Мужской рак молочной железы (МРМЖ) — это рак у мужчин, который возникает в груди . Мужчины составляют менее 1% новых случаев рака молочной железы, и ежегодно во всем мире диагностируется около 20 000 новых случаев. [1] [2] Его показатели заболеваемости среди мужчин и женщин составляют соответственно 0,4 и 66,7 на 100 000 человеко-лет (человеко-годы — это количество новых случаев, деленное на произведение размера соответствующей популяции на среднее количество лет наблюдения, т. е. новые случаи ÷ [популяция × годы]). Заболеваемость раком молочной железы среди мужчин и женщин во всем мире растет за последние несколько десятилетий. [3] В настоящее время, по оценкам, у одного из каждых 800 мужчин развивается этот вид рака в течение жизни. [1]
Поскольку у мужчин заболеваемость гораздо ниже, а масштабные исследования рака груди обычно исключают мужчин, современные знания о мужском раке груди гораздо меньше, чем о женском раке груди, и часто основаны на небольших ретроспективных исследованиях в одном центре. [4] Следовательно, большинство стратегий оценки и лечения РМЖ были заимствованы из тех, которые используются для женского рака груди. [5] Однако РМЖ, по-видимому, имеет некоторые особенности, которые требуют клинических подходов, отличающихся от подходов для женского рака груди. [4] Особенности мужского рака груди, которые отличаются от женского, включают различия в их проявлениях, связи с другими заболеваниями, связи с немедицинскими предрасполагающими состояниями, экспрессию основных гормонов, связанных с раком груди, причины (включая частоту и формы генетических изменений), типы опухолей и методы лечения. [4]
Лечение MBC обычно следовало многим из тех же протоколов, которые установлены для женского рака груди. Женский рак груди чаще всего проявляется как масса, обнаруженная при рутинной маммографии или самообследовании. Он мог привлечь внимание своим размером, болезненностью, болезненностью или, реже, выделениями из соска (которые могут быть кровянистыми), втягиванием соска, отеком груди или появлением кожного поражения, такого как язва. [6]
Физическое обследование этих лиц фокусируется на измерении размера их уплотнений и проверке других участков, в частности лимфатических узлов в подмышечной впадине, ближайших к опухоли, на предмет увеличений или масс, которые могут указывать на метастазы опухоли . В это время или позже, в зависимости от дальнейших результатов, таких как результаты биопсии, женщины могут быть обследованы с помощью методов медицинской визуализации, таких как ультрасонография , маммография , КТ , магнитно-резонансная томография , позитронно-эмиссионная томография , сцинтиграфия и/или однофотонная эмиссионная компьютерная томография, чтобы определить степень первичной опухоли и наличие близлежащих лимфатических узлов и/или отдаленных поражений тканей, которые могут быть метастазами. [7]
До или после этих первоначальных исследований ткани из опухоли получают с помощью игольчатой биопсии (взятие образцов хирургической иглой ), инцизионной биопсии (хирургическое взятие образцов части опухоли) или эксцизионной биопсии (хирургическое удаление всей опухоли). Извлеченная ткань исследуется на предмет ее микроскопической гистопатологии и наличия опухолевых клеток, которые экспрессируют рецептор эстрогена , рецептор прогестерона и рецептор HER2/neu . Опухоль также может быть исследована на наличие клеток, которые экспрессируют рецептор андрогена , и различных мутаций генов или других типов изменений генов, которые, как известно, связаны с развитием и/или прогрессированием рака молочной железы и могут способствовать этому. [6] Также может быть взята биопсия сторожевого лимфатического узла (т. е. подмышечного лимфатического узла, ближайшего к опухоли) или нескольких других лимфатических узлов, расположенных в этой подмышечной впадине, а также любого подозрительного и доступного поражения. [6] (Биопсия сторожевого лимфатического узла предпочтительнее, чем широкая диссекция подмышечных лимфатических узлов для обнаружения местных метастазов в лимфатических узлах. [6] )
На основании результатов этих обследований опухоль, если она считается раковой, дополнительно определяется на основе ее: a) клинической стадии, как правило, с использованием системы стадирования TNM (т. е. оценки размера опухоли, количества подмышечных лимфатических узлов вблизи первичной опухоли с метастазами и метастазов в отдаленных тканях); b) степени с использованием системы Ноттингема (степени 1, 2 и 3 указывают на то, что опухолевые клетки выглядят все менее похожими на нормальные клетки ткани, из которых они возникли, и, следовательно, являются потенциально более агрессивными); и c) гистопатологии (т. е. либо in situ , либо инвазивные, т. е. раковые клетки ограничены тканью своего происхождения или проникают в соседнюю ткань(и) соответственно). Гистопатология этих опухолей также имеет решающее значение для классификации типа рака молочной железы . В зависимости от тяжести рака, прогнозируемой на основе этих анализов, пациенткам с раком груди назначают хирургическое удаление , радиотерапию , химиотерапию , гормональную терапию и/или иммунотерапию (т. е. препараты, активирующие или подавляющие иммунную систему человека ). [8]
Ниже перечислены важные с медицинской точки зрения признаки рака молочной железы, которые различаются у мужчин и женщин: [9]
Из-за меньших размеров груди у мужчин опухоли груди могут стать пальпируемыми и вызвать симптомы раньше, чем у женщин. Тем не менее, мужчины, как правило, не знают о раке груди, могут иметь гинекомастию, маскирующую их опухоли груди, и могут откладывать обращение за медицинской помощью. Эти различия, по-видимому, лежат в основе выводов о том, что диагноз рака груди ставится позже у мужчин, чем у женщин (средний возраст 67 против 63 лет соответственно). [10]
Исследования показали, что мужчины чаще, чем женщины, сталкиваются с раком молочной железы, который распространился на близлежащие подмышечные лимфатические узлы и выглядит более агрессивно на основе их микроскопической гистопатологии. [10] Однако большое исследование, проведенное программой по наблюдению, эпидемиологии и конечным результатам Национальных институтов здравоохранения, ранжировало тяжесть рака молочной железы на основе стадии TNM. Исследование показало, что процент случаев с чисто локальным заболеванием (т. е. без метастазов) составил 63,1% у мужчин и 45,4% у женщин; с распространением на локальные лимфатические узлы составил 29,1% у мужчин и 43,6% у женщин; а с отдаленными метастазами составил 5,7% у мужчин и 8,1% у женщин (2,1% мужчин и 2,9% женщин не были стадированы). [8]
У мужчин с раком груди абсолютный риск развития второго рака в другой груди составляет 1,75, т. е. у них на 75% выше риск развития контралатерального рака груди в течение жизни по сравнению с мужчинами, у которых развивается рак груди без предшествующего рака груди. [5] Женский рак груди также связан с развитием контралатерального рака груди, [11] при этом одно крупное исследование обнаружило пятилетнюю кумулятивную заболеваемость контралатеральным раком груди в размере 2,5%. [12] Относительный риск развития контралатерального рака груди после мастэктомии пораженной груди у мужчин по сравнению с вероятностью развития рака груди у мужчин без анамнеза рака груди значительно выше, чем относительный риск у женщин. [13]
Чтобы предотвратить развитие рака в контралатеральной груди позже, женщины проводили профилактическую мастэктомию непораженной груди во время мастэктомии больной груди. Однако все больше доказательств в некоторых исследованиях свидетельствуют о том, что профилактическая мастэктомия не обеспечивает преимуществ в выживании и связана с повышенными расходами и более высокими показателями осложнений. [14] Показатели женского и мужского контралатерального рака груди и ценность профилактической мастэктомии непораженной груди у мужчин, возможно, из-за их редкости по сравнению с женщинами, неясны. Однако рак груди, связанный с мутациями генов BRCA1 или BRCA2 (см. ниже раздел «Мутации генов»), широко считается самым сильным показанием для контралатеральной профилактической мастэктомии как при мужском, так и при женском раке груди. [15]
Радиационное воздействие на грудную клетку или все тело явно связано с повышением частоты рака молочной железы. [5] [8] Например, у мужчин, получавших лучевую терапию грудной клетки по поводу увеличения вилочковой железы или гинекомастии, наблюдался повышенный уровень развития рака молочной железы в дальнейшем; [16] у мужчин [16] и женщин [17], получавших лучевую терапию по поводу рака молочной железы, наблюдался повышенный уровень развития контралатерального рака молочной железы; а у мужчин [18] и женщин [19] , переживших атомные бомбардировки Японии (1945 г.), наблюдался повышенный уровень развития рака молочной железы пропорционально повышению уровня воздействия радиации.
Мужчины, которые в прошлом злоупотребляли алкоголем, а также мужчины, чья профессия связана с длительным воздействием высоких температур (например, доменные печи, сталелитейные заводы и прокатные станы, т. е. заводы по обработке металлов), выбросами бензина или выхлопными газами, в некоторых исследованиях имели повышенный риск развития рака молочной железы. [16] Злоупотребление алкоголем также является фактором риска развития рака молочной железы у женщин. [20]
Исследования показали 1) более низкие показатели рака молочной железы (т. е. на 20–25 %) у мужчин с трудовым стажем, связанным с высоким уровнем физической активности, и 2) более высокие показатели рака молочной железы у мужчин с трудовым стажем, связанным с низким уровнем физической активности. Изменения в микросреде жировой ткани в мужской груди в результате физической активности могут способствовать этим различиям. [21] Уровень физической активности оказывает аналогичное влияние на развитие женской физической активности. [22] Однако большинство исследований показывают, что защитный эффект при женском раке молочной железы заключается в снижении риска на 13 % в группах с высокой и низкой физической активностью и ограничивается женщинами в постменопаузе. [23] Неясно, является ли более высокая польза от физической активности при РМЖ (от 20 до 25 %) значительно большей, чем 12 % пользы, наблюдаемой при женском раке молочной железы. [24]
Рецепторы эстрогена (ER), прогестерона (PR), андрогена (AR) и HER2/neu экспрессируются клетками рака молочной железы и при активации вызывают различные потенциально прораковые реакции (например, чрезмерный рост) в их родительских клетках. ER, PR и AR активируются эстрогенами, прогестероном и андрогенами соответственно [8], в то время как рецептор HER2/neu не имеет известных гормоноподобных активаторов, но активен при присоединении к другим членам семейства ErbB в той же клетке, при перепроизводстве или при содержании определенных мутаций. [25] Процент случаев, в которых клетки рака молочной железы экспрессируют ER, составляет 99% у мужчин и 77% у женщин, PR — 82% у мужчин и 64% у женщин, AR — 97% у мужчин и 77% у женщин; а HER2/neu — 9% у мужчин и 11% у женщин. Около 0,3% мужчин и 11% женщин имеют тройной негативный рак молочной железы , т. е. не имеют клеток рака молочной железы, которые экспрессируют рецепторы ER, PR и HER2/neu, и, следовательно, не поддаются лечению ингибиторами этих рецепторов. С другой стороны, чрезвычайно высокая скорость экспрессии рецепторов эстрогена в MBC привела к тому, что этих мужчин обычно лечат селективным модулятором рецепторов эстрогена , тамоксифеном . [8] Тамоксифен действует косвенно, ингибируя сигнализацию ER в клетках рака молочной железы. [26]
Синдром Клайнфельтера — редкое генетическое заболевание, при котором мужчины унаследовали дополнительную Х-хромосому . У мужчин с этим заболеванием наблюдается гинекомастия , ожирение, дисгенезия яичек (т. е. неспособность развивать функциональные яички ) и различные другие аномалии, включая 20–50-кратный повышенный риск развития МРМЖ. Считается, что этот повышенный риск в первую очередь обусловлен низким уровнем андрогенов , высоким уровнем гонадотропинов и, следовательно, высоким уровнем эстрогенов по отношению к уровню андрогенов. [4] Случаи МРМЖ наблюдаются у людей с тремя другими редкими наследственными генетическими заболеваниями: синдромом Ли-Фраумени , синдромом Линча и синдромом Коудена , хотя коэффициенты вероятности (т. е. статистическая сила) этих ассоциаций пока неизвестны. [4] [21]
Другие состояния, при которых у мужчин наблюдается избыточный уровень эстрогена по сравнению с андрогенами и повышенные показатели развития рака молочной железы, включают цирроз печени (у женщин с циррозом печени не наблюдается повышенного уровня заболеваемости раком молочной железы), дисфункцию яичек (из-за, например, неопущения яичек , врожденной паховой грыжи , орхита , т. е. воспаления яичек, вызванного, например, эпидемическим паротитом или злокачественными новообразованиями яичек), и употребление гормональных препаратов, например, для терапии по смене пола . [4] [27] (В одном исследовании сообщалось о 46-кратном увеличении уровня рака молочной железы у трансгендерных женщин, т. е. смены пола с мужского на женский.) Большое исследование показало, что диабет связан с повышенным риском развития рака молочной железы, причем у мужчин риск немного выше, чем у женщин (20,1% всех мужчин против 16,5% всех женщин). [28] В одном исследовании из 58 случаев рака молочной железы у 11 было одно или два других злокачественных новообразования; злокачественные новообразования включали рак предстательной железы (4 случая), рак предстательной железы у мужчины с синдромом Клайнфельтера (1 случай), рак полости рта плюс рак предстательной железы (1 случай)), а также меланому плюс рак толстой кишки (1 случай). [10]
Более ранние исследования рассматривали гинекомастию как фактор риска рака молочной железы, но более поздние исследования показывают, что это не было установлено. [21]
До полового созревания ткани молочной железы у мужчин и женщин в основном состоят из протоков, соединенных со слабо развитыми дольками молочной железы , т. е. мешочков, которые соединены с протоками и будут вырабатывать молоко после беременности. После полового созревания у женщин, но не у мужчин, наблюдается гормонально-индуцированный рост этих долек. [21] Следовательно, у взрослых мужчин гораздо меньше дольчатой ткани, чем у взрослых женщин [21], и у них наблюдаются карциномы молочной железы, которые возникают из долек примерно в 1% случаев, а из протоков — в 89% случаев; у женщин эти показатели составляют 8% и 73% соответственно. [4]
Наиболее распространенным гистопатологически определенным типом MBC является, как и у женщин, инвазивная протоковая карцинома (также называемая инвазивной карциномой неспецифического типа). [4] Другие гистопатологически определенные типы MBC в порядке убывания частоты включают протоковую карциному in situ , папиллярную карциному молочной железы (встречается в каждом из четырех подтипов, in situ , инкапсулированная, солидно-папиллярная и инвазивная папиллярная карцинома), медуллярную карциному молочной железы , муцинозную карциному , воспалительную карциному , филлоидную опухоль , лейомиосаркому молочной железы , болезнь Педжета молочной железы и инвазивную дольковую карциному . [29] Секреторная карцинома молочной железы [30] и инвазивная решетчатая карцинома молочной железы [31], которые в недавних исследованиях составляли более 3% и 1,7% случаев РМЖ соответственно, можно добавить в начало этого списка, тогда как тубулярная карцинома молочной железы, подтип инвазивной протоковой карциномы, встречается, но крайне редко у мужчин. [8]
У женского рака груди существует гораздо больше типов (см. типы рака груди ), чем у мужчин. Это может отражать редкость многих типов женской груди в сочетании с редкостью мужского рака груди.
Две наследственные генные мутации, критически связанные с развитием и/или прогрессированием рака молочной железы, встречаются в опухолевых клетках MBC и женского рака молочной железы, но с разной частотой: мутации BRCA2 встречаются у 12% мужчин и 5% женщин, в то время как мутации BRCA1 встречаются у 1% мужчин и 5-10% женщин. [8] Эти мутации являются двумя наиболее частыми причинами наследственного синдрома рака молочной железы и яичников , синдрома, связанного с повышенным риском развития не только рака молочной железы, но и рака яичников, рака предстательной железы и реже рака поджелудочной железы и меланомы . [32] Поскольку мужчины без истории рака молочной железы, которые являются носителями мутации в гене BRCA2 или BRCA1, имеют повышенные показатели развития рака простаты, скрининг на рак простаты у мужчин с раком молочной железы, которым 45 лет и старше и которые являются носителями мутации гена BRCA2 , настоятельно рекомендуется и должен рассматриваться для мужчин с мутацией гена BRCA1 . Национальная комплексная онкологическая сеть рекомендует мужчинам с мутациями в любом из генов BRCA проводить самостоятельное обследование груди, начиная с 35 лет . [5]
Мутации в других генах, таких как CHEK2 , PALB2 , PTEN , [33] ATM [4] и RAD51L3 (также называемый RAD51D ) [21] , как сообщается, встречаются нечасто и могут повышать риск развития MBC. Эти гены являются редкими причинами наследственного синдрома груди-яичников, но в большинстве случаев связаны с раком груди, но не с другими видами рака у мужчин. Мутации в последних генах также встречаются при раке женской груди и связаны как с раком яичников, так и с раком молочной железы. Показатели этих мутаций при раке груди у мужчин и женщин не определены. [32]
Рак молочной железы при синдроме Коудена связан с мутациями гена PTEN , при синдроме Ли-Фраумени — с мутациями гена опухолевого белка P53 [34] , а при синдроме Линча — с мутациями в любом из четырех генов репарации несоответствий ДНК ( MLH1, MSH2, MSH6 , PMS2 ) или гене EpCAM . [35]
Относительные риски развития рака молочной железы у мужчин и женщин с этими наследственными синдромами неясны. [34]
Подобно опухолям рака груди у женщин, опухоли MBC лечатся хирургическим удалением, радиотерапией, химиотерапией, иммунотерапией и/или гормональной терапией. [36] Однако существуют ключевые различия в этих методах лечения между двумя полами. Наиболее распространенным хирургическим лечением опухолей MBC была полная мастэктомия , при этом органосохраняющая операция проводилась у гораздо меньшего количества мужчин, чем у женщин. Эта разница может быть связана с тем, что у мужчин, как правило, грудь меньше, опухоли чаще располагаются под ареолой , опухоли чаще затрагивают соски и/или кожу, а также опухоли чаще имеют меньшие и более узкие края резекции , чем у женщин. Эти условия увеличивают вероятность того, что органосохраняющая операция оставит некоторые опухолевые клетки, и, следовательно, увеличит частоту рецидивов опухоли. Кроме того, биопсия сторожевого лимфатического узла (т. е. биопсия подмышечного лимфатического узла, ближайшего к опухоли) представляет собой проблему, поскольку существуют анатомические различия в дренажах лимфатических узлов вокруг груди у женщин и мужчин, что может привести к неправильной идентификации сторожевых лимфатических узлов у мужчин. Несмотря на эти оговорки, недавний обзор 14 061 случаев MBC не обнаружил статистически значимой разницы в общей выживаемости мужчин, прошедших мастэктомию, по сравнению с органосохраняющей операцией через 5 лет (49,4% против 54,7% соответственно) и 10 лет (19,7 против 25,1% соответственно).
Исследование также показало, что: а) мужчины, получавшие адъювантную лучевую терапию (т. е. лучевую терапию в дополнение к другим методам лечения), имели значительно более высокие показатели общей выживаемости в течение 5 лет, чем мужчины, не получавшие лучевую терапию (59,4% против 44,5% соответственно); б) терапия тамоксифеном улучшила общие показатели выживаемости по сравнению с методами лечения без использования тамоксифена на 5 лет (81,7 против 71,4 соответственно) и 10 лет (57,9 против 50,4 соответственно); в) терапия тамоксифеном улучшила общие показатели выживаемости в течение 5 лет по сравнению с терапией ингибиторами ароматазы (т. е. лекарствами, которые блокируют выработку эстрогенов); и г) терапия ингибитором ароматазы плюс агонистом ГнРГ (т. е. лекарствами, которые косвенно ингибируют выработку эстрогенов, прогестерона и андрогенов [37] ) улучшила общие показатели выживаемости в течение 5 лет по сравнению с ингибитором ароматазы без агониста ГнРГ; [38] Тамоксифен обычно и очень часто назначают для лечения всех стадий рака молочной железы. Действительно, исследования показывают, что лечение первой линии выбора при метастатическом мужском (но не женском) раке груди — это тамоксифен, а химиотерапия зарезервирована для случаев рака молочной железы, которые являются отрицательными по эстрогеновым рецепторам или становятся невосприимчивыми к тамоксифену, плюс выраженная симптоматика. [8]
Другие исследования показали, что прогноз MBC, как и у женского рака груди: зависит от стадии рака TNM; что стадия за стадией прогноз MBC выглядит похожим на таковой у женского рака груди; и что MBC имеет несколько более низкую 5-летнюю общую выживаемость, чем женский рак груди (82,8% против 88,5% соответственно). [21] Однако мужчины с раком груди, как правило, имеют дополнительные сопутствующие заболевания, включая серьезные новообразования, и с большей вероятностью умирают от других причин по сравнению с женщинами с раком груди. Предполагается, что показатель выживаемости, специфичный для заболевания (т. е. процент лиц, которые не умерли от рака груди), будет более точным показателем эффективности лечения MBC, прогнозов и выживаемости, чем общие показатели выживаемости (т. е. процент всех лиц, которые живы в указанное время после первоначального лечения независимо от причины смерти) и должен быть представлен в будущих исследованиях MBC. [8]
ТНМ