Злокачественный нейролептический синдром ( ЗНС ) — редкая [5] [6], но опасная для жизни реакция, которая может возникнуть в ответ на антипсихотические препараты (нейролептики) или другие препараты, блокирующие действие дофамина . [1] [7] Симптомы включают высокую температуру , спутанность сознания, ригидность мышц, изменчивое артериальное давление, потоотделение и учащенное сердцебиение. [1] Осложнения могут включать разрушение мышц ( рабдомиолиз ), высокий уровень калия в крови , почечную недостаточность или судороги . [1] [2]
Любые лекарства из семейства антипсихотических препаратов могут вызвать это состояние, хотя типичные антипсихотики , по-видимому, имеют более высокий риск, чем атипичные , [1] особенно антипсихотики первого поколения, такие как галоперидол . [5] Начало часто наступает в течение нескольких недель после начала приема лекарств, но может произойти в любое время. [1] [3] Факторы риска включают обезвоживание, возбуждение и кататонию . [4]
Быстрое снижение использования леводопы или других агонистов дофамина , таких как прамипексол , также может спровоцировать это состояние. [1] [8] Основной механизм включает в себя блокаду дофаминовых рецепторов . [1] Диагноз основывается на симптомах. [2]
Лечение включает прекращение приема провоцирующего препарата, быстрое охлаждение и начало приема других препаратов. [2] Используемые препараты включают дантролен , бромокриптин и диазепам . [2] Риск смерти среди пострадавших составляет около 10%. [4] Для улучшения результатов требуются быстрая диагностика и лечение. [1] Многим людям в конечном итоге можно возобновить прием более низкой дозы антипсихотических препаратов. [2] [3]
По состоянию на 2011 год среди пациентов психиатрических больниц, принимающих антипсихотики, ежегодно заболевают около 15 человек из 100 000 (0,015%). [1] Во второй половине 20 века этот показатель был в 100 раз выше и составлял около 2% (2 000 человек из 100 000). [1] Мужчины, по-видимому, страдают чаще, чем женщины. [1] Это состояние было впервые описано в 1956 году. [1]
Симптомы ЗНС включают: [9]
Первыми симптомами нейролептического злокачественного синдрома обычно являются мышечные судороги и тремор , лихорадка , симптомы нестабильности вегетативной нервной системы, такие как нестабильное артериальное давление , и внезапные изменения психического состояния (возбуждение, делирий или кома ). Другие возможные симптомы включают потливость, затрудненное глотание, тремор, недержание мочи и мутизм. После появления симптомов они могут быстро прогрессировать и достигать пиковой интенсивности всего за три дня. [9] Эти симптомы могут длиться от восьми часов до сорока дней, при этом средняя продолжительность симптомов при лечении составляет девять дней. [4] [7] Среднее начало симптомов составляет четыре дня после начала приема вызывающего заболевание лекарства, но в некоторых случаях симптомы могут начаться через 30 дней. [7]
Симптомы иногда ошибочно интерпретируются врачами как симптомы психического заболевания, что может привести к задержке лечения. [11] Симптомы также могут быть ошибочно приняты за схожие состояния, такие как злокачественная гипертермия , серотониновый синдром или абстинентный синдром от запрещенных наркотиков, таких как алкоголь , кокаин или МДМА . [7]
Нейролептический злокачественный синдром (НЗС) обычно проявляется в виде «жесткости свинцовой трубы», при которой мышцы напряжены и сопротивление наблюдается во всем диапазоне движения при тестировании. Тяжелые случаи могут проявляться в виде кататонии , при которой человек не реагирует на раздражители. [7]
Глубокие сухожильные рефлексы при ЗНС обычно сохранены, тогда как при серотониновом синдроме наблюдаются миоклонии или гиперактивные мышечные рефлексы . [7]
ЗНС обычно вызывается приемом антипсихотических препаратов, но причиной могут быть и другие дофаминергические блокаторы. [12] Сообщается, что наибольшему риску подвержены лица, принимающие бутирофеноны (такие как галоперидол и дроперидол ) или фенотиазины (такие как прометазин и хлорпромазин ). Однако в случаях также были замешаны различные атипичные антипсихотики, такие как клозапин , оланзапин , рисперидон , кветиапин и зипрасидон . [13]
ЗНС также может возникнуть у людей, принимающих дофаминергические препараты (такие как леводопа ) для лечения болезни Паркинсона, чаще всего, когда дозировка препарата резко снижается. [14] Кроме того, другие препараты с антидофаминергической активностью, такие как противорвотный метоклопрамид , могут вызывать ЗНС. [15] Тетрациклики с антидофаминергической активностью были связаны с ЗНС в отчетах о случаях, таких как амоксапины . Кроме того, известно , что дезипрамин , дотиепин , фенелзин , тетрабеназин и резерпин вызывают ЗНС. [16] Неясно, может ли литий вызывать ЗНС. [17] Однако сопутствующее применение лития связано с более высоким риском ЗНС, когда человек начинает принимать антипсихотические препараты. [18]
На молекулярном уровне ЗНС вызывается внезапным, выраженным снижением активности дофамина, либо из-за отмены дофаминергических агентов, либо из-за блокады дофаминовых рецепторов. [19]
Использование антипсихотических препаратов, а также то, как используется этот класс лекарств, является одним из наиболее распространенных факторов риска для ЗНС. Использование высокоэффективных антипсихотических препаратов, быстрое увеличение дозировки антипсихотических препаратов, использование длительно действующих форм антипсихотических препаратов (таких как галоперидол) или инъекционных формул или использование нескольких антипсихотических препаратов, как известно, увеличивают риск развития ЗНС. [20] [21] [7] Обезвоживание является фактором риска развития ЗНС. [7] По-видимому, нет никакой связи между продолжительностью терапии и развитием ЗНС. [6]
Использование следующих агентов чаще всего связано с развитием ЗНС: [9]
Предполагается, что существует генетический фактор риска развития ЗНС. [24] В одном исследовании ЗНС был выявлен у однояйцевых близнецов, а в другом случае ЗНС был выявлен у матери и двух ее дочерей. [25]
С демографической точки зрения, по-видимому, мужчины, особенно моложе сорока лет, подвержены наибольшему риску развития ЗНС, хотя неясно, является ли увеличение заболеваемости результатом более частого использования антипсихотических препаратов мужчинами моложе сорока лет. [12] Также было высказано предположение, что женщины в послеродовой период могут подвергаться большему риску ЗНС. [26]
Использование антипсихотических препаратов у людей с деменцией с тельцами Леви является фактором риска для ЗНС. Эти люди чрезвычайно чувствительны к антипсихотическим препаратам. В результате антипсихотики следует использовать с осторожностью во всех случаях деменции. [27]
Обычно считается, что этот механизм зависит от снижения уровня активности дофамина из-за:
Было высказано предположение, что блокада D 2 -подобных рецепторов (D 2 , D 3 и D 4 ) вызывает массивное высвобождение глутамата, вызывая кататонию, нейротоксичность и миотоксичность. [29] [30] Кроме того, блокада различных серотониновых рецепторов атипичными антипсихотиками и активация 5-HT 1 рецепторов некоторыми из них снижает высвобождение ГАМК и косвенно вызывает высвобождение глутамата, ухудшая этот синдром. [31]
Мышечные симптомы, скорее всего, вызваны блокадой дофаминового рецептора D2 , что приводит к нарушению функции базальных ганглиев, подобному тому, что наблюдается при болезни Паркинсона . [32]
В прошлом исследования и клинические испытания, казалось, подтверждали теорию блокады рецепторов D 2 , в которой антипсихотические препараты, как считалось, значительно снижают активность дофамина, блокируя рецепторы D 2 , связанные с этим нейротрансмиттером. Считалось, что введение атипичных антипсихотических препаратов с более низким сродством к рецепторам дофамина D 2 снизило частоту возникновения ЗНС. Однако недавние исследования показывают, что снижение смертности может быть результатом повышения осведомленности врачей и более раннего начала лечения, а не действия самих препаратов. [33] ЗНС, вызванный атипичными препаратами, также напоминает «классический» ЗНС (вызванный «типичными» антипсихотическими препаратами), что еще больше ставит под сомнение общее превосходство этих препаратов. [34]
Однако отсутствие антагонизма рецепторов дофамина D 2 или дисфункция рецепторов дофамина не полностью объясняют имеющиеся симптомы и признаки ЗНС, а также возникновение ЗНС при приеме атипичных антипсихотических препаратов с более низкой активностью дофамина D 2. [33] Это привело к гипотезе о симпатоадреналовой гиперактивности (результатах снятия тонического торможения с симпатической нервной системы ) как механизме ЗНС. [35] Высвобождение кальция увеличивается из саркоплазматического ретикулума при использовании антипсихотиков. Это может привести к повышению сократимости мышц, что может играть роль в разрушении мышц, мышечной ригидности и гипертермии. Известно, что некоторые антипсихотические препараты, такие как типичные антипсихотики , блокируют рецепторы дофамина; другие исследования показали, что при отмене препаратов, поставляющих дофамин, проявляются симптомы, похожие на ЗНС. [4]
В поддержку модели симпатоадреналовой гиперактивности была выдвинута гипотеза о том, что дефект кальций-регуляторных белков в симпатических нейронах может привести к возникновению ЗНС. [36] Эта модель ЗНС усиливает предполагаемую связь со злокачественной гипертермией , при которой ЗНС можно рассматривать как нейрогенную форму этого состояния, которое само по себе связано с дефектными кальций-связанными белками. [ требуется ссылка ]
Также считается, что существует значительное совпадение патофизиологии злокачественной кататонии и ЗНС, причем первая является идиопатической, а вторая — лекарственно-индуцированной формой того же синдрома. [37]
Повышенное количество лейкоцитов и концентрация креатинфосфокиназы (КФК) в плазме, наблюдаемые у пациентов с ЗНС, обусловлены повышенной мышечной активностью и рабдомиолизом (разрушением мышечной ткани). [38] У кого-то может возникнуть гипертонический криз и метаболический ацидоз .
Считается, что лихорадка, наблюдаемая при ЗНС, вызвана блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Антипсихотики вызывают повышенное высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума мышечных клеток, что может привести к ригидности и, в конечном итоге, к разрушению клеток. Ни одно крупное исследование не дало объяснения аномальной ЭЭГ , но, вероятно, ее также можно объяснить блокадой дофамина, приводящей к изменениям в нейронных путях. [12]
Из-за сравнительной редкости ЗНС его часто упускают из виду. Немедленное лечение синдрома не следует откладывать, поскольку он имеет высокую смертность от 10 до 20%. [39] Дифференцировать ЗНС от других неврологических расстройств может быть очень сложно.
Диагноз предполагается у пациентов с историей воздействия наркотиков на наиболее распространенные индуцирующие агенты, такие как сильные антидофаминергические препараты. [6] [40] Дифференциальный диагноз включает серотониновый синдром , [41] энцефалит , токсическую энцефалопатию , эпилептический статус , тепловой удар , кататонию и злокачественную гипертермию . Такие наркотики, как кокаин и амфетамин, также могут вызывать похожие симптомы. [4] [42] [6] Признаки, которые отличают ЗНС от серотонинового синдрома, включают брадикинезию , мышечную ригидность и высокое количество лейкоцитов. [43]
ЗНС является неотложной медицинской ситуацией и может привести к смерти, если ее не лечить. Первым шагом является прекращение приема виновного лекарства и агрессивное лечение гипертермии , например, с помощью охлаждающих одеял или пакетов со льдом в подмышечных впадинах и паху. Ацетаминофен обычно используется как жаропонижающее. Поддерживающая терапия в отделении интенсивной терапии, способном обеспечить поддержку кровообращения и вентиляции легких, имеет решающее значение. Тем, кто не может контролировать свою секрецию или у кого наблюдаются мышечные спазмы дыхательных мышц, может потребоваться искусственная вентиляция легких. [7]
Лучшее фармакологическое лечение до сих пор неясно. Дантролен использовался, когда было необходимо уменьшить мышечную ригидность, и препараты, воздействующие на дофаминовый путь, такие как бромокриптин, показали свою эффективность. [44] Дантролен может действовать центрально на терморегуляторные пути, чтобы снизить температуру. [7] Дантролен также подавляет высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума мышц, вызывая мышечную релаксацию. [7] Амантадин является еще одним вариантом лечения из-за его дофаминергического и антихолинергического действия. Можно использовать апоморфин , однако его применение поддерживается небольшим количеством доказательств. [32] Бензодиазепины могут использоваться для контроля возбуждения. Высоко повышенный уровень миоглобина в крови из-за распада мышц (рабдомиолиз) может привести к повреждению почек , поэтому может потребоваться агрессивная внутривенная гидратация с диурезом. При раннем распознавании ЗНС можно успешно лечить; однако до 10% случаев могут быть фатальными. [4]
Если пострадавшему впоследствии потребуется антипсихотик, рекомендуется попробовать низкую дозу слабого атипичного антипсихотика. [4]
Электросудорожная терапия может использоваться в опасных для жизни случаях ЗНС, которые не поддаются лечению первой линии. [7]
Прогноз лучше всего, если заболевание выявлено на ранней стадии и лечится агрессивно. В более ранних исследованиях показатели смертности от ЗНС составляли от 20% до 38%, но к 2009 году сообщалось, что показатели смертности упали ниже 10% за последние два десятилетия из-за раннего распознавания и улучшения в лечении. [ 45] Повторное введение антипсихотиков после ЗНС может вызвать рецидив, хотя в большинстве случаев этого не происходит. При этом показатель рецидива составил 4,2% в небольшом исследовании на основе популяции. [7] [46]
Объединенные данные показывают, что заболеваемость ЗНС составляет от 0,2% до 3,23%. [47] Однако большая осведомленность в сочетании с более широким использованием атипичных антипсихотических препаратов, вероятно, снизили распространенность ЗНС. [12] Кроме того, молодые мужчины особенно восприимчивы, и, как сообщается, соотношение мужчин и женщин достигает 2:1. [12] [47] [48]
НМС был известен еще в 1956 году, вскоре после появления первых фенотиазинов . [49] [ самостоятельно опубликованный источник? ] НМС был впервые описан в 1960 году французскими клиницистами, которые работали над исследованием с участием галоперидола. Они охарактеризовали состояние, которое было связано с побочными эффектами галоперидола, как « синдром malin des neuroleptiques », что было переведено как нейролептический злокачественный синдром. [16]