Миокин — один из нескольких сотен цитокинов или других небольших белков (~5–20 кДа) и протеогликановых пептидов , которые вырабатываются и выделяются клетками скелетных мышц (мышечными волокнами) в ответ на мышечные сокращения . [1] Они оказывают аутокринное , паракринное и/или эндокринное действие; [2] их системное действие проявляется при пикомолярных концентрациях. [3] [4]
Рецепторы миокинов находятся на клетках мышц, жира, печени, поджелудочной железы, костей, сердца, иммунных клеток и мозга. [2] Расположение этих рецепторов отражает тот факт, что миокины выполняют множество функций. Прежде всего, они участвуют в метаболических изменениях, связанных с физическими упражнениями, а также в метаболических изменениях после адаптации к тренировкам. [1] Они также участвуют в регенерации и восстановлении тканей, поддержании здорового функционирования организма, иммуномодуляции ; и клеточной сигнализации, экспрессии и дифференциации. [1]
Определение и использование термина «миокин» впервые появились в 2003 году. [5] В 2008 году был идентифицирован первый миокин — миостатин . [4] [6] Цитокин рецептора gp130 IL-6 ( интерлейкин 6 ) был первым миокином, который, как было обнаружено, секретируется в кровоток в ответ на мышечные сокращения. [7] [8]
Появляется понимание скелетных мышц как секреторного органа и миокинов как медиаторов физической подготовки посредством практики регулярных физических упражнений ( аэробные упражнения и силовые тренировки ), а также новое понимание противовоспалительных и , следовательно, профилактических аспектов упражнений. Различные типы мышечных волокон — медленно сокращающиеся мышечные волокна , окислительные мышечные волокна, промежуточно сокращающиеся мышечные волокна и быстро сокращающиеся мышечные волокна — высвобождают различные кластеры миокинов во время сокращения. [9] Это подразумевает, что вариации типов упражнений, в частности аэробные тренировки / тренировки на выносливость и сокращение мышц с сопротивлением ( силовые тренировки ), могут давать различные преимущества, вызванные миокинами. [10]
«Некоторые миокины оказывают свое действие внутри самой мышцы. Таким образом, миостатин , LIF , IL-6 и IL-7 участвуют в гипертрофии мышц и миогенезе , тогда как BDNF и IL-6 участвуют в окислении жира, опосредованном AMPK. IL-6 также, по-видимому, оказывает системное действие на печень, жировую ткань и иммунную систему, а также опосредует перекрестные помехи между кишечными L-клетками и панкреатическими островками . Другие миокины включают остеогенные факторы IGF-1 и FGF-2 ; FSTL-1 , который улучшает эндотелиальную функцию сосудистой системы; и зависимый от PGC-1альфа миокин иризин , который стимулирует развитие бурого жира . Исследования последних нескольких лет предполагают существование еще не идентифицированных факторов, секретируемых мышечными клетками, которые могут влиять на рост раковых клеток и функцию поджелудочной железы. Многие белки, вырабатываемые скелетными мышцами, зависят от сокращения; поэтому физическая неактивность, вероятно, приводит к изменению миокина ответ, который может обеспечить потенциальный механизм связи между малоподвижным образом жизни и многими хроническими заболеваниями». [3]
Физические упражнения быстро запускают существенные изменения на уровне организма, включая секрецию миокинов и метаболитов мышечными клетками. [2] Например, аэробные упражнения у людей приводят к значительным структурным изменениям в мозге, в то время как бег в колесе у грызунов способствует нейрогенезу и улучшает синаптическую передачу, в частности, в гиппокампе. Более того, физические упражнения запускают модификации гистонов и синтез белка, которые в конечном итоге положительно влияют на настроение и когнитивные способности. [11] Примечательно, что регулярные упражнения в некоторой степени связаны с лучшим качеством сна, [12] что может быть опосредовано мышечным секретомом. [13]
Сердечная мышца подвергается двум видам стресса: физиологическому стрессу, т. е. физическим упражнениям; и патологическому стрессу, т. е. связанному с заболеванием. Аналогично, сердце имеет два потенциальных ответа на любой из стрессов: сердечная гипертрофия , которая является нормальным, физиологическим, адаптивным ростом; или сердечное ремоделирование , которое является ненормальным, патологическим, неадаптивным ростом. Подвергнувшись любому из стрессов, сердце «выбирает» включить один из ответов и выключить другой. Если оно выбрало ненормальный путь, т. е. ремоделирование, физические упражнения могут обратить этот выбор вспять, отключив ремоделирование и включив гипертрофию. Механизмом обращения этого выбора является микроРНК miR -222 в клетках сердечной мышцы, которая во время физических упражнений активируется через неизвестные миокины. miR-222 подавляет гены, участвующие в фиброзе и контроле клеточного цикла. [14]
Иммуномодуляция и иммунорегуляция были особым направлением ранних исследований миокинов, поскольку, по словам доктора Бенте Кларлунд Педерсен и ее коллег, «взаимодействие между физическими упражнениями и иммунной системой предоставило уникальную возможность оценить роль лежащих в основе эндокринных и цитокиновых механизмов» [1] .
Мышцы влияют на перемещение и воспаление лимфоцитов и нейтрофилов. Во время упражнений в кровь попадают как нейтрофилы , так и NK-клетки и другие лимфоциты. Длительные высокоинтенсивные упражнения приводят к снижению количества лимфоцитов, в то время как концентрация нейтрофилов увеличивается посредством механизмов, включающих адреналин и кортизол . Было показано, что интерлейкин-6 опосредует увеличение кортизола : ИЛ-6 стимулирует выработку кортизола и, следовательно, вызывает лейкоцитоз и лимфоцитопению . [15]
Как аэробные упражнения , так и силовые тренировки (упражнения с сопротивлением) ослабляют экспрессию миостатина , а инактивация миостатина усиливает благотворное влияние упражнений на выносливость на метаболизм. [16]
Аэробные упражнения вызывают системный цитокиновый ответ, включая, например, IL-6, антагонист рецептора IL-1 (IL-1ra) и IL-10 ( интерлейкин 10 ), а концентрации хемокинов, IL-8, макрофагального воспалительного белка α (MIP-1α), MIP-1β и MCP-1 повышаются после интенсивных упражнений. IL-6 был идентифицирован как миокин на основании наблюдения, что он увеличивается экспоненциально пропорционально продолжительности упражнений и количеству мышечной массы, задействованной в упражнении. За этим увеличением следует появление IL-1ra и противовоспалительного цитокина IL-10. В целом, цитокиновый ответ на упражнения и сепсис отличается в отношении TNF-α . Таким образом, цитокиновый ответ на упражнения не предшествует увеличению плазменного TNF-α. После упражнений базальная концентрация ИЛ-6 в плазме может увеличиться до 100 раз, но менее резкие увеличения встречаются чаще. Увеличение ИЛ-6 в плазме, вызванное упражнениями, происходит экспоненциально, и пиковый уровень ИЛ-6 достигается в конце упражнений или вскоре после них. Сочетание режима, интенсивности и продолжительности упражнений определяет величину увеличения ИЛ-6 в плазме, вызванного упражнениями. [7]
Поскольку исследования показали, что IL-6 обладает провоспалительными функциями при оценке в отношении сепсиса и ожирения, изначально предполагалось, что реакция IL-6, вызванная физическими упражнениями, связана с повреждением мышц. [17] Однако недавнее исследование предполагает, что эксцентрические упражнения не связаны с большим увеличением плазменного IL-6, чем упражнения, включающие концентрические «неповреждающие» мышечные сокращения. Это открытие подтверждает гипотезу о том, что повреждение мышц не обязательно для того, чтобы спровоцировать увеличение плазменного IL-6 во время упражнений. [4]
IL-6, среди растущего числа других недавно идентифицированных миокинов, остается важной темой исследований миокинов. Он появляется в мышечной ткани и в кровообращении во время упражнений на уровнях, в сто раз превышающих базальные показатели, как уже отмечалось, и может оказывать благотворное влияние на здоровье и функционирование организма с временным увеличением, как P. Munoz-Canoves et al. пишут: «В литературе постоянно утверждается, что IL-6, вырабатываемый локально различными типами клеток, оказывает положительное влияние на пролиферативную способность мышечных стволовых клеток. Этот физиологический механизм функционирует для обеспечения достаточного количества мышечных предшественников в ситуациях, требующих большого количества этих клеток, например, во время процессов регенерации мышц и гипертрофического роста после острого стимула. IL-6 также является основателем семейства миокинов, продуцируемых мышцами цитокинов. Действительно, вырабатываемый мышцами IL-6 после повторных сокращений также имеет важные аутокринные и паракринные преимущества, действуя как миокин, в регулировании энергетического обмена, контролируя, например, метаболические функции и стимулируя выработку глюкозы. Важно отметить, что эти положительные эффекты IL-6 и других миокинов обычно связаны с его временной выработкой и краткосрочным действием». [18]
Интерлейкин-15 стимулирует окисление жиров, поглощение глюкозы, митохондриальный биогенез и миогенез в скелетных мышцах и жировой ткани. У людей базальные концентрации IL-15 и его альфа-рецептора (IL-15Rα) в крови были обратно пропорциональны физической активности и жировой массе, [19] особенно жировой массе туловища. [20] Более того, в ответ на один сеанс силовых упражнений комплекс IL-15/IL-15Rα был связан с синтезом миофибриллярного белка ( гипертрофия ). [21]
Нейротрофический фактор мозга ( BDNF ) также является миокином, хотя BDNF, вырабатываемый сокращающимися мышцами, не высвобождается в кровоток. Вместо этого BDNF, вырабатываемый в скелетных мышцах, по-видимому, усиливает окисление жира. Активация скелетных мышц посредством упражнений также способствует увеличению секреции BDNF в мозге. Благотворное влияние BDNF на нейронную функцию было отмечено во многих исследованиях. [20] [22] Доктор Педерсен пишет: « Нейротрофины представляют собой семейство структурно связанных факторов роста, включая нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), которые оказывают многие из своих эффектов на нейроны в первую очередь через тирозинкиназы рецептора Trk. Из них BDNF и его рецептор TrkB наиболее широко и обильно экспрессируются в мозге. Однако недавние исследования показывают, что BDNF также экспрессируется в ненейрогенных тканях, включая скелетные мышцы. Было показано, что BDNF регулирует развитие нейронов и модулирует синаптическую пластичность. BDNF играет ключевую роль в регуляции выживания, роста и поддержания нейронов, а также BDNF влияет на обучение и память. Однако BDNF также был идентифицирован как ключевой компонент гипоталамического пути, который контролирует массу тела и энергетический гомеостаз.
«Совсем недавно мы показали, что BDNF, по-видимому, играет важную роль не только в центральных метаболических путях, но и в качестве регулятора метаболизма в скелетных мышцах. Образцы гиппокампа от доноров с болезнью Альцгеймера показывают сниженную экспрессию BDNF, а у лиц с болезнью Альцгеймера наблюдаются низкие уровни BDNF в плазме. Кроме того, у пациентов с тяжелой депрессией наблюдаются более низкие уровни сывороточного BDNF, чем у нормальных контрольных субъектов. Другие исследования показывают, что плазменный BDNF является биомаркером нарушения памяти и общей когнитивной функции у стареющих женщин, а низкий уровень циркулирующего BDNF, как недавно было показано, является независимым и надежным биомаркером риска смертности у пожилых женщин. Низкие уровни циркулирующего BDNF также обнаруживаются у лиц с ожирением и у лиц с диабетом 2 типа. Кроме того, мы продемонстрировали, что существует мозговой выброс BDNF, и что он подавляется во время гипергликемических зажимных состояний у людей. Это последнее открытие может объяснить сопутствующее обнаружение низких уровней циркулирующего BDNF у лиц с диабетом 2 типа и связь между низким уровнем плазмы BDNF и тяжесть инсулинорезистентности.
BDNF, по-видимому, играет роль как в нейробиологии, так и в метаболизме. Исследования показали, что физические упражнения могут повышать уровень циркулирующего BDNF у людей. Чтобы определить, является ли мозг источником BDNF во время упражнений, восемь добровольцев занимались греблей в течение 4 часов, при этом одновременно брались образцы крови из лучевой артерии и внутренней яремной вены. Для дальнейшего определения предполагаемых областей мозга, ответственных за высвобождение BDNF, мозг мышей был препарирован и проанализирован на экспрессию мРНК BDNF после упражнений на беговой дорожке. У людей высвобождение BDNF из мозга наблюдалось в состоянии покоя и увеличивалось в 2–3 раза во время упражнений. Как в состоянии покоя, так и во время упражнений мозг вносил 70–80% циркулирующего BDNF, в то время как этот вклад уменьшался после 1 часа восстановления. У мышей упражнения вызывали 3–5-кратное увеличение экспрессии мРНК BDNF в гиппокампе и коре головного мозга, достигая пика через 2 часа после окончания упражнений. Эти результаты показывают, что мозг является основным, но не единственным источником циркуляции BDNF. Более того, важность коры и гиппокампа как источников плазменного BDNF становится еще более заметной в ответ на физические упражнения». [20]
Что касается исследований упражнений и функций мозга, особый интерес представляет отчет 2010 года. Эриксон и др. показали, что объем переднего гиппокампа увеличился на 2% в ответ на аэробные тренировки в рандомизированном контролируемом исследовании с участием 120 пожилых людей. Авторы также суммируют несколько ранее установленных результатов исследований, касающихся упражнений и функций мозга: (1) Аэробные тренировки увеличивают объем серого и белого вещества в префронтальной коре у пожилых людей и усиливают функционирование ключевых узлов в сети исполнительного контроля. (2) Более высокие объемы физической активности были связаны с сохранением префронтальных и височных областей мозга в течение 9-летнего периода, что снижает риск когнитивных нарушений. (3) Объемы гиппокампа и медиальной височной доли больше у пожилых людей с лучшей физической подготовкой (было показано, что большие объемы гиппокампа опосредуют улучшения пространственной памяти). (4) Тренировки с упражнениями увеличивают объем мозговой крови и перфузию гиппокампа. [22]
Что касается исследования 2010 года, авторы делают вывод: «Мы также демонстрируем, что увеличение объема гиппокампа связано с более высоким уровнем сывороточного BDNF, медиатора нейрогенеза в зубчатой извилине . Объем гиппокампа снизился в контрольной группе, но более высокая предварительная физическая подготовка частично смягчила снижение, что свидетельствует о том, что физическая подготовка защищает от потери объема. Объемы хвостатого ядра и таламуса не были затронуты вмешательством. Эти теоретически важные выводы указывают на то, что аэробные тренировки эффективны для обращения вспять потери объема гиппокампа в позднем взрослом возрасте, что сопровождается улучшением функции памяти». [22] [23]
Декорин — пример протеогликана, который функционирует как миокин. Канцлейтер и др. установили, что этот миокин секретируется во время мышечного сокращения против сопротивления и играет роль в росте мышц. Они сообщили 1 июля 2014 года: «Небольшой богатый лейцином протеогликан декорин уже некоторое время описывается как миокин. Однако его регуляция и влияние на скелетные мышцы (не были) подробно исследованы. В (нашем недавнем) исследовании мы сообщаем, что декорин дифференциально экспрессируется и высвобождается в ответ на сокращение мышц с использованием различных подходов. Декорин высвобождается из сокращающихся человеческих миотрубочек, а циркулирующие уровни декорина увеличиваются в ответ на острые упражнения с отягощениями у людей. Более того, экспрессия декорина в скелетных мышцах увеличивается у людей и мышей после хронических тренировок. Поскольку декорин напрямую связывает миостатин, мощный ингибитор роста мышц, мы исследовали потенциальную функцию декорина в регуляции роста скелетных мышц. In vivo сверхэкспрессия декорина в скелетных мышцах мышей способствовала экспрессии промиогенного фактора Mighty, который отрицательно регулируется миостатином. Мы также обнаружили, что Myod1 и фоллистатин увеличиваются в ответ на сверхэкспрессию декорина. Более того, специфичные для мышц убиквитинлигазы atrogin1 и MuRF1, которые участвуют в атрофических путях, были снижены при сверхэкспрессии декорина. Подводя итог, наши результаты показывают, что декорин, секретируемый миотубами в ответ на упражнения, участвует в регуляции мышечной гипертрофии и, следовательно, может играть роль в процессах реструктуризации скелетных мышц, связанных с упражнениями». [10]
Ирисин — это расщепленная версия FNDC5 . Бострём и его коллеги назвали расщепленный продукт ирисином в честь греческой богини-посланницы Ирис . [24] FNDC5 был первоначально обнаружен в 2002 году двумя независимыми группами исследователей. [25] [26] [27]
Ирисин (белок 5, содержащий домен фибронектина III типа или FNDC5), недавно описанный миокиновый гормон, вырабатываемый и секретируемый остро тренирующимися скелетными мышцами, как полагают, связывает клетки белой жировой ткани через неопределенные рецепторы. Сообщалось, что ирисин способствует развитию фенотипа, подобного бурой жировой ткани , в белой жировой ткани за счет увеличения клеточной плотности митохондрий и экспрессии разобщающего белка-1, тем самым увеличивая расход энергии жировой тканью через термогенез . Это считается важным, поскольку избыток висцеральной жировой ткани, в частности, нарушает энергетический гомеостаз всего тела, увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний и повышает воздействие среды гормонов, секретируемых жировой тканью (адипокинов), которые способствуют воспалению и клеточному старению. Авторы задались вопросом, может ли благоприятное воздействие иризина на белую жировую ткань быть связано с поддержанием длины теломер , общепризнанного генетического маркера в процессе старения. Они приходят к выводу, что эти данные подтверждают точку зрения о том, что иризин может играть роль в модуляции не только энергетического баланса, но и процесса старения. [28]
Однако экзогенный иризин может способствовать повышению расхода энергии и, таким образом, снижению ожирения. Бострём и др. сообщил 14 декабря 2012 года: «Поскольку сохранение калорий, вероятно, обеспечивает общее преимущество в выживании для млекопитающих, кажется парадоксальным, что упражнения стимулируют секрецию полипептидного гормона, который увеличивает термогенез и расход энергии. Одно из объяснений повышенной экспрессии иризина при упражнениях у мышей и людей могло развиться как следствие сокращения мышц во время дрожи. Секреция мышцами гормона, который активирует термогенез жировой ткани во время этого процесса, может обеспечить более широкую и надежную защиту от гипотермии. Терапевтический потенциал иризина очевиден. Экзогенно вводимый иризин вызывает потемнение подкожного жира и термогенез, и, предположительно, его можно приготовить и доставить в виде инъекционного полипептида. Было показано, что повышенное образование коричневого или бежевого/коричневого жира оказывает противоожирительное, противодиабетическое действие в нескольких моделях мышей, а у взрослых людей имеются значительные отложения UCP1 -положительного бурого жира. (Наши данные показывают), что даже относительно короткие курсы лечения тучных мышей иризином улучшают гомеостаз глюкозы и вызывают небольшую потерю веса. Еще предстоит определить, вызовут ли более длительные курсы лечения иризином и/или более высокие дозы большую потерю веса. Всемирный взрывной рост ожирения и диабета настоятельно предполагает изучение клинической полезности иризина при этих и связанных с ними расстройствах. Другой потенциально важный аспект этой работы касается других полезных эффектов упражнений, особенно при некоторых заболеваниях, для которых не существует эффективных методов лечения. Клинические данные, связывающие упражнения с пользой для здоровья при многих других заболеваниях, предполагают, что иризин также может оказывать значительное влияние на эти расстройства». [24]
Хотя результаты исследований на мышах, о которых сообщили Бострём и др., кажутся обнадеживающими, другие исследователи сомневаются, что иризин действует аналогичным образом у людей. Например, Тиммонс и др. отметили, что более 1000 генов активируются при физических упражнениях, и изучили, как экспрессия FNDC5 влияла на физические упражнения примерно у 200 человек. Они обнаружили, что он активировался только у высокоактивных пожилых людей, что ставит под сомнение выводы Бострёма и др. [29] Дальнейшее обсуждение этого вопроса можно найти в Irisin § Function .
Новый миокин остеонектин , или SPARC (секретируемый кислый белок, богатый цистеином), играет жизненно важную роль в минерализации костей, взаимодействии клеток и матрикса и связывании коллагена. Остеонектин подавляет онкогенез у мышей. Остеонектин можно классифицировать как миокин, поскольку было обнаружено, что даже единичный сеанс упражнений увеличил его экспрессию и секрецию в скелетных мышцах как у мышей, так и у людей. [30]
Коактиватор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, гамма-1-альфа ( PGC-1 альфа ) является специфическим миокином, поскольку он стимулирует сателлитные клетки, но стимулирует макрофаги M1 и M2 ; макрофаги M1 выделяют интерлейкин 6 (IL-6), фактор роста инсулина типа 1 ( IGF-1 ) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), в то время как макрофаги M2 в основном секретируют IGF-1, VEGF и моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (MCP-1)), и в результате всего этого процесса мышца становится мышечной гипертрофией. [31]
Макрофаги М2 стимулируют сателлитные клетки к пролиферации и росту, а М1 стимулирует кровеносные сосуды и вырабатывает провоспалительные цитокины, только М2 вырабатывает противовоспалительные вещества в мышцах.
Было показано, что миокин онкостатин М подавляет пролиферацию клеток рака молочной железы, ИЛ-6, ИЛ-15, адреналин и норадреналин для привлечения NK-клеток и замены старых нейтрофилов на новые и более функциональные, а также ограничивает воспаление, вызванное макрофагами М1, и увеличение макрофагов М2 (противовоспалительное действие). [15] [32]
[1]
:0была вызвана, но не определена (см. страницу справки ).