Пролекарство — это фармакологически неактивное лекарство или соединение, которое после приема внутрь метаболизируется ( т. е. преобразуется в организме) в фармакологически активное лекарство. [1] [2] Вместо того, чтобы вводить лекарство напрямую, можно использовать соответствующее пролекарство для улучшения того, как лекарство всасывается, распределяется, метаболизируется и выводится ( ADME ). [3] [4]
Пролекарства часто разрабатываются для улучшения биодоступности , когда само лекарство плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта . [2] Пролекарство может использоваться для улучшения того, насколько избирательно лекарство взаимодействует с клетками или процессами, которые не являются его предполагаемой целью. Это снижает неблагоприятные или непреднамеренные эффекты лекарства, что особенно важно при таких методах лечения, как химиотерапия , которые могут иметь серьезные непреднамеренные и нежелательные побочные эффекты.
Соединение, которое подвергается биотрансформации перед проявлением фармакологического эффекта.
Примечание 1 : Изменено из ссылки [5]
Примечание 2 : Таким образом, пролекарства можно рассматривать как лекарственные средства, содержащие специализированные нетоксичные защитные группы, используемые временно для изменения или устранения нежелательных свойств исходной молекулы. [6]
Многие травяные экстракты, исторически используемые в медицине, содержат гликозиды (производные сахара) активного агента, которые гидролизуются в кишечнике для высвобождения активного и более биодоступного агликона . Например, салицин представляет собой β-D-глюкопиранозид , который расщепляется эстеразами для высвобождения салициловой кислоты . Аспирин , ацетилсалициловая кислота, впервые полученная Феликсом Хоффманном в Bayer в 1897 году, является синтетическим пролекарством салициловой кислоты. [7] [8] Однако в других случаях, таких как кодеин и морфин , вводимый препарат ферментативно активируется для образования производных сахара (морфин- глюкуронидов ), которые более активны, чем исходное соединение. [2]
Первый синтетический антимикробный препарат, арсфенамин , открытый в 1909 году Сахачиро Хата в лаборатории Пауля Эрлиха , не токсичен для бактерий, пока не будет преобразован в активную форму организмом. Аналогично, пронтозил , первый сульфамидный препарат (открытый Герхардом Домагком в 1932 году), должен быть расщеплен в организме, чтобы высвободить активную молекулу, сульфаниламид . С тех пор было выявлено много других примеров.
Терфенадин , первый неседативный антигистамин , пришлось снять с рынка из-за небольшого риска серьезного побочного эффекта. Однако было обнаружено, что терфенадин является пролекарством активной молекулы фексофенадина , которая не несет тех же рисков, что и исходное соединение. Поэтому фексофенадин может быть выведен на рынок в качестве безопасной замены оригинальному препарату.
Лоратадин , другой неседативный антигистамин, является пролекарством дезлоратадина , который в значительной степени отвечает за антигистаминные эффекты исходного соединения. Однако в этом случае исходное соединение не имеет побочных эффектов, связанных с терфенадином, и поэтому в настоящее время на рынке присутствуют как лоратадин, так и его активный метаболит , дезлоратадин. [9]
Примерно 10% всех продаваемых в мире лекарств можно считать пролекарствами. С 2008 года FDA одобрило не менее 30 пролекарств . [ 1] Семь пролекарств были одобрены в 2015 году и шесть в 2017 году. Примерами недавно одобренных пролекарств являются такие, как дабигатрана этексилат (одобрен в 2010 году), габапентин энакарбил (2011), софосбувир (2013), тедизолида фосфат (2014), изавуконазоний (2015), арипипразол лауроксил (2015), селексипаг (2015), латанопростен бунод (2017), бензгидрокодон (2018), тозинамеран (2020) и сердексметилфенидат (2021).
Пролекарства можно разделить на два основных типа [10] в зависимости от того, как организм преобразует пролекарство в конечную активную лекарственную форму:
Оба основных типа можно далее подразделить на подтипы на основе таких факторов, как (тип I) является ли место внутриклеточной биоактивации также местом терапевтического действия или (тип 2) происходит ли биоактивация в желудочно-кишечных жидкостях или в системе кровообращения.
Пролекарства типа IA включают множество противомикробных и химиотерапевтических агентов (например, 5-фторурацил). Агенты типа IB полагаются на метаболические ферменты, особенно в клетках печени, для биоактивации пролекарств внутриклеточно в активные препараты. Пролекарства типа II биоактивируются внеклеточно, либо в среде жидкостей ЖКТ (тип IIA), в системном кровотоке и/или других внеклеточных жидкостных отсеках (тип IIB), либо вблизи терапевтических целевых тканей/клеток (тип IIC), полагаясь на общие ферменты, такие как эстеразы и фосфатазы или целевые ферменты. Важно, что пролекарства могут принадлежать к нескольким подтипам (т. е. смешанному типу). Пролекарство смешанного типа — это то, которое биоактивируется в нескольких местах, либо на параллельных, либо на последовательных этапах. Например, пролекарство, которое биоактивируется одновременно как в целевых клетках, так и в метаболических тканях, может быть обозначено как пролекарство «Тип IA/IB» (например, ингибиторы HMG Co-A редуктазы и некоторые химиотерапевтические агенты; обратите внимание на символ «/», примененный здесь). Когда пролекарство биоактивируется последовательно, например, сначала в жидкостях ЖКТ, а затем системно в целевых клетках, оно обозначается как пролекарство «Тип IIA-IA» (например, тенофовир дизопроксил ; обратите внимание на символ «-», примененный здесь). Многие антитело-вирус- и ген-направленные ферментные пролекарственные терапии ( ADEPT , VDEPT , GDEPT ) и предлагаемые наночастицы или наноносители-связанные препараты могут, по понятным причинам, быть последовательными пролекарствами смешанного типа. Для различения этих двух подтипов используется символ тире «-», который обозначает и указывает на последовательные этапы биоактивации и предназначен для отличия от символа косой черты «/», используемого для пролекарств параллельного смешанного типа. [11] [12]