солидных раках». Advances in Surgery . 45 : 341–360. doi :10.1016/j.yasu.2011.04.003. PMC 3578602. PMID  21954698 . 
  71. ^ Valenti R, Huber V, Iero M, Filipazzi P, Parmiani G, Rivoltini L (апрель 2007 г.). «Высвобождаемые опухолью микровезикулы как средства иммуносупрессии». Cancer Research . 67 (7): 2912–2915. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-0520 . PMID  17409393.
  72. ^ Clayton A, Tabi Z (май–июнь 2005 г.). «Экзосомы и система MICA-NKG2D при раке». Blood Cells, Molecules & Diseases . 34 (3): 206–213. doi :10.1016/j.bcmd.2005.03.003. PMID  15885603.
  73. ^ Freedman LP, Gibson MC, Ethier SP, Soule HR, Neve RM, Reid YA (июнь 2015 г.). «Воспроизводимость: изменение политик и культуры аутентификации клеточных линий». Nature Methods . 12 (6): 493–497. doi :10.1038/nmeth.3403. PMID  26020501. S2CID  20557369.
  74. ^ Franchi-Mendes T, Eduardo R, Domenici G, Brito C (сентябрь 2021 г.). «3D-модели рака: изображение клеточных перекрестных помех в микросреде опухоли». Cancers . 13 (18): 4610. doi : 10.3390/cancers13184610 . PMC 8468887 . PMID  34572836. 
  75. ^ Коган Д., Грабнер А., Янусил С., Фол С., Улаганатхан В.К. (1 мая 2018 г.). «STAT3-усиливающие мутации зародышевой линии способствуют уклонению от внешнего иммунного ответа опухоли». Журнал клинических исследований . 128 (5): 1867–1872. doi :10.1172/JCI96708. PMC 5919827 . 
  76. ^ Pagadala M, Sears TJ, Wu VH, Pérez-Guijarro E, Kim H, Castro A и др. (12 мая 2023 г.). «Модификаторы зародышевой линии иммунного микроокружения опухоли обуславливают факторы риска рака и ответа на иммунотерапию». Nature Communications . 14 (1). doi :10.1038/s41467-023-38271-5. PMC 10182072 . 
  77. ^ Feng Y, Liao Z, Zhang H, Xie X, You F, Liao X и др. (январь 2023 г.). «Развивающиеся стратегии наномедицины, ориентированные на микроокружение опухоли против рецидива рака и метастазов». Chemical Engineering Journal . 452 : 139506. Bibcode : 2023ChEnJ.45239506F. doi : 10.1016/j.cej.2022.139506. S2CID  252676223.
  78. ^ Раджу Г.С., Павитра Э., Варапрасад Г.Л., Бандару С.С., Нагараджу Г.П., Фарран Б. и др. (июнь 2022 г.). «Модуляция микроокружения опухоли, опосредованная наночастицами: текущие достижения и применения». Журнал нанобиотехнологий . 20 (1): 274. дои : 10.1186/s12951-022-01476-9 . ПМЦ 9195263 . ПМИД  35701781. 
  79. ^ Унезаки С., Маруяма К., Хосода ДЖИ, Нагае И., Коянаги Й., Наката М. и др. (22 ноября 1996 г.). «Прямое измерение экстравазации липосом, покрытых полиэтиленгликолем, в твердую опухолевую ткань с помощью флуоресцентной микроскопии in vivo». Международный журнал фармацевтики . 144 (1): 11–17. doi :10.1016/S0378-5173(96)04674-1.
  80. ^ Lilavivat S, Sardar D, Jana S, Thomas GC, Woycechowsky KJ (август 2012 г.). «In vivo инкапсуляция нуклеиновых кислот с использованием сконструированного невирусного белкового капсида». Журнал Американского химического общества . 134 (32): 13152–13155. doi :10.1021/ja302743g. PMID  22827162.
  81. ^ Ramishetti S, Huang L (декабрь 2012 г.). «Интеллектуальный дизайн многофункциональных платформ наночастиц с липидным покрытием для терапии рака». Therapeutic Delivery . 3 (12): 1429–1445. doi :10.4155/tde.12.127. PMC 3584330. PMID 23323560  . 
  82. ^ Джейн РК (июнь 1987 г.). «Транспорт молекул в интерстиции опухоли: обзор». Cancer Research . 47 (12): 3039–3051. PMID  3555767.
  83. ^ Garcia J, Hurwitz HI, Sandler AB, Miles D, Coleman RL, Deurloo R и др. (июнь 2020 г.). «Бевацизумаб (Авастин®) в лечении рака: обзор 15-летнего клинического опыта и перспективы на будущее». Cancer Treatment Reviews . 86 : 102017. doi : 10.1016/j.ctrv.2020.102017 . ISSN  0305-7372. PMID  32335505.
  84. ^ Li C, Jiang P, Wei S, Xu X, Wang J (июль 2020 г.). «Регуляторные Т-клетки в микроокружении опухоли: новые механизмы, потенциальные терапевтические стратегии и будущие перспективы». Molecular Cancer . 19 (1): 116. doi : 10.1186/s12943-020-01234-1 . PMC 7367382 . PMID  32680511. 
  85. ^ "Ингибиторы протеинкиназы", LiverTox: Клиническая и исследовательская информация о лекарственно-индуцированном поражении печени , Бетесда (Мэриленд): Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек, 2012, PMID  31643906 , получено 2024-02-20
  86. ^ Tan HY, Wang N, Lam W, Guo W, Feng Y, Cheng YC (2018-02-19). «Воздействие на микроокружение опухоли ингибитором тирозинкиназы». Molecular Cancer . 17 (1): 43. doi : 10.1186/s12943-018-0800-6 . ISSN  1476-4598. PMC 5817793. PMID 29455663  . 
  87. ^ Mansour MA, Caputo VS, Aleem E (2021-11-01). «Основные сведения об отдельных факторах роста и их рецепторах как перспективных мишенях для противораковых препаратов». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 140 : 106087. doi : 10.1016/j.biocel.2021.106087. ISSN  1357-2725. PMID  34563698. S2CID  237943611.
  88. ^ Kankeu Fonkoua LA, Sirpilla O, Sakemura R, Siegler EL, Kenderian SS (2022-06-16). «CAR T-клеточная терапия и микроокружение опухоли: текущие проблемы и возможности». Молекулярная терапия - Онколитики . 25 : 69–77. doi : 10.1016/j.omto.2022.03.009. ISSN  2372-7705. PMC 8980704. PMID 35434273  . 
  89. ^ Zhang C, Durer S, Thandra KC, Kasi A (2024), "Терапия химерными антигенными рецепторами Т-клеток", StatPearls , Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID  30725979 , получено 20 февраля 2024 г.
  90. ^ Brown CE, Aguilar B, Starr R, Yang X, Chang WC, Weng L и др. (январь 2018 г.). «Оптимизация IL13Rα2-таргетированных химерных антигенных рецепторов T-клеток для повышения противоопухолевой эффективности против глиобластомы». Молекулярная терапия . 26 (1): 31–44. doi : 10.1016/j.ymthe.2017.10.002 . PMC 5763077. PMID  29103912 . 
  91. ^ Шуберт М. Л., Шмитт М., Ванг Л., Рамос КА., Джордан К., Мюллер-Тидов К. и др. (01.01.2021). «Управление побочными эффектами терапии Т-клетками с использованием химерного антигенного рецептора (CAR)». Annals of Oncology . 32 (1): 34–48. doi : 10.1016/j.annonc.2020.10.478 . ISSN  0923-7534. PMID  33098993.