stringtranslate.com

Интерлейкин 15

Интерлейкин-15 (ИЛ-15) — это белок , который у людей кодируется геном ИЛ15 . ИЛ-15 — это воспалительный цитокин , структурно схожий с интерлейкином-2 (ИЛ-2). Подобно ИЛ-2, ИЛ-15 связывается с комплексом, состоящим из бета-цепи рецептора ИЛ-2/ИЛ-15 ( CD122 ) и общей гамма-цепи (гамма-С, CD132), и передает сигналы через него. ИЛ-15 секретируется мононуклеарными фагоцитами (и некоторыми другими клетками) после заражения вирусом (вирусами). Этот цитокин вызывает пролиферацию естественных клеток-киллеров , то есть клеток врожденной иммунной системы , основная роль которых заключается в уничтожении инфицированных вирусом клеток.

Выражение

ИЛ-15 был открыт в 1994 году двумя разными лабораториями и охарактеризован как фактор роста Т-клеток . [5] Вместе с интерлейкином-2 ( ИЛ-2 ), интерлейкином-4 ( ИЛ-4 ), интерлейкином-7 ( ИЛ-7 ), интерлейкином-9 ( ИЛ-9 ), гранулоцитарным колониестимулирующим фактором ( Г-КСФ ) и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором ( ГМ-КСФ ), ИЛ-15 принадлежит к семейству цитокинов с четырьмя α-спиральными пучками . [5] [6]

ИЛ-15 конститутивно экспрессируется большим количеством типов клеток и тканей , включая моноциты , макрофаги , дендритные клетки ( ДК ), кератиноциты , фибробласты , миоциты и нервные клетки . [7] Как плейотропный цитокин, он играет важную роль во врожденном и адаптивном иммунитете . [8]

Ген

Рисунок 1. IL-15 — это гликопротеин 14–15 кДа, кодируемый областью 34 кб на хромосоме 4q31 и центральной областью хромосомы 8 у мышей. Ген человеческого IL-15 состоит из девяти экзонов (1–8 и 4A) и восьми интронов, четыре из которых (экзоны с 5 по 8) кодируют зрелый белок.
Рисунок 2. Первоначально идентифицированная изоформа с длинным сигнальным пептидом из 48 аминокислот (IL-15 LSP) состояла из 316 п.н. 5'-нетранслируемой области (UTR), 486 п.н. кодирующей последовательности и на С-конце 400 п.н. 3'-UTR области. Другая изоформа (IL-15 SSP) имеет короткий сигнальный пептид из 21 аминокислоты, кодируемый экзонами 4A и 5. Обе изоформы разделяют 11 аминокислот между сигнальными последовательностями лидерных пептидов.

IL-15 представляет собой гликопротеин массой 14–15 кДа , кодируемый областью размером 34 кб хромосомы 4q31 у людей и центральной областью хромосомы 8 у мышей . [9] Ген человеческого IL-15 состоит из девяти экзонов (1–8 и 4A) и восьми интронов , четыре из которых (экзоны с 5 по 8) кодируют зрелый белок (рисунок 1). [5]

Сообщалось о двух альтернативно сплайсированных вариантах транскрипта этого гена, кодирующих один и тот же белок . [10] Первоначально идентифицированная изоформа с длинным сигнальным пептидом из 48 аминокислот (IL-15 LSP) состояла из 316 п.н. 5'-нетранслируемой области (UTR), 486 п.н. кодирующей последовательности и 400 п.н. 3'-UTR области C-конца . Другая изоформа (IL-15 SSP) имеет короткий сигнальный пептид из 21 аминокислоты, кодируемый экзонами 4A и 5. [5] Обе изоформы разделяют 11 аминокислот между сигнальными последовательностями N-конца. [11] Хотя обе изоформы продуцируют один и тот же зрелый белок, они различаются по своему клеточному трафику . [5] Изоформа IL-15 LSP была идентифицирована в аппарате Гольджи [GC], ранних эндосомах и в эндоплазматическом ретикулуме (ER). Он существует в двух формах: секретируемой и связанной с мембраной, особенно на дендритных клетках . С другой стороны, изоформа IL-15 SSP не секретируется и, по-видимому, ограничена цитоплазмой и ядром , где играет важную роль в регуляции клеточного цикла . [5]

Было показано, что две изоформы мРНК IL-15 генерируются путем альтернативного сплайсинга у мышей. Изоформа, которая имела альтернативный экзон 5, содержащий другой 3'-сайт сплайсинга, показала высокую трансляционную эффективность, а продукт не имел гидрофобных доменов в сигнальной последовательности N-конца. Это говорит о том, что белок, полученный из этой изоформы, находится внутриклеточно. Другая изоформа с нормальным экзоном 5, которая генерируется путем интегрального сплайсинга альтернативного экзона 5, может высвобождаться внеклеточно. [12]

Хотя мРНК IL-15 можно обнаружить во многих клетках и тканях , включая тучные клетки , раковые клетки или фибробласты , этот цитокин вырабатывается как зрелый белок в основном дендритными клетками , моноцитами и макрофагами . Это несоответствие между широким распространением мРНК IL-15 и ограниченной выработкой белка можно объяснить наличием двенадцати у людей и пяти у мышей восходящих инициирующих кодонов, которые могут подавлять трансляцию мРНК IL-15. Трансляционно неактивная мРНК хранится внутри клетки и может быть индуцирована специфическим сигналом. [13] Экспрессия ИЛ-15 может стимулироваться цитокинами, такими как ГМ-КСФ , двухцепочечной мРНК , неметилированными олигонуклеотидами CpG, липополисахаридом (ЛПС) через Toll-подобные рецепторы (TLR), интерфероном гамма ( IFN-γ ) или после заражения моноцитов вирусом герпеса , Mycobacterium tuberculosis и Candida albicans (рисунок 2). [14]

Сигнализация

Рисунок 3. Основным механизмом сигнализации IL-15 является транспрезентация, которая опосредуется мембраносвязанным комплексом IL-15/IL-15Rα. Сигнальный путь IL-15 начинается со связывания с рецептором IL-15Rα с последующей презентацией окружающим клеткам, несущим комплекс IL-15Rβγc на своей клеточной поверхности.
Рисунок 4. IL-15 связывается с рецептором IL-15Rα отдельно с аффинностью (Ka = 1,10 11 /M). Он также может связываться с сигнальным комплексом IL-15Rβγc с более низкой аффинностью (Ka = 1,10 9 /M).
Рисунок 5. Сигнальный путь IL-15 начинается со связывания с рецептором IL-15Rα, с последующей презентацией окружающим клеткам, несущим комплекс IL-15Rβγc на своей клеточной поверхности. При связывании субъединица IL-15β активирует Янус-киназу 1 (Jak1) и γc-субъединицу Янус-киназы 3 (Jak3), что приводит к фосфорилированию и активации сигнального трансдуктора и активатора транскрипции 3 (STAT3) и STAT5. Благодаря общим субъединицам рецепторов у IL-2 и IL-15 оба этих цитокина оказывают схожие нисходящие эффекты, включая индукцию В-клеточной лимфомы (Bcl-2), пути киназы MAP (митоген-активируемая протеинкиназа) и фосфорилирование киназ Lck (лимфоцит-активируемая протеинтирозинкиназа) и Syk (селезеночная тирозинкиназа), что приводит к пролиферации и созреванию клеток.
Рисунок 6. Второй механизм действия IL-15 — цис-презентация, когда IL-15 презентируется сигнальным комплексом IL-15Rα к 15Rβγc на той же клетке. Этот механизм опосредован гибкостью C-конца, которая опосредована линкером из 32 аминокислот и/или PT-областью длиной 74 аминокислоты.

Преобладающим механизмом действия IL-15, по-видимому, является юкстакринная сигнализация или также определяемая как межклеточный контакт. Он также включает интракринную и обратную сигнализацию. IL-15 изначально был охарактеризован как растворимая молекула. ​​Позже было показано, что IL-15 также существует в виде мембраносвязанной формы, которая представляет собой основную форму белка IL-15 . В мембраносвязанной форме он может быть связан непосредственно с клеточной мембраной или представлен рецептором IL-15Rα . [13]

Основным механизмом сигнализации IL-15 является транспрезентация, которая опосредована мембраносвязанным комплексом IL-15/IL-15Rα (рисунок 3). [ 15] IL-15 связывается только с рецептором IL-15Rα со сродством K a = 1,10 11 /M. Он также может связываться с сигнальным комплексом IL-15Rβγ c с более низким сродством ( K a = 1,10 9 /M) (рисунок 4). [8]

Сигнальный путь IL-15 начинается со связывания с рецептором IL-15Rα, с последующей презентацией окружающим клеткам, несущим комплекс IL-15Rβγc на своей клеточной поверхности. При связывании субъединица IL-15β активирует Янус-киназу 1 ( Jak1 ) и γc-субъединицу Янус-киназы 3 ( Jak3 ), что приводит к фосфорилированию и активации сигнального трансдуктора и активатора транскрипции 3 ( STAT3 ) и STAT5 . [16] Благодаря общему использованию субъединиц рецепторов IL-2 и IL-15, оба этих цитокина имеют схожие нисходящие эффекты, включая индукцию пути киназы Bcl-2 , MAP ( митоген-активируемая протеинкиназа ) и фосфорилирование киназ Lck (лимфоцит-активируемая протеинтирозинкиназа) и Syk (селезеночная тирозинкиназа), что приводит к пролиферации и созреванию клеток (рисунок 5). [8] [17]

В тучных клетках было обнаружено, что сигнальный путь IL-15R включает Jak2 и STAT5 вместо Jak1/3 и STAT3/5. Фосфорилирование STATs формирует факторы транскрипции и активирует транскрипцию соответствующих генов. β-цепь IL-15R рекрутирует и также активирует протеинтирозинкиназы семейства Src, включая Lck, Fyn и Lyn киназу. Она также активирует сигнальный путь фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) и AKT и индуцирует экспрессию факторов транскрипции, включая c-Fos, c-Jun, c-Myc и NF-κB. [13]

IL-15 также способен связываться с сигнальным комплексом 15Rβγ c с промежуточной аффинностью без необходимости в рецепторе IL-15Rα. При связывании IL-15 с сигнальным комплексом активируются киназы семейства Src, включая Lck и Fyn, и впоследствии активируют сигнальный путь PI3K и MAPK . [18] Вторым механизмом действия IL-15 является цис-презентация, когда IL-15 презентируется IL-15Rα сигнальному комплексу 15Rβγ c на той же клетке. Этот механизм опосредован гибкостью C-конца, которая опосредована линкером из 32 аминокислот и/или PT-областью длиной 74 аминокислоты (рисунок 6). [15]

Функция

IL-15 регулирует активацию и пролиферацию Т-клеток и естественных клеток-киллеров (NK). Сигналы выживания, которые поддерживают клетки памяти Т в отсутствие антигена, предоставляются IL-15. Этот цитокин также участвует в развитии NK-клеток. В лимфоцитах грызунов IL-15 предотвращает апоптоз , индуцируя BCL2L1 / BCL-x(L), ингибитор пути апоптоза. [10] У людей с целиакией IL-15 аналогичным образом подавляет апоптоз в Т-лимфоцитах, индуцируя Bcl-2 и/или Bcl-xL . [19]

Рецептор гемопоэтина , рецептор IL-15 , который связывает IL-15, распространяет его функцию. Некоторые субъединицы рецептора IL-15 являются общими с рецептором для структурно родственного цитокина, называемого интерлейкином 2 (IL-2), что позволяет обоим цитокинам конкурировать и негативно регулировать активность друг друга. Количество Т-клеток памяти CD8 + контролируется балансом между IL-15 и IL-2. Когда IL-15 связывает свой рецептор, активируются факторы транскрипции JAK-киназы , STAT3 , STAT5 и STAT6 , чтобы вызвать нисходящие сигнальные события.

IL-15 и его рецепторная субъединица альфа (IL-15Rα) также вырабатываются скелетными мышцами в ответ на различные дозы упражнений ( миокин ), играя важную роль в уменьшении висцерального (внутрибрюшного или интерстициального) жира [20] [21] и синтезе миофибриллярного белка ( гипертрофия ). [22]

Эволюция

Все классы челюстных позвоночных, включая акул, имеют общий ген IL-15 в консервативном геномном месте. [23] Необычные особенности IL-15, которые, по-видимому, сохранялись на протяжении всей эволюции челюстных позвоночных, включают: (1) множественные AUG в транскрипте 5' нетранслируемой области, [14] [24] (2) необычно длинную N-концевую гидрофобную (лидерную) последовательность, [14] [23] и (3) зависимость от образования того, что можно было бы считать комплексами «гетеродимерного цитокина» с IL-15Rα для стабильности. [25] Последнее, вероятно, помогает сохранять активность IL-15 на поверхности экспрессирующей клетки и, следовательно, в ограниченных тканевых нишах, в то время как причины (1) и (2) до сих пор не известны. У рыб дупликация гена, приводящая к образованию млекопитающих IL-2Rα и IL-15Rα [26], еще не произошла [27] [28] , а молекулы IL-2, IL-15 и IL-15-подобные (IL-15L) имеют одну и ту же рецепторную альфа-цепь [25] [29] , которая выглядит как млекопитающий IL-15Rα. [27] [30] У рыб, как и у млекопитающих, IL-15, по-видимому, стимулирует иммунитет типа 1 (Th1). [24] [25] [31]

У бесчелюстных рыб и беспозвоночных гомологи ИЛ-15 не обнаружены.

Болезнь

вирус Эпштейна-Барр

У людей с анамнезом острого инфекционного мононуклеоза (синдром, связанный с первичной инфекцией вируса Эпштейна-Барр ) лимфоциты, экспрессирующие IL-15R, не обнаруживаются даже через 14 лет после заражения. [32]

целиакия

Недавние исследования предполагают, что подавление IL-15 может быть потенциальным лечением целиакии и даже представляет возможность предотвращения ее развития. В одном исследовании с мышами блокирование IL-15 антителом привело к обращению вспять аутоиммунного повреждения кишечника. [33] В другом исследовании мыши могли есть глютен без появления симптомов. [34]

Неалкогольная жировая болезнь печени

В недавнем отчете указано, что ИЛ-15 способствует развитию неалкогольной жировой болезни печени . [35]

Ревматоидный артрит

Недавнее исследование обнаружило присутствие IL-15 в синовиальной ткани пациентов с диагнозом ревматоидный артрит. Предварительные исследования функционально вовлекли роль IL-15 в артрите, вызванном коллагеном. [36]

Иммунотерапия

Метастатический рак

Было показано, что ИЛ-15 усиливает противоопухолевый иммунитет Т-клеток CD8+ в доклинических моделях. [37] [38] В Национальных институтах здравоохранения началась регистрация пациентов в клиническом исследовании фазы I для оценки безопасности, дозировки и противоопухолевой эффективности ИЛ-15 у пациентов с метастатической меланомой и почечно-клеточной карциномой (раком почки) . [39]

Вакцины Адъюванты

Терапия на основе вектора – нелитический вирус болезни Ньюкасла (NDV) был разработан для экспрессии рекомбинантного белка IL-15 для создания вакцины против опухоли, модифицированной NDV. Доклинические результаты вакцины против опухоли, модифицированной NDV, показали многообещающие результаты, контролируя рост опухоли меланомы у мышей. [40] Рекомбинантный вирус коровьей оспы, экспрессирующий белки гриппа А и IL-15, способствовал перекрестной защите CD4+ T-клеток. [41] ДНК-вакцина Brucella, содержащая ген IL-15, усиливала иммунный ответ CD8+ T-клеток у мышей. [42] IL-15 был необходим для гетеросубтипической защиты CD4+ T-клеток при использовании мультивалентной вакцины против гриппа с использованием вектора на основе коровьей оспы. [41] В то время как вирус гриппа A, экспрессирующий IL-15, стимулирует как врожденные, так и адаптивные иммунные клетки для уменьшения роста опухоли у мышей. [43]

Транспрезентационные комплексы

В настоящее время доступны две разновидности суперагониста IL-15. Одна объединяет IL-15 и IL-15Rα-Fc (R&D Systems) in vitro для создания комплекса. Она называется IL-15 SA. Второй комплекс суперагониста IL-15 под названием ALT-803 предлагается Altor BioScience.

Ил-15 СА

В настоящее время IL-15 SA оценивается на предмет противовирусной и противораковой активности, а также для усиления иммунотерапии и вакцинации. [44] [45] Одним из потенциальных недостатков IL-15 SA является его усиление септического шока у мышей. [46]

Ногапендекин альфа инбакисепт

Ногапендекин альфа инбакицепт (ALT-803) представляет собой комплекс суперагонистов IL-15 IL-15N72D:IL-15RαSu/Fc, который включает мутант IL-15 (IL-15N72D) и димерный гибрид α-суши-домена рецептора IL-15-Fc IgG1. белок. [47] [48]

В 2017 году FDA присвоило препарату ALT-803 статус ускоренной процедуры , и в то время готовились исследования фазы III при раке мочевого пузыря.

Нанрилкефусп альфа

Nanrilkefusp alfa (RLI-15) представляет собой слитый белок, состоящий из NH 2 -терминального (аминокислоты 1–77, sushi+) цитокин-связывающего домена IL-15Rα , связанного с IL-15 через гибкий линкер из 20 аминокислот. Этот слитый белок, называемый белковым рецептором-линкером-IL-15 (RLI-15), действует как суперагонист IL-15, специфически связываясь с высокой аффинностью со среднеаффинным рецептором IL-2/IL-15, образованным IL2RB и общей гамма-цепью (γ c или CD132 ), который имеет увеличенный период полувыведения из сыворотки и биологическую активность, аналогичную комплексному IL-15/IL-15Rα-Fc. RLI-15 продемонстрировал сильный противоопухолевый эффект в двух различных моделях опухолей. [49] RLI-15 производится и тестируется компанией Cytune Pharma, дочерней компанией SOTIO , которая переименовала его в SO-C101, позднее в SOT101. [50] Испытание фазы 1 было начато в 2019 году. [51]

Ревматоидный артрит

Возможные последствия лечения IL-15 для лиц с диагнозом ревматоидный артрит (РА). HuMax-IL15 был получен от трансгенных мышей, и лица с РА подвергались введению HuMax-IL15 в течение двенадцати недель. После лечения синовиальной ткани с помощью HuMax-IL15 наблюдалось снижение пролиферации интерферона-γ и подавление экспрессии CD69. Кроме того, 63% пациентов сообщили об улучшении на 20%, а 25% пациентов сообщили об улучшении на 70%. Для определения тяжести симптомов РА использовались критерии Американского колледжа ревматологии. [36]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000164136 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000031712 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcdef Steel JC, Waldmann TA, Morris JC (январь 2012 г.). «Биология интерлейкина-15 и ее терапевтические последствия при раке». Trends in Pharmacological Sciences . 33 (1): 35–41. doi :10.1016/j.tips.2011.09.004. PMC 3327885. PMID  22032984 . 
  6. ^ Ди Сабатино А, Каларота С.А., Видали Ф, Макдональд Т.Т., Корацца GR (февраль 2011 г.). «Роль IL-15 при иммуноопосредованных и инфекционных заболеваниях». Обзоры цитокинов и факторов роста . 22 (1): 19–33. doi :10.1016/j.cytogfr.2010.09.003. ПМИД  21074481.
  7. ^ Grabstein KH, Eisenman J, Shanebeck K, Rauch C, Srinivasan S, Fung V и др. (май 1994 г.). «Клонирование фактора роста Т-клеток, взаимодействующего с бета-цепью рецептора интерлейкина-2». Science . 264 (5161): 965–968. Bibcode :1994Sci...264..965G. doi :10.1126/science.8178155. PMID  8178155.
  8. ^ abc Lodolce JP, Burkett PR, Koka RM, Boone DL, Ma A (декабрь 2002 г.). «Регуляция лимфоидного гомеостаза интерлейкином-15». Обзоры цитокинов и факторов роста . 13 (6): 429–439. doi :10.1016/S1359-6101(02)00029-1. PMID  12401478.
  9. ^ Waldmann TA, Tagaya Y (1999). «Многогранная регуляция экспрессии интерлейкина-15 и роль этого цитокина в дифференцировке NK-клеток и реакции хозяина на внутриклеточные патогены». Annual Review of Immunology . 17 : 19–49. doi :10.1146/annurev.immunol.17.1.19. PMID  10358752.
  10. ^ ab "Ген Энтреза: интерлейкин 15 IL15".
  11. ^ Tagaya Y, Kurys G, Thies TA, Losi JM, Azimi N, Hanover JA и др. (декабрь 1997 г.). «Генерация секретируемых и несекретируемых изоформ интерлейкина 15 посредством альтернативного использования сигнальных пептидов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (26): 14444–14449. Bibcode : 1997PNAS ...9414444T. doi : 10.1073/pnas.94.26.14444 . PMC 25016. PMID  9405632. 
  12. ^ Nishimura H, Yajima T, Naiki Y, Tsunobuchi H, Umemura M, Itano K и др. (январь 2000 г.). «Дифференциальные роли изоформ мРНК интерлейкина 15, генерируемых альтернативным сплайсингом в иммунных реакциях in vivo». Журнал экспериментальной медицины . 191 (1): 157–170. doi :10.1084/jem.191.1.157. PMC 2195806. PMID 10620614  . 
  13. ^ abc Jakobisiak M, Golab J, Lasek W (апрель 2011 г.). «Интерлейкин 15 как перспективный кандидат для иммунотерапии опухолей». Обзоры цитокинов и факторов роста . 22 (2): 99–108. doi :10.1016/j.cytogfr.2011.04.001. PMID  21531164.
  14. ^ abc Bamford RN, DeFilippis AP, Azimi N, Kurys G, Waldmann TA (май 1998). «5'-нетранслируемая область, сигнальный пептид и кодирующая последовательность карбоксильного конца IL-15 участвуют в его многогранном трансляционном контроле». Журнал иммунологии . 160 (9): 4418–4426. doi : 10.4049/jimmunol.160.9.4418 . PMID  9574546. S2CID  21887678.
  15. ^ ab Олсен С.К., Ота Н., Кишишита С., Кукимото-Ниино М., Мураяма К., Утияма Х. и др. (декабрь 2007 г.). «Кристаллическая структура альфа-комплекса интерлейкина-15.интерлейкин-15: понимание транс- и цис-презентации». Журнал биологической химии . 282 (51): 37191–37204. дои : 10.1074/jbc.M706150200 . ПМИД  17947230.
  16. ^ Okada S, Han S, Patel ES, Yang LJ, Chang LJ (2015). «STAT3 signaling promotes to the high effector activity of interleukin-15-derived dendritic cells» (Сигнализация STAT3 способствует высокой эффекторной активности дендритных клеток, полученных из интерлейкина-15). Immunology and Cell Biology . 93 (5): 461–471. doi :10.1038/icb.2014.103. PMC 4450366. PMID  25582338 . 
  17. ^ Schluns KS, Stoklasek T, Lefrançois L (август 2005 г.). «Роли рецептора интерлейкина-15 альфа: транс-презентация, компонент рецептора или оба?». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 37 (8): 1567–1571. doi :10.1016/j.biocel.2005.02.017. PMID  15896666.
  18. ^ Perera PY, Lichy JH, Waldmann TA, Perera LP (март 2012 г.). «Роль интерлейкина-15 в воспалении и иммунных реакциях на инфекцию: значение для его терапевтического использования». Микробы и инфекции . 14 (3): 247–261. doi :10.1016/j.micinf.2011.10.006. PMC 3270128. PMID  22064066 . 
  19. ^ Malamut G, El Machhour R, Montcuquet N, Martin-Lannerée S, Dusanter-Fourt I, Verkarre V и др. (июнь 2010 г.). «IL-15 запускает антиапоптотический путь в человеческих интраэпителиальных лимфоцитах, что является потенциальной новой целью при воспалении, связанном с целиакией, и лимфомагенезе». The Journal of Clinical Investigation . 120 (6): 2131–2143. doi :10.1172/JCI41344. PMC 2877946 . PMID  20440074. 
  20. ^ Pedersen BK (январь 2011). «Мышцы и их миокины». Журнал экспериментальной биологии . 214 (Pt 2): 337–346. doi : 10.1242/jeb.048074 . PMID  21177953.
  21. ^ Перес-Лопес А., Валадес Д., Васкес Мартинес С., де Кос Бланко А.И., Бухан Дж., Гарсия-Хондувилла Н. (март 2018 г.). «Уровни IL-15 и IL-15Rα в сыворотке снижаются у худых и тучных физически активных людей». Скандинавский журнал медицины и науки в спорте . 28 (3): 1113–1120. дои : 10.1111/sms.12983. PMID  28940555. S2CID  3526909.
  22. ^ Перес-Лопес А., Маккендри Дж., Мартин-Ринкон М., Моралес-Аламо Д., Перес-Кёлер Б., Валадес Д. и др. (январь 2018 г.). «Скелетные мышцы IL-15/IL-15Rα и синтез миофибриллярного белка после упражнений с отягощениями» (PDF) . Скандинавский журнал медицины и науки в спорте . 28 (1): 116–125. дои : 10.1111/sms.12901. PMID  28449327. S2CID  41641289.
  23. ^ ab Dijkstra JM (февраль 2021 г.). «Метод выравнивания родственных последовательностей белков, имеющих очень мало сходства; акулий интерлейкин 2 в качестве примера». Иммуногенетика . 73 (1): 35–51. doi :10.1007/s00251-020-01191-5. PMID  33512550. S2CID  231770873.
  24. ^ ab Wang T, Holland JW, Carrington A, Zou J, Secombes CJ (август 2007 г.). «Молекулярная и функциональная характеристика IL-15 у радужной форели Oncorhynchus mykiss: мощный индуктор экспрессии IFN-гамма в лейкоцитах селезенки». Журнал иммунологии . 179 (3): 1475–1488. doi : 10.4049/jimmunol.179.3.1475 . PMID  17641013. S2CID  45106342.
  25. ^ abc Yamaguchi T, Chang CJ, Karger A, Keller M, Pfaff F, Wangkahart E и др. (2020-10-29). "Древний цитокин интерлейкин 15-подобный (IL-15L) вызывает иммунный ответ типа 2". Frontiers in Immunology . 11 : 549319. doi : 10.3389/fimmu.2020.549319 . PMC 7658486 . PMID  33193315. 
  26. ^ Anderson DM, Kumaki S, Ahdieh M, Bertles J, Tometsko M, Loomis A и др. (декабрь 1995 г.). «Функциональная характеристика альфа-цепи рецептора человеческого интерлейкина-15 и тесная связь генов IL15RA и IL2RA». Журнал биологической химии . 270 (50): 29862–29869. doi : 10.1074/jbc.270.50.29862 . PMID  8530383.
  27. ^ ab Dijkstra JM, Takizawa F, Fischer U, Friedrich M, Soto-Lampe V, Lefèvre C, et al. (февраль 2014 г.). «Идентификация гена древнего цитокина, подобного интерлейкину 15, у млекопитающих; интерлейкины 2 и 15 коэволюционировали с этим третьим членом семейства, все разделяя мотивы связывания для IL-15Rα». Иммуногенетика . 66 (2): 93–103. doi :10.1007/s00251-013-0747-0. PMC 3894449 . PMID  24276591. 
  28. ^ Wen Y, Fang W, Xiang LX, Pan RL, Shao JZ (август 2011 г.). «Идентификация Treg-подобных клеток у Tetraodon: понимание происхождения регуляторных T-субпопуляций во время ранней эволюции позвоночных». Cellular and Molecular Life Sciences . 68 (15): 2615–2626. doi :10.1007/s00018-010-0574-5. PMC 11115099 . PMID  21063894. S2CID  22936159. 
  29. ^ Wang J, Wang W, Xu J, Jia Z, Liu Q, Zhu X и ​​др. (февраль 2021 г.). «Структурное понимание коэволюции IL-2 и его частного рецептора у рыб». Developmental and Comparative Immunology . 115 : 103895. doi : 10.1016/j.dci.2020.103895. PMID  33065202. S2CID  223557924.
  30. ^ Fang W, Shao JZ, Xiang LX (июль 2007 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика гена IL-15R альфа у радужной форели (Oncorhynchus mykiss)». Fish & Shellfish Immunology . 23 (1): 119–127. doi :10.1016/j.fsi.2006.09.011. PMID  17101279.
  31. ^ Wang W, Wang J, Lei L, Xu J, Qin Y, Gao Q, Zou J (декабрь 2020 г.). «Характеристика IL-15 и IL-2Rβ у белого амура: IL-15 повышает уровень цитокинов и факторов транскрипции иммунного ответа типа 1 и активацию NK-клеток». Fish & Shellfish Immunology . 107 (Pt A): 104–117. doi :10.1016/j.fsi.2020.09.029. PMID  32971272. S2CID  221917064.
  32. ^ Sauce D, Larsen M, Curnow SJ, Leese AM, Moss PA, Hislop AD и др. (Июль 2006 г.). «ВЭБ-ассоциированный мононуклеоз приводит к долгосрочному глобальному дефициту Т-клеточной чувствительности к ИЛ-15». Кровь . 108 (1): 11–18. doi : 10.1182/blood-2006-01-0144 . PMID  16543467.
  33. ^ DePaolo RW, Abadie V, Tang F, Fehlner-Peach H, Hall JA, Wang W и др. (март 2011 г.). «Коадъювантные эффекты ретиноевой кислоты и IL-15 вызывают воспалительный иммунитет к пищевым антигенам». Nature . 471 (7337): 220–224. Bibcode :2011Natur.471..220D. doi :10.1038/nature09849. PMC 3076739 . PMID  21307853. 
    • Дениз Манн; Лора Дж. Мартин (8 февраля 2011 г.). «Новое лечение целиакии?». WebMD .
  34. ^ Yokoyama S, Watanabe N, Sato N, Perera PY, Filkoski L, Tanaka T и др. (сентябрь 2009 г.). «Антитело-опосредованная блокада IL-15 устраняет аутоиммунное повреждение кишечника у трансгенных мышей, которые сверхэкспрессируют IL-15 в энтероцитах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (37): 15849–15854. Bibcode : 2009PNAS..10615849Y. doi : 10.1073/pnas.0908834106 . PMC 2736142. PMID  19805228 . 
  35. ^ Cepero-Donates Y, Lacraz G, Ghobadi F, Rakotoarivelo V, Orkhis S, Mayhue M и др. (июнь 2016 г.). «Интерлейкин-15-опосредованное воспаление способствует неалкогольной жировой болезни печени». Cytokine . 82 : 102–111. doi :10.1016/j.cyto.2016.01.020. PMID  26868085.
  36. ^ ab Baslund B, Tvede N, Danneskiold-Samsoe B, Larsson P, Panayi G, Petersen J, et al. (сентябрь 2005 г.). «Нацеливание на интерлейкин-15 у пациентов с ревматоидным артритом: исследование с целью подтверждения концепции». Артрит и ревматизм . 52 (9): 2686–2692. doi : 10.1002/art.21249 . PMID  16142748.
  37. ^ Klebanoff CA, Finkelstein SE, Surman DR, Lichtman MK, Gattinoni L, Theoret MR и др. (февраль 2004 г.). «IL-15 усиливает in vivo противоопухолевую активность опухоле-реактивных CD8+ T-клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (7): 1969–1974. Bibcode : 2004PNAS..101.1969K. doi : 10.1073/pnas.0307298101 . PMC 357036. PMID  14762166 . 
  38. ^ Teague RM, Sather BD, Sacks JA, Huang MZ, Dossett ML, Morimoto J, et al. (март 2006 г.). «Интерлейкин-15 спасает толерантные CD8+ Т-клетки для использования в адаптивной иммунотерапии существующих опухолей». Nature Medicine . 12 (3): 335–341. doi :10.1038/nm1359. PMID  16474399. S2CID  44396600.
  39. ^ «Исследование фазы I внутривенного рекомбинантного человеческого ИЛ-15 у взрослых с рефрактерной метастатической злокачественной меланомой и метастатическим почечно-клеточным раком». ClinicalTrials . 7 ноября 2019 г.
  40. ^ Xu X, Sun Q, Yu X, Zhao L (апрель 2017 г.). «Спасение нелитического вируса болезни Ньюкасла (NDV), экспрессирующего IL-15, для иммунотерапии рака». Virus Research . 233 : 35–41. doi : 10.1016/j.virusres.2017.03.003. PMID  28286036.
  41. ^ ab Valkenburg SA, Li OT, Mak PW, Mok CK, Nicholls JM, Guan Y и др. (апрель 2014 г.). «Универсальная вакцина против гриппа на основе мультивалентной вакцины с адъювантом IL-15 требует наличия Т-клеток CD4+ для гетеросубтипической защиты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (15): 5676–5681. Bibcode : 2014PNAS..111.5676V. doi : 10.1073 /pnas.1403684111 . PMC 3992686. PMID  24706798. 
  42. ^ Hu XD, Chen ST, Li JY, Yu DH, Cai H (март 2010 г.). «Адъювант IL-15 повышает эффективность комбинированной ДНК-вакцины против бруцеллеза за счет усиления ответа цитотоксических Т-клеток CD8+». Вакцина . 28 (12): 2408–2415. doi :10.1016/j.vaccine.2009.12.076. PMID  20064480.
  43. ^ Hock K, Laengle J, Kuznetsova I, Egorov A, Hegedus B, Dome B и др. (март 2017 г.). «Онколитический вирус гриппа A, экспрессирующий интерлейкин-15, снижает рост опухоли in vivo». Хирургия . 161 (3): 735–746. doi :10.1016/j.surg.2016.08.045. PMID  27776794. S2CID  21802215.
  44. ^ Ахмад А, Ахмад Р, Ианнелло А, Тома Э, Мориссет Р, Синдху СТ (июль 2005 г.). «ИЛ-15 и ВИЧ-инфекция: уроки иммунотерапии и вакцинации». Current HIV Research . 3 (3): 261–270. doi :10.2174/1570162054368093. PMID  16022657.
  45. ^ Suck G, Oei VY, Linn YC, Ho SH, Chu S, Choong A и др. (сентябрь 2011 г.). «Интерлейкин-15 поддерживает генерацию высокоэффективных клинических естественных клеток-киллеров в долгосрочных культурах для воздействия на гематологические злокачественные новообразования». Experimental Hematology . 39 (9): 904–914. doi : 10.1016/j.exphem.2011.06.003 . PMID  21703984.
  46. ^ Guo Y, Luan L, Patil NK, Wang J, Bohannon JK, Rabacal W и др. (февраль 2017 г.). «IL-15 обеспечивает септический шок, поддерживая целостность и функцию NK-клеток». Журнал иммунологии . 198 (3): 1320–1333. doi :10.4049/jimmunol.1601486. ​​PMC 5263185. PMID  28031340 . 
  47. ^ "Altor BioScience". altorbioscience.com . Архивировано из оригинала 2018-11-09 . Получено 2018-11-08 .
  48. ^ Liu B, Kong L, Han K, Hong H, Marcus WD, Chen X и др. (Ноябрь 2016 г.). «Новое слияние ALT-803 (суперагониста интерлейкина (IL)-15) с антителом демонстрирует антигенспецифические противоопухолевые ответы». Журнал биологической химии . 291 (46): 23869–23881. doi : 10.1074 /jbc.M116.733600 . PMC 5104912. PMID  27650494. 
  49. ^ Robinson TO, Schluns KS (октябрь 2017 г.). «Потенциал и перспективы IL-15 в иммуно-онкогенной терапии». Immunology Letters . 190 : 159–168. doi : 10.1016/j.imlet.2017.08.010. PMC 5774016. PMID 28823521  . 
  50. ^ "SO-C101 - Sotio". www.sotio.com . Архивировано из оригинала 24 июля 2019 . Получено 16 августа 2019 .
  51. ^ "SOTIO инициирует первое клиническое исследование на людях с суперагонистом IL-15 SO-C101". www.sotio.com . Получено 16 августа 2019 г. .

Дальнейшее чтение