Волосковые клетки являются сенсорными рецепторами как слуховой системы , так и вестибулярной системы в ушах всех позвоночных , а также в органе боковой линии рыб. С помощью механотрансдукции волосковые клетки обнаруживают движение в окружающей среде. [1]
У млекопитающих слуховые волосковые клетки расположены в спиральном органе Корти на тонкой базилярной мембране в улитке внутреннего уха . Они получили свое название от пучков стереоцилий, называемых волосковыми пучками , которые выступают из апикальной поверхности клетки в заполненный жидкостью улитковый канал . Стереоцилии насчитывают от пятидесяти до ста в каждой клетке, при этом они плотно упакованы вместе [2] и уменьшаются в размере по мере удаления от киноцилии . [ 3]
Волосковые клетки улитки млекопитающих бывают двух анатомически и функционально различных типов, известных как внешние и внутренние волосковые клетки. Повреждение этих волосковых клеток приводит к снижению слуховой чувствительности , и поскольку волосковые клетки внутреннего уха не могут регенерироваться , это повреждение является постоянным. [4] Повреждение волосковых клеток может привести к повреждению вестибулярной системы и, следовательно, вызвать трудности в поддержании равновесия. Однако у других позвоночных, таких как часто изучаемые данио-рерио и птицы , есть волосковые клетки, которые могут регенерироваться. [5] [6] Улитка человека содержит порядка 3500 внутренних волосковых клеток и 12 000 внешних волосковых клеток при рождении. [7]
Внешние волосковые клетки механически усиливают звук низкого уровня, который входит в улитку . [8] [9] Усиление может быть вызвано движением их волосяных пучков или электрически управляемой подвижностью их клеточных тел. Эта так называемая соматическая электроподвижность усиливает звук у всех четвероногих . На нее влияет механизм закрытия механических сенсорных ионных каналов на кончиках волосяных пучков. [ необходима цитата ]
Внутренние волосковые клетки преобразуют звуковые колебания в жидкостях улитки в электрические сигналы, которые затем передаются через слуховой нерв в слуховой ствол мозга и в слуховую кору .
Отклонение стереоцилий волосковых клеток открывает механически управляемые ионные каналы , которые позволяют любым небольшим положительно заряженным ионам (в первую очередь калию и кальцию ) проникать в клетку. [10] В отличие от многих других электрически активных клеток, сама волосковая клетка не запускает потенциал действия . Вместо этого приток положительных ионов из эндолимфы в средней лестнице деполяризует клетку, что приводит к рецепторному потенциалу . Этот рецепторный потенциал открывает потенциалзависимые кальциевые каналы ; затем ионы кальция проникают в клетку и вызывают высвобождение нейротрансмиттеров на базальном конце клетки. Нейротрансмиттеры диффундируют через узкое пространство между волосковой клеткой и нервным окончанием, где они затем связываются с рецепторами и, таким образом, вызывают потенциалы действия в нерве. Таким образом, механический звуковой сигнал преобразуется в электрический нервный сигнал. Реполяризация волосковых клеток осуществляется особым образом. Перилимфа в барабанной лестнице имеет очень низкую концентрацию положительных ионов. Электрохимический градиент заставляет положительные ионы течь по каналам в перилимфу.
Волосковые клетки хронически пропускают Ca 2+ . Эта утечка вызывает тоническое высвобождение нейротрансмиттера в синапсы. Считается, что именно это тоническое высвобождение позволяет волосковым клеткам так быстро реагировать на механические стимулы. Быстрота реакции волосковых клеток может также быть связана с тем, что они могут увеличивать количество высвобождения нейротрансмиттера в ответ на изменение мембранного потенциала всего на 100 мкВ. [11]
Волосковые клетки также способны различать частоты тонов одним из двух методов. Первый метод, обнаруженный только у не млекопитающих, использует электрический резонанс в базолатеральной мембране волосковой клетки. Электрический резонанс для этого метода выглядит как затухающие колебания мембранного потенциала, реагирующие на приложенный импульс тока. Второй метод использует тонотопические различия базилярной мембраны. Это различие возникает из-за разного расположения волосковых клеток. Волосковые клетки, которые имеют высокочастотный резонанс, расположены на базальном конце, в то время как волосковые клетки, которые имеют значительно более низкочастотный резонанс, находятся на апикальном конце эпителия . [ 12]
В наружных волосковых клетках млекопитающих изменяющийся рецепторный потенциал преобразуется в активные колебания тела клетки. Этот механический ответ на электрические сигналы называется соматической электроподвижностью; [13] он управляет изменениями длины клетки, синхронизированными с входящим звуковым сигналом, и обеспечивает механическое усиление посредством обратной связи с бегущей волной. [14]
Внешние волосковые клетки встречаются только у млекопитающих. Хотя слуховая чувствительность млекопитающих аналогична таковой у других классов позвоночных, без функционирующих внешних волосковых клеток чувствительность снижается примерно на 50 дБ. [15] Внешние волосковые клетки расширяют диапазон слышимости до примерно 200 кГц у некоторых морских млекопитающих. [16] Они также улучшили частотную избирательность (частотную дискриминацию), что особенно полезно для людей, поскольку позволяет им воспроизводить сложную речь и музыку. Внешние волосковые клетки функционируют даже после того, как клеточные запасы АТФ истощены. [13]
Эффект этой системы заключается в нелинейном усилении тихих звуков больше, чем громких, так что широкий диапазон звукового давления может быть сведен к гораздо меньшему диапазону смещений волос. [17] Это свойство усиления называется кохлеарным усилителем .
Молекулярная биология волосковых клеток достигла значительного прогресса в последние годы, с идентификацией моторного белка ( престина ), который лежит в основе соматической электроподвижности в наружных волосковых клетках. Было показано, что функция престина зависит от сигнализации хлоридного канала и что она нарушается распространенным морским пестицидом трибутилтином . Поскольку этот класс загрязняющих веществ биоконцентрируется вверх по пищевой цепи, эффект выражен у высших морских хищников, таких как косатки и зубатые киты . [18]
Приток ионов кальция играет важную роль в адаптации волосковых клеток к усилению сигнала. Это позволяет людям игнорировать постоянные звуки, которые уже не являются новыми, и позволяет нам быть острыми к другим изменениям в нашем окружении. Ключевой механизм адаптации исходит от моторного белка миозина-1c, который обеспечивает медленную адаптацию, обеспечивает напряжение для сенсибилизации каналов трансдукции, а также участвует в аппарате передачи сигнала. [19] [20] Более поздние исследования теперь показывают, что чувствительное к кальцию связывание кальмодулина с миозином-1c может фактически модулировать взаимодействие мотора адаптации с другими компонентами аппарата трансдукции. [21] [22]
Быстрая адаптация: Во время быстрой адаптации ионы Ca2 + , которые попадают в стереоцилию через открытый канал MET, быстро связываются с участком на канале или около него и вызывают закрытие канала. Когда каналы закрываются, напряжение в концевой связи увеличивается , тянув пучок в противоположном направлении. [19] Быстрая адаптация более выражена в волосковых клетках, обнаруживающих звук и слух, чем в вестибулярных клетках.
Медленная адаптация: доминирующая модель предполагает, что медленная адаптация происходит, когда миозин-1c скользит вниз по стереоцилии в ответ на повышенное натяжение во время смещения пучка. [19] Результирующее уменьшение натяжения в концевой связи позволяет пучку двигаться дальше в противоположном направлении. По мере уменьшения натяжения каналы закрываются, вызывая снижение тока трансдукции. [19] Медленная адаптация наиболее выражена в вестибулярных волосковых клетках, которые ощущают пространственное движение, и в меньшей степени в кохлеарных волосковых клетках, которые обнаруживают слуховые сигналы. [20]
Нейроны слухового или вестибулокохлеарного нерва (восьмой черепной нерв ) иннервируют кохлеарные и вестибулярные волосковые клетки. [23] Нейротрансмиттер, выделяемый волосковыми клетками, который стимулирует конечные отростки периферических аксонов афферентных (по направлению к мозгу) нейронов, как полагают, является глутаматом . В пресинаптическом соединении имеется отчетливое пресинаптическое плотное тело или лента . Это плотное тело окружено синаптическими пузырьками и, как полагают, способствует быстрому высвобождению нейротрансмиттера.
Иннервация нервных волокон гораздо плотнее для внутренних волосковых клеток, чем для наружных волосковых клеток. Одна внутренняя волосковая клетка иннервируется многочисленными нервными волокнами, тогда как одно нервное волокно иннервирует много наружных волосковых клеток. Нервные волокна внутренних волосковых клеток также очень сильно миелинизированы, что контрастирует с немиелинизированными нервными волокнами наружных волосковых клеток. Область базилярной мембраны, поставляющая входы к определенному афферентному нервному волокну, можно считать его рецептивным полем .
Эфферентные проекции от мозга к улитке также играют роль в восприятии звука. Эфферентные синапсы возникают на внешних волосковых клетках и на афферентных аксонах под внутренними волосковыми клетками. Пресинаптический терминальный бутон заполнен пузырьками, содержащими ацетилхолин и нейропептид, называемый пептидом, связанным с геном кальцитонина . Эффекты этих соединений различаются; в некоторых волосковых клетках ацетилхолин гиперполяризует клетку, что локально снижает чувствительность улитки.
Исследования по восстановлению клеток улитки могут привести к медицинским методам лечения, которые восстанавливают слух. В отличие от птиц и рыб, люди и другие млекопитающие, как правило, не способны восстановить клетки внутреннего уха, которые преобразуют звук в нервные сигналы, когда эти клетки повреждены возрастом или болезнью. [6] [24] Исследователи добиваются прогресса в генной терапии и терапии стволовыми клетками , которые могут позволить восстановить поврежденные клетки. Поскольку было обнаружено, что волосковые клетки слуховой и вестибулярной систем у птиц и рыб регенерируют, их способность была подробно изучена. [6] [25] Кроме того, было показано, что волосковые клетки боковой линии , которые имеют функцию механотрансдукции и встречаются у анамниот , восстанавливаются у таких видов, как данио-рерио . [26]
Исследователи идентифицировали ген млекопитающих, который обычно действует как молекулярный переключатель , блокируя повторный рост волосковых клеток улитки у взрослых. [27] Ген Rb1 кодирует белок ретинобластомы , который является супрессором опухолей . Rb останавливает деление клеток, способствуя их выходу из клеточного цикла. [28] [29] Волосковые клетки в культуральной чашке не только регенерируют, когда ген Rb1 удаляется, но и мыши, выведенные с отсутствием гена, вырастают больше волосковых клеток, чем контрольные мыши, у которых есть ген. Кроме того, было показано, что белок Sonic Hedgehog блокирует активность белка ретинобластомы , тем самым вызывая повторный вход в клеточный цикл и повторный рост новых клеток. [30]
Несколько ингибиторов сигнального пути Notch , включая ингибитор гамма-секретазы LY3056480, изучаются на предмет их потенциальной способности регенерировать волосковые клетки в улитке. [31] [32]
Было показано, что TBX2 (фактор транскрипции T-box 2) является главным регулятором дифференциации внутренних и внешних волосковых клеток. [33] Это открытие позволило исследователям направить волосковые клетки на развитие либо внутренних, либо внешних волосковых клеток, что может помочь в замене погибших волосковых клеток и предотвратить или обратить вспять потерю слуха. [34] [35]
Также было обнаружено, что ингибитор клеточного цикла p27kip1 ( CDKN1B ) стимулирует повторный рост волосковых клеток улитки у мышей после генетической делеции или подавления с помощью siRNA, нацеленной на p27. [36] [37] Исследования регенерации волосковых клеток могут приблизить нас к клиническому лечению потери слуха у человека , вызванной повреждением или гибелью волосковых клеток.
