stringtranslate.com

Структурное распределение синтетических каннабиноидов

Для борьбы с незаконной индустрией синтетических каннабиноидов многие юрисдикции создали систему контроля этих каннабиноидов через их общую (или Маркуша ) структуру, а не через их конкретную идентичность. Таким образом, новые аналоги уже контролируются еще до того, как они созданы. [1] [2] Большое количество каннабиноидов было сгруппировано в классы на основе сходства в их химической структуре , и эти классы были широко приняты в различных юрисдикциях. [3] [4] [5] [6] [7] [8]

Типичные группы соединений, включенных в контроль, могут включать нафтоилиндолы, фенилацетилиндолы, бензоилиндолы, циклогексилфенолы, нафтилметилиндолы, нафтоилпирролы, нафтилметилиндены, индол-3-карбоксамиды, индол-3-карбоксилаты, индазол-3-карбоксамиды и иногда другие, каждый из которых имеет определенные замены на определенных атомах молекулы. [9] Объем определений и диапазон включенных соединений могут существенно различаться в разных юрисдикциях, поэтому соединения, которые являются законными в одной стране или штате, могут быть незаконными в другом. [10]

Например, во многих юрисдикциях существует общий контроль над нафтоилиндолами: «Любое соединение, содержащее 3-(1- нафтоил ) индольную структуру с замещением атома азота индольного кольца алкильной , галогеналкильной , алкенильной , циклоалкилметильной , циклоалкилэтильной, 1-(N-метил-2- пиперидинил )метильной или 2-(4- морфолинил )этильной группой, независимо от того, замещено ли оно дополнительно в индольном кольце в какой-либо степени и замещено ли в нафтильном кольце в какой-либо степени». (пример определения из Кентукки, который в значительной степени основан на рекомендациях ACMD 2009 года по синтетическим каннабиноидам в Великобритании) [11] [12] Это приводит к тому, что такое вещество, как MAM-2201, контролируется как нелегальный наркотик Списка 1, даже если «MAM-2201» или его соответствующее химическое название конкретно не указаны в законе.

МАМ-2201
МАМ-2201

В пятиуглеродной цепочке атом фтора присоединен к атому азота. Фторпентильная цепочка попадает в область «галогеналкильных» замещений, и поэтому с метильной группой, присоединенной к атому углерода в 4-м положении нафтильного кольца (т. е. «замещенной в нафтильном кольце в любой степени»), и фторпентильной группой, присоединенной к атому азота («с замещением атома азота индольного кольца [a]...галогеналкильной...группой»), это соединение попадает в область общего определения. Именно таким образом MAM-2201 может контролироваться без его конкретного упоминания в законе. С другой стороны, THJ-2201 с индазольным ядром выходит за рамки этого общего определения, поскольку он является нафтоилиндазолом, а не нафтоилиндолом. Однако следует отметить, что THJ-2201 теперь специально перечислен в федеральном законе США.

Распространенные примеры общего контроля

Нафтоилиндолы : Любое соединение, содержащее структуру 3-(1-нафтоил)индола с замещением атома азота индольного кольца алкильной, галогеналкильной, алкенильной, циклоалкилметильной, циклоалкилэтильной, 1-(N-метил-2-пиперидинил)метильной или 2-(4-морфолинил)этильной группой, независимо от того, замещено ли оно дополнительно в индольном кольце в какой-либо степени и замещено ли оно в нафтильном кольце в какой-либо степени. [11]

Нафтоилиндолы, где R, R 1 и R 2 имеют значения, указанные в уставе.

Один из конкретных примеров — JWH-018 , один из самых ранних идентифицированных синтетических каннабиноидов. Обратите внимание, что индольное кольцо имеет алкильную замену на атоме азота, но никаких дополнительных замен в других местах молекулы нет.

Фенилацетилиндолы : любое соединение, содержащее структуру 3-фенилацетилиндола с замещением атома азота индольного кольца алкильной, галогеналкильной, алкенильной, циклоалкилметильной, циклоалкилэтильной, 1-(N-метил-2-пиперидинил)метильной или 2-(4-морфолинил)этильной группой, независимо от того, замещены ли они в индольном кольце в какой-либо степени и замещены ли они в фенильном кольце в какой-либо степени. [13]

Фенилацетилиндолы, где R, R 1 и R 2 имеют значения, указанные в уставе.

Одним из примеров является JWH-250 . Имеется алкильное замещение на атоме азота индольного кольца, а также метоксигруппа, присоединенная к фенильному кольцу.

Бензоилиндолы : любое соединение, содержащее 3-(бензоил)индольную структуру с замещением атома азота индольного кольца алкильной, галогеналкильной, алкенильной, циклоалкилметильной, циклоалкилэтильной, 1-(N-метил-2-пиперидинил)метильной или 2-(4-морфолинил)этильной группой, независимо от того, замещено ли оно в индольном кольце в какой-либо степени и замещено ли оно в фенильном кольце в какой-либо степени. [14]

Бензоилиндолы, где R, R 1 и R 2 имеют значения, указанные в уставе

Одним из примеров является RCS-4 . Обратите внимание на замещение алкильной группы на атоме азота индола. Он далее замещен в фенильном кольце метоксигруппой .

Циклогексилфенолы : Любое соединение, содержащее структуру 2-(3-гидроксициклогексил)фенола с замещением в 5-м положении фенольного кольца алкильной, галогеналкильной, алкенильной, циклоалкилметильной, циклоалкилэтильной, 1-(N-метил-2-пиперидинил)метильной или 2-(4-морфолинил)этильной группой, независимо от того, замещены ли они в циклогексильном кольце в какой-либо степени. [15]

Циклогексилфенолы, где R и R 1 имеют значения, указанные в уставе.

Одним из примеров является CP 47,497 . Обратите внимание на метилоктан-2-ил алкильную группу, замещенную в 5-м положении фенольного кольца молекулы. Обратите внимание, что это определение охватывает только те соединения, которые имеют группы OH , присоединенные как к фенильному, так и к циклогексильному кольцам, и поэтому не включает такие соединения, как O-1871 , в котором отсутствует циклогексильная группа OH, или такие соединения, как JWH-337 или JWH-344, в которых отсутствует фенольная группа OH. Некоторые юрисдикции решают эту проблему, называя такие соединения конкретно, в качестве альтернативы некоторые приняли более широкие определения (например, в Австралийском федеральном стандарте ядов, который контролирует все производные циклогексилфенола, если не указано иное). [16]

Нафтилметилиндолы : любое соединение, содержащее структуру 1H-индол-3-ил-(1-нафтил)метана с замещением атома азота индольного кольца алкильной, галогеналкильной, алкенильной, циклоалкилметильной, циклоалкилэтильной, 1-(N-метил-2-пиперидинил)метильной или 2-(4-морфолинил)этильной группой, независимо от того, замещены ли они дополнительно в индольном кольце в какой-либо степени и замещены ли они в нафтильном кольце в какой-либо степени. [17]

Нафтилметилиндолы, где R, R 1 и R 2 имеют значения, указанные в уставе.

Одним из примеров является JWH-175 . Обратите внимание на пентильную группу, замещенную на атом азота индольного кольца.

Нафтоилпирролы : любое соединение, содержащее структуру 3-(1-нафтоил)пиррола с замещением атома азота пиррольного кольца алкильной, галогеналкильной, алкенильной, циклоалкилметильной, циклоалкилэтильной, 1-(N-метил-2-пиперидинил)метильной или 2-(4-морфолинил)этильной группой, независимо от того, замещено ли оно в пиррольном кольце в какой-либо степени и замещено ли в нафтильном кольце в какой-либо степени. [18]

Нафтоилпирролы, где R, R 1 и R 2 имеют значения, указанные в уставе.

Одним из примеров является JWH-030 . Обратите внимание на пентильную группу на атоме азота пиррольного кольца молекулы.

Нафтилметилиндены : Любое соединение, содержащее структуру 1-(1-нафтилметил)индена с замещением в 3-м положении инденового кольца алкильной, галогеналкильной, алкенильной, циклоалкилметильной, циклоалкилэтильной, 1-(N-метил-2-пиперидинил)метильной или 2-(4-морфолинил)этильной группой, независимо от того, замещено ли оно далее в инденовом кольце в какой-либо степени и замещено ли оно в нафтильном кольце в какой-либо степени. [19]

«Нафтилметилиндены» ( так в оригинале ), где R, R 1 и R 2 имеют значения, указанные в уставе.

Одним из примеров является JWH-176 . Обратите внимание на 5-членную пентильную цепь в 3-м положении инденового кольца. Строго говоря, это химическое название неверно, так как JWH-176 и родственные соединения правильнее было бы рассматривать как производные 1-(1-нафтилметилилиден ) индена из-за ненасыщенной =CH-линкерной группы (в отличие от -CH 2 -линкерной группы, обнаруженной, например, в нафтилметилиндолах), однако «нафтилметилиндены» получили признание в качестве юридического термина в этом случае.

JWH-176

Тетраметилциклопропаноилиндолы : любое соединение, содержащее структуру 3-(1-тетраметилциклопропоил)индола с замещением атома азота индольного кольца алкильной, галогеналкильной, циклоалкилметильной, циклоалкилэтильной, 1-(N-метил-2-пиперидинил)метильной или 2-(4-морфолинил)этильной группой, независимо от того, замещено ли оно дополнительно в индольном кольце в какой-либо степени и независимо от того, замещено ли оно дополнительно в тетраметилциклопропильном кольце в какой-либо степени. [20] Хотя все известные примеры соединений из этой группы имеют заместитель 2,2,3,3-тетраметилциклопропил, это определение также охватывает другие изомеры .

Тетраметилциклопропаноилиндолы, где R, R 1 и R 2 имеют значения, указанные в уставе.

Одним из примеров является XLR-11 . Обратите внимание на 5-членную алкильную группу, заканчивающуюся атомом фтора, замещенным на атом азота индольной группы.

Адамантоилиндолы : любое соединение, содержащее структуру 3-(1-адамантоил)индола с замещением атома азота индольного кольца алкильной, галогеналкильной, алкенильной, циклоалкилметильной, циклоалкилэтильной, 1-(N-метил-2-пиперидинил)метильной или 2-(4-морфолинил)этильной группой, независимо от того, замещено ли оно далее в индольном кольце в какой-либо степени и замещено ли оно в адамантильной кольцевой системе в какой-либо степени. [21] Обратите внимание, что это определение (из статута Кентукки) охватывает только соединения, где адамантильная группа присоединена в 1-положении, и не будет включать соединения, где она присоединена в 2-положении. Некоторые другие юрисдикции впоследствии исключили нумерацию из своего соответствующего определения (ср., например, Аризона), чтобы охватить более широкий спектр соединений.

Адамантоилиндолы, где R, R 1 и R 2 определены в уставе

Одним из примеров является AB-001 . Обратите внимание на 5-членную алкильную группу на атоме азота индольного кольца.

Эфиры индол-3-карбоксилата : любое соединение, содержащее структуру эфира 1H-индол-3-карбоксилата с эфирным кислородом, несущим нафтильную, хинолинильную, изохинолинильную или адамантильную группу и замещение в одном положении индольного кольца алкильной, галогеналкильной, алкенильной, циклоалкилметильной, циклоалкилэтильной, бензильной, N-метил-2-пиперидинилметильной или 2-(4-морфолинил)этильной группой, независимо от того, замещены ли они далее в индольном кольце в любой степени и независимо от того, замещены ли они далее в нафтильной, хинолинильной, изохинолинильной, адамантильной или бензильной группах в любой степени. [22]

Эфиры индол-3-карбоксилата, где R, R 1 и R 2 имеют значения, указанные в уставе.

Одним из примеров является PB-22 . Обратите внимание на хинолинильную группу, присоединенную к атому кислорода, и 5-углеродную цепь (пентильную) группу на атоме азота.

Индазол-3-карбоксамиды : любое соединение, содержащее структуру 1H-индазол-3-карбоксамида с замещением у азота карбоксамида нафтильной, хинолинильной, изохинолинильной, адамантильной или 1-амино-1-оксоалкан-2-ильной группой и замещением в одном положении кольца индазола на алкильную, галогеналкильную, алкенильную, циклоалкилметильную, циклоалкилэтильную, бензильную, N-метил-2-пиперидинилметильную или 2-(4-морфолинил)этильную группу, независимо от того, замещено ли оно далее в кольце индазола в любой степени и независимо от того, замещено ли оно далее в группах нафтильной, хинолинильной, изохинолинильной, адамантильной, 1-амино-оксоалкан-2-ильной или бензильной группой в любой степени. [23]

Индазол-3-карбоксамиды, где R, R 1 и R 2 имеют значения, указанные в уставе.

Одним из примеров является AB-CHMINACA . Обратите внимание, что группа индазола имеет циклогексилметильную (тип циклоалкилметильной) группу, присоединенную к атому азота. Также имеется 1-амино-1-оксоалкан-2-ильная группа (1-амино-3-метил-1-оксобутан-2-ильная в данном случае), замещенная на атоме азота карбоксамидной группы.

Другие подходы к общему контролю

Одним из последствий введения широких запретов на структуру Маркуша стало появление соединений, имеющих схожие структуры, но технически выходящих за рамки юридических определений (например, содержащих ядро ​​индазола вместо запрещенного индола или карбоксамидный линкер вместо метанона), что со временем привело к постепенному увеличению структурного разнообразия синтетических каннабиноидов, продаваемых для незаконного рекреационного использования. [24] [25] [26] [27]

Некоторые юрисдикции попытались ввести более широкий охват, определив группы «голова», «ядро», «линкер» и «хвост», которые могут быть взаимозаменяемы в любой комбинации, которая соответствует определению, в результате чего диапазон охватываемых соединений значительно шире (но все еще обычно конечен). [28]

Обзор модели «голова-ядро-хвост» основной группы синтетических каннабиноидов

Например, формулировка этого техасского закона охватывает широкий спектр «пророческих» основных структур, которые еще не встречались в синтетических каннабиноидах, но вполне вероятно могут появиться в будущем (например, «хинолиноилпиразолкарбоксилат», «нафтоилимидазол» и т. д.);

«(а) В этом разделе:

(1) «Основной компонент» — это один из следующих: азаиндол, бензимидазол , бензотиазол , карбазол , имидазол , индан , индазол, инден , индол, пиразол , пиразолопиридин, пиридин или пиррол .

(2) «Компонент группы А» представляет собой одно из следующих веществ:   адамантан , бензол, циклоалкилметил, изохинолин , метилпиперазин , нафталин, фенил , хинолин , тетрагидронафталин, тетраметилциклопропан, аминооксобутан, аминодиметилоксобутан, аминофенилоксопропан, метилметоксиоксобутан, метоксидиметилоксобутан, метоксифенилоксопропан или аминокислота.

(3) «Компонент связи» представляет собой одну из следующих функциональных групп:   карбоксамид , карбоксилат , гидразид , метанон (кетон), этанон, метандиил ( метиленовый мостик) или метин ...

...(5) любое соединение, содержащее основной компонент, замещенный в 1-й позиции в любой степени и замещенный в 3-й позиции связующим компонентом, присоединенным к компоненту группы А, независимо от того, замещены ли основной компонент или компонент группы А в любой степени" [29]

Другой подход (здесь из Великобритании) заключается в том, чтобы перечислить пример структуры, а затем указать способы, которыми ее можно модифицировать, например, путем замены различных частей молекулы альтернативными замещающими группами;

"...любое соединение (не являющееся клонитазеном , этонитазеном , ацеметацином , аторвастатином , базедоксифеном , индометацином , лозартаном , олмесартаном , проглуметацином , телмисартаном , виминолом , зафирлукастом или соединением, на данный момент указанным в подпунктах (h) - (s) выше), структурно связанное с 1-пентил-3-(1-нафтоил)индолом (JWH-018), в котором четыре подструктуры, то есть индольное кольцо, пентильный заместитель, связующая группа метанона и нафтильное кольцо, связаны друг с другом аналогичным образом, независимо от того, были ли модифицированы какие-либо из подструктур, и независимо от того, замещены ли в любой из связанных подструктур одним или несколькими одновалентными заместителями и, где любая из подструктур были изменены, изменения подструктур ограничиваются любым из следующих, а именно:

  1. замена индольного кольца на индан, инден, индазол, пиррол, пиразол, имидазол, бензимидазол, пирроло[2,3-b]пиридин, пирроло[3,2-c]пиридин или пиразоло[3,4-b]пиридин;
  2. замена пентильного заместителя на алкил, алкенил, бензил, циклоалкилметил, циклоалкилэтил, (N-метилпиперидин-2-ил)метил, 2-(4-морфолинил)этил или (тетрагидропиран-4-ил)метил;
  3. замена связующей группы метанона на этаноновую, карбоксамидную, карбоксилатную, метиленовую мостиковую или метиновую группу;
  4. замена 1-нафтильного кольца на 2-нафтил, фенил, бензил, адамантил, циклоалкил, циклоалкилметил, циклоалкилэтил, бицикло[2.2.1]гептанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, хинолинил, изохинолинил, 1-амино-1-оксопропан-2-ил, 1-гидрокси-1-оксопропан-2-ил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, тетрагидропиранил или пиперазинил." [30]

Широко сформулированные меры контроля, такие как выше, могут непреднамеренно включать большое количество соединений, которые просто имеют некоторое структурное сходство, но не имеют схожих фармакологических эффектов с запрещенными каннабиноидными препаратами. Один из подходов к этому — конкретно перечислить примеры таких соединений, которые необходимо исключить из общего контроля, чтобы широко используемые лекарства не стали объектом контроля как нелегальные аналоги наркотиков. [31] Другая проблема заключается в том, что даже при таком широком диапазоне охватываемых структурных модификаций современные методы предиктивного обнаружения наркотиков могут генерировать новые аналоги, которые все еще выходят за рамки указанного диапазона запрещенных структур. [32]

Смотрите также

Ссылки

  1. ↑ Ричардсон, Керри (31 мая 2012 г.). «Управление по связям с общественностью губернатора Стива Бешира» – через Kentucky.gov.
  2. ^ Мэдиган, Лиза (2010). «Синтетические наркотики». Генеральный прокурор Иллинойса .
  3. ^ Гарольд, Холфнер (13 февраля 2019 г.). «Пластырь Opti Health: снимает ли этот пластырь CBD боль, как предполагалось?». Mixel.cc . Получено 15 марта 2019 г.
  4. ^ Wiley, JL; Marusich, JA; Huffman, JW (февраль 2014 г.). «Перемещение вокруг молекулы: связь между химической структурой и активностью синтетических каннабиноидов in vivo». Life Sci . 97 (1): 55–63. doi :10.1016/j.lfs.2013.09.011. PMC 3944940 . PMID  24071522. 
  5. ^ «指定薬物名称・構造式一覧（平成27年9月16日現在）» (PDF) (на японском языке). 厚生労働省. 16 сентября 2015 года . Проверено 8 октября 2015 г.
  6. ^ Дебрюйн, Д.; Ле Буасселье, Р. (2015). «Новые наркотики, вызывающие злоупотребление: современные перспективы синтетических каннабиноидов». Subst Abuse Rehabil . 6 : 113–29. doi : 10.2147/SAR.S73586 . PMC 4622447. PMID  26543389 . 
  7. ^ Шевырин, В; Мелкозеров, В; Эндрес, ГВ; Шафран, Ю; Моржерин, Ю (2016). «О новой системе классификации каннабиноидов: взгляд на нелегальный рынок новых психоактивных веществ». Cannabis and Cannabinoid Research . 1 : 186–194. doi : 10.1089/can.2016.0004 . hdl : 10995/75105 .
  8. ^ Акуцу, М; Суги, К; Сайто, К (2017). «Анализ 62 синтетических каннабиноидов методом газовой хроматографии–масс-спектрометрии с фотоионизацией». Forensic Toxicol . 35 (1): 94–103. doi :10.1007/s11419-016-0342-9. PMC 5214763. PMID  28127409 . 
  9. ^ Аббат В. и др. Текущая проблема новых психоактивных препаратов, вызывающих злоупотребление. Часть I. Синтетические каннабиноиды (Технический отчет ИЮПАК). Pure and Applied Chemistry 2018; 90(8):1256-1279. doi :10.1515/pac-2017-0605
  10. ^ «Правовые подходы к контролю новых психоактивных веществ. EMCDDA, 2016» (PDF) .
  11. ^ ab "КРС 218А.010 (45) (а)".
  12. ^ «Рассмотрение основных агонистов каннабиноидов. ACMD, 2009» (PDF) .
  13. ^ "КРС 218А.010 (45) (б)".
  14. ^ "КРС 218А.010 (45) (с)".
  15. ^ "КРС 218А.010 (45) (д)".
  16. ^ "Стандарт по ядам, февраль 2017 г.". www.legislation.gov.au . Получено 15 марта 2019 г. .
  17. ^ "КРС 218А.010 (45) (е)".
  18. ^ "КРС 218А.010 (45) (ф)".
  19. ^ "КРС 218А.010 (45) (г)".
  20. ^ "КРС 218А.010 (45) (ч)".
  21. ^ "КРС 218А.010 (45) (i)".
  22. ^ "902 KAR 55:015 6 (6)".
  23. ^ "902 KAR 55:015 6 (7)".
  24. ^ Кастането, Марисоль С.; Горелик, Дэвид А.; Дерозье, Натали А.; Хартман, Ребекка Л.; Пирар, Сандрин; Хьюстис, Мэрилин А. (ноябрь 2014 г.). «Синтетические каннабиноиды: эпидемиология, фармакодинамика и клинические последствия». Drug and Alcohol Dependence . 144 : 12–41. doi :10.1016/j.drugalcdep.2014.08.005. PMC 4253059. PMID  25220897 . 
  25. ^ Wiley, Jenny L.; Marusich, Julie A.; Thomas, Brian F. (2016). «Комбинационная химия: структура–активность взаимосвязей новых психоактивных каннабиноидов». Нейрофармакология новых психоактивных веществ (НПВ) . Текущие темы в поведенческих нейронауках. Том 32. С. 231–248. doi :10.1007/7854_2016_17. ISBN 978-3-319-52442-9. PMID  27753007.
  26. ^ «Дальнейшее рассмотрение синтетических каннабиноидов. ACMD, 2012» (PDF) .
  27. ^ «Синтетические каннабиноиды третьего поколения. ACMD, 2014» (PDF) .
  28. ^ «Entwurf eines Gesetzes zur Bekämpfung der Verbreitung neuer Psychoaktifer Stoffe. Документ для обсуждения для членов Бундестага, Германия, октябрь 2015 г.» (PDF) .
  29. ^ "Техасский кодекс охраны труда и техники безопасности - ОХРАНА ТРУДА И БЕЗОПАСНОСТЬ § 481.1031". Findlaw .
  30. ^ «Приложение (4-е) к отчету о синтетических каннабиноидах «третьего поколения», ACMD, ноябрь 2016 г.» (PDF) .
  31. ^ ACMD, 2009, 2012, 2014
  32. ^ Флореста, Джузеппе; Апираккан, Орапан; Решифина, Антонио; Аббате, Винченцо (30 августа 2018 г.). «Открытие лигандов высокоаффинных каннабиноидных рецепторов с помощью 3D-QSAR, проведенного с помощью анализа скаффолд-прыжков». Molecules . 23 (9): 2183. doi : 10.3390/molecules23092183 . PMC 6225167 . PMID  30200181.