stringtranslate.com

Нейрофиброма

Нейрофиброма — доброкачественная опухоль оболочки нерва в периферической нервной системе . В 90% случаев они обнаруживаются как отдельные опухоли ( солитарная нейрофиброма , солитарная опухоль оболочки нерва [1] или спорадическая нейрофиброма [1] ), в то время как остальные обнаруживаются у людей с нейрофиброматозом I типа (NF1), аутосомно-доминантным генетически наследуемым заболеванием . Они могут приводить к ряду симптомов от физического обезображивания и боли до когнитивных нарушений.

Нейрофибромы возникают из шванновских клеток немиелинизирующего типа , которые демонстрируют биаллельную инактивацию гена NF1 , кодирующего белок нейрофибромин . [2] Этот белок отвечает за регуляцию сигнального пути роста клеток, опосредованного RAS . В отличие от шванном , другого типа опухолей, возникающих из шванновских клеток, нейрофибромы включают в себя множество дополнительных типов клеток и структурных элементов в дополнение к шванновским клеткам, что затрудняет идентификацию и понимание всех механизмов, посредством которых они возникают и развиваются. [3]

Типы

Нейрофибромы подразделяются на две большие категории: дермальные и плексиформные. Дермальные нейрофибромы связаны с одним периферическим нервом, тогда как плексиформные нейрофибромы связаны с несколькими нервными пучками. Согласно системе классификации Всемирной организации здравоохранения, дермальные и плексиформные нейрофибромы являются опухолями I степени . Плексиформные нейрофибромы сложнее поддаются лечению и могут трансформироваться в злокачественные опухоли. Дермальные нейрофибромы не становятся злокачественными. [ необходима цитата ]

Дермальная нейрофиброма

Анатомия

Дермальные нейрофибромы (иногда называемые кожными нейрофибромами) возникают из нервов в коже . Различают три вида: [4]

Возраст начала

Дермальная нейрофиброма у человека, у которого поражения впервые появились, когда он был подростком

Дермальные нейрофибромы обычно возникают в подростковом возрасте и часто связаны с началом полового созревания. У людей с нейрофиброматозом типа I они, как правило, продолжают увеличиваться в количестве и размере на протяжении всей взрослой жизни, хотя существуют ограничения относительно того, насколько большими они становятся, и случаи прогрессируют с очень разной скоростью. [ необходима цитата ]

Медицинские осложнения

Дермальные нейрофибромы могут вызывать жжение, зуд, боль и обезображивание. [ необходима цитата ]

Никаких доказательств злокачественной трансформации не обнаружено. [2]

Плексиформная нейрофиброма

Анатомия

Плексиформная нейрофиброма головы и шеи, до и после удаления

Плексиформные нейрофибромы могут расти из нервов в коже или из более внутренних нервных пучков и могут быть очень большими (массой в десятки килограммов). [5] Внутренние плексиформные нейрофибромы очень трудно удалить полностью, поскольку они распространяются через несколько слоев ткани, и попытка может повредить здоровые ткани или органы. [ необходима цитата ]

Возраст начала

Изображение нейрофибромы, демонстрирующей миксоидный вид

Плексиформные нейрофибромы возникают в более раннем возрасте и считаются врожденными дефектами. [4]

Медицинские осложнения

Плексиформная нейрофиброма может вызывать обезображивание, неврологические и другие клинические нарушения. [ необходима цитата ]

Плексиформные нейрофибромы могут вызывать серьезные клинические осложнения, если они возникают в определенных областях. [6]

Около 10% плексиформных нейрофибром трансформируются в злокачественную опухоль оболочки периферического нерва . [7] Плексиформная нейрофиброма является известным предшественником MPNST у пациентов с NF1. [8] Образование злокачественных опухолей из нейрофибром связано с потерей экспрессии гена CDKN2A или TP53 в немиелинизирующих шванновских клетках, которые также демонстрируют биаллельную инактивацию гена NF1 .

Причина

В этом разделе обсуждается опухолеобразование нейрофибромы с точки зрения генетики , клеточной сигнализации , гистологии и клеточного цикла .

Ген нейрофибромина 1

На этой картинке показана структура продукта гена NF1, нейрофибромина 1. Этот белок состоит из 2818 аминокислот с 3 альтернативно сплайсированными экзонами, 9a, 23a и 48a. Предполагается, что домены IRA функционируют как отрицательные регуляторы RAS вместе с доменом GRD между ними.

Ген NF1 состоит из 60 экзонов, охватывающих 350 кб геномных данных, и отображается в хромосомной области 17qll.2 . [9] Этот ген кодирует нейрофибромин, который является крупным цитоплазматическим белком 220-250 кДа , который состоит из 2818 аминокислот с тремя альтернативно сплайсированными экзонами (9a, 23a и 48a) в кодирующем гене. Функциональная часть нейрофибромина - это GAP , или белок, активирующий ГТФазу. GAP ускоряет преобразование активного ГТФ-связанного RAS в его неактивную ГДФ-связанную форму, инактивируя RAS и снижая опосредованную RAS сигнализацию роста. Потеря контроля RAS приводит к повышению активности других сигнальных путей, включая RAF , ERK1/2 , PI3K , PAK и киназу mTOR-S6 . Эта повышенная активность нижестоящих путей RAS может работать вместе, чтобы увеличить рост и выживаемость клеток. [10] Гены, которые кодируют белки, регулирующие рост клеток, такие как NF1 и TP53 , называются генами-супрессорами опухолей . Нейрофибромин обладает и другими свойствами, регулирующими рост, помимо своей способности регулировать активность RAS, но эти другие функции в настоящее время плохо изучены. [11]

Шванновские клетки

Существует два типа шванновских клеток : миелинизирующие и немиелинизирующие. В то время как миелинизирующие шванновские клетки покрывают аксоны периферической нервной системы (ПНС) большого диаметра (>1 микрометра) миелином , немиелинизирующие шванновские клетки инкапсулируют аксоны ПНС малого диаметра своими цитоплазматическими отростками. Немиелинизирующие шванновские клетки являются неопластическим элементом в нейрофибромах. Это скопление немиелинизирующих шванновских клеток и аксонов называется пучком Ремака . [ требуется цитата ]

В то время как немиелинизирующие шванновские клетки являются источником нейрофибром, мутации, которые делают их восприимчивыми к этой трансформации, происходят в предшественниках шванновских клеток во время раннего развития нервов. Мутировавшие немиелинизирующие шванновские клетки не образуют нормальных пучков Ремака. Вместо этого они не могут должным образом окружить и разделить целевые аксоны. В настоящее время неизвестно, почему, если оба типа шванновских клеток демонстрируют биаллельную инактивацию гена NF1, только немиелинизирующий вариант приводит к нейрофибромам. [12]

Потеря функции подавления опухолей

Нейрофибромы возникают из немиелинизирующих шванновских клеток , которые экспрессируют только неактивную версию гена NF1, что приводит к полной потере экспрессии функционального нейрофибромина . Хотя один дефектный аллель может быть унаследован, потеря гетерозиготности (LOH) должна произойти до того, как может сформироваться нейрофиброма; это называется «гипотезой двух ударов». Эта LOH происходит по тем же механизмам, таким как окислительное повреждение ДНК , которое вызывает мутации в других клетках. [ необходима цитата ]

После того, как немиелинизирующая шванновская клетка претерпевает инактивацию своих генов NF1, она начинает быстро пролиферировать. Это состояние называется гиперплазией , то есть ростом клеток за пределами того, что обычно наблюдается. Однако, несмотря на увеличение количества немиелинизирующих шванновских клеток, нейрофибромы пока нет. Для того чтобы нейрофиброма развилась, в это место должны быть привлечены клетки, гетерозиготные по гену NF1. Была выдвинута гипотеза, что пролиферирующие немиелинизирующие шванновские клетки секретируют хемоаттрактанты, такие как лиганд KIT , и ангиогенные факторы, такие как гепарин-связывающий фактор роста мидкин . Эти химические вещества способствуют миграции различных видов клеток, гетерозиготных по гену NF1, в гиперпластические поражения, созданные немиелинизирующими шванновскими клетками. К этим типам клеток относятся фибробласты , периневральные клетки , эндотелиальные клетки и тучные клетки . Затем тучные клетки секретируют митогены или факторы выживания , которые изменяют микросреду развивающейся опухоли и приводят к образованию нейрофибромы. [ необходима цитата ]

Дермальные и плексиформные нейрофибромы различаются на более поздних стадиях развития, но детали на данный момент неясны. [10]

Диагноз

Гистопатология нейрофибромы: веретенообразное поражение, состоящее из тонких фибробластоподобных клеток со стержневидным рисунком и очень небольшим количеством стромы. [13]

Дермальные нейрофибромы могут быть от 2 до 20 мм в диаметре, они мягкие, дряблые и розовато-белые, и часто эта мягкая маленькая опухоль может быть инвагинирована, как будто через кольцо в коже, путем нажатия пальцем, прием, называемый «прокалыванием пуговицы». [14] : 619 

Анализ крови на ингибирующую активность белка меланомы может быть использован для обнаружения наличия нейрофибром. [15] [16]

Биопсия может быть использована для гистопатологической диагностики.

Процедуры

Дермальная нейрофиброма

Дермальные нейрофибромы обычно не удаляются хирургическим путем, если только они не причиняют боль или не обезображивают, поскольку их, как правило, очень много, и они не опасны.

CO2 - лазеры использовались для удаления дермальных нейрофибром. В статье под названием « Гипертрофические рубцы после терапии с помощью CO2 - лазера для лечения множественных кожных нейрофибром» Остертаг и др. сказали следующее о лечении лазером: «Косметическое обезображивание является наиболее важным вопросом при принятии решения о лечении кожных симптомов нейрофиброматоза. Лечение пациентов с обширными нейрофибромами с помощью CO2 - лазера по-прежнему является наилучшим выбором. Однако настоятельно рекомендуется провести тестовое лечение, чтобы оценить эффективность процедуры и то, является ли образовавшийся рубец приемлемым компромиссом». [17]

Плексиформная нейрофиброма

Операция

По состоянию на 2002 год основным методом лечения плексиформной нейрофибромы была хирургическая операция . [18]

Удаление плексиформных нейрофибром затруднено, поскольку они могут быть большими и пересекать границы тканей. Однако, помимо боли, плексиформные нейрофибромы иногда удаляют из-за возможности злокачественной трансформации .

Следующие примеры показывают, что плексиформные нейрофибромы могут образовываться где угодно и затруднять хирургическую резекцию:

Радиация

После того, как плексиформная нейрофиброма подверглась злокачественной трансформации, в качестве лечения можно использовать лучевую и химиотерапию . Однако лучевая терапия обычно не используется в качестве лечения плексиформных нейрофибром из-за опасений, что она может фактически способствовать злокачественной трансформации. Был даже задокументирован случай, когда шваннома была вызвана из нейрофибромы в результате лучевой терапии. [22]

Лекарства

Ингибиторы АПФ были предложены в качестве нового метода лечения нейрофибром. Ингибиторы АПФ в настоящее время используются для лечения гипертонии и застойной сердечной недостаточности, для предотвращения ремоделирования и повторного инфаркта после инфаркта миокарда, а также для облегчения диабетической нефропатии и других заболеваний почек. Ингибиторы АПФ работают путем косвенного снижения регуляции TGF-бета , который является фактором роста, который, как было показано, влияет на развитие опухолей. [23]

Никакого эффекта.

Пирфенидон подавляет рост фибробластов . Исследования не показали улучшения по сравнению с контролем.

Типифарниб (также известный как препарат R115777) подавляет активацию RAS. Этот препарат является ингибитором фарнезилтрансферазы , который подавляет киназу Ras на этапе посттрансляционной модификации до того, как путь киназы станет гиперактивным. Он успешно прошел первую фазу клинических испытаний, но был приостановлен (NCT00029354) на второй фазе после того, как не показал никаких улучшений по сравнению с контрольными образцами. [24] [25]

Исследовать

Многие изучаемые лекарственные терапии нейрофибром [26] [27] находятся на разных стадиях исследований; потребуется больше времени, чтобы определить, являются ли они жизнеспособными вариантами лечения нейрофибром.

Сиролимус , соединение, которое ингибирует сигнализацию mTOR , изучается для лечения плексиформных нейрофибром. [28] [29]

Комбинация эрлотиниба с сиролимусом изучалась для лечения глиом низкой степени злокачественности . [30]

Ранние исследования показали потенциальную возможность использования блокирующих свойств иматиниба в отношении c-kit тирозинкиназы для лечения плексиформных нейрофибром. [31] [32] [33]

Пегинтерферон альфа-2b изучается для лечения плексиформных нейрофибром. [34] [35] [36] [37]

Сорафениб изучается для лечения неоперабельной плексиформной нейрофибромы и астроцитом низкой степени злокачественности . [38] [39] [40]

In vitro траниласт подавляет рост клеток нейрофибромы. [41]

Генная терапия гена нейрофибромина 1 представляет собой окончательное решение для предотвращения группы заболеваний, которые вызваны мутацией. [42] [43] По состоянию на 2006 год терапия опухолей NF1 не была протестирована из-за отсутствия подходящей модели опухоли NF1. [44]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ аб Рапини Р.П., Болонья Дж.Л., Хориццо Дж.Л. (2007). Дерматология: Набор из 2 томов . Сент-Луис: Мосби. ISBN 978-1-4160-2999-1.
  2. ^ ab Muir D, Neubauer D, Lim IT, Yachnis AT, Wallace MR (февраль 2001 г.). «Опухолеобразующие свойства нейрофибромин-дефицитных нейрофиброматозных шванновских клеток». The American Journal of Pathology . 158 (2): 501–513. doi :10.1016/ S0002-9440 (10)63992-2. PMC 1850316. PMID  11159187. 
  3. ^ Miller RT (октябрь 2004 г.). «Иммуногистохимия в дифференциальной диагностике шванномы и нейрофибромы» (PDF) . Propath .
  4. ^ ab Yamashiroya VK (август 2002 г.). "Глава XVIII.11. Нейрофиброматоз". Педиатрия на основе клинических случаев для студентов-медиков и ординаторов . Гонолулу, Гавайи: Кафедра педиатрии, Гавайский университет, Медицинская школа Джона А. Бернса.
  5. ^ Mikami T, Honma-Koretsune Y, Tsunoda Y, Kagimoto S, Yabuki Y, Maegawa J и др. (Май 2020 г.). «Сердечная перегрузка устранена путем резекции большой плексиформной нейрофибромы на ягодицах и верхней задней поверхности бедер у пациента с нейрофиброматозом I типа: отчет о клиническом случае». BMC Surgery . 20 (1): 106. doi : 10.1186/s12893-020-00761-4 . PMC 7236506 . PMID  32423401. 
  6. ^ Клуве Л., Хагель С., Маутнер В. (апрель 2007 г.). «Нейрофиброма». Атлас Генет Цитогенет Онкол Гематол .
  7. ^ Mautner VF, Friedrich RE, von Deimling A, Hagel C, Korf B, Knöfel MT и др. (сентябрь 2003 г.). «Злокачественные опухоли оболочки периферических нервов при нейрофиброматозе типа 1: МРТ подтверждает диагностику злокачественной плексиформной нейрофибромы». Neuroradiology . 45 (9): 618–625. doi :10.1007/s00234-003-0964-6. PMID  12898075. S2CID  24072091.
  8. ^ Маккаррон КФ, Голдблюм ДжР. Плексиформная нейрофиброма с сопутствующей злокачественной опухолью оболочки периферического нерва и без нее: клинико-патологический и иммуногистохимический анализ 54 случаев. Mod Pathol. 1998; 11:612–617. [PubMed: 9688181]
  9. ^ Shen MH, Harper PS, Upadhyaya M (январь 1996). «Молекулярная генетика нейрофиброматоза типа 1 (NF1)». Журнал медицинской генетики . 33 (1): 2–17. doi :10.1136/jmg.33.1.2. PMC 1051805. PMID  8825042 . 
  10. ^ ab Rubin JB, Gutmann DH (июль 2005 г.). «Нейрофиброматоз типа 1 — модель образования опухолей нервной системы?». Nature Reviews. Cancer . 5 (7): 557–564. doi :10.1038/nrc1653. PMID  16069817. S2CID  7909466.
  11. ^ Johnson MR, Look AT, DeClue JE, Valentine MB, Lowy DR (июнь 1993 г.). «Инактивация гена NF1 в клеточных линиях меланомы и нейробластомы человека без нарушения регуляции GTP.Ras». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (12): 5539–5543. doi : 10.1073/pnas.90.12.5539 . PMC 46756. PMID  8516298 . 
  12. ^ Zheng H, Chang L, Patel N, Yang J, Lowe L, Burns DK, Zhu Y (февраль 2008 г.). «Индукция аномальной пролиферации немиелинизирующими шванновскими клетками запускает образование нейрофибромы». Cancer Cell . 13 (2): 117–128. doi : 10.1016/j.ccr.2008.01.002 . PMID  18242512.
  13. ^ Ротили А, Де Мария Ф, Ди Веноза Б, Гиони М, Пицамильо М, Кассано Э, Моратти М (2018). «Солитивная нейрофиброма молочной железы: аспекты визуализации». электрораковая медицинская наука . 12 : 800. дои : 10.3332/ecancer.2018.800 . ПМЦ 5813918 . ПМИД  29456617. 
    - «Это статья открытого доступа, распространяемая на условиях лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)»
  14. ^ Джеймс В. Д., Бергер Т., Элстон Д. (2006). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология (10-е изд.). Филадельфия: Saunders Elsevier. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  15. ^ «Редкое генетическое заболевание обнаружено с помощью потенциально нового биомаркера». Новости CORDIS . 4 июля 2011 г.
  16. ^ Kolanczyk M, Mautner V, Kossler N, Nguyen R, Kühnisch J, Zemojtel T и др. (Июль 2011 г.). "MIA — потенциальный биомаркер опухолевой нагрузки при нейрофиброматозе 1-го типа". BMC Medicine . 9 : 82. doi : 10.1186/1741-7015-9-82 . PMC 3224593. PMID  21726432 .  Значок открытого доступа
  17. ^ Ostertag JU, Theunissen CC, Neumann HA (март 2002 г.). «Гипертрофические рубцы после терапии с помощью CO2-лазера для лечения множественных кожных нейрофибром». Dermatologic Surgery . 28 (3): 296–298. doi :10.1046/j.1524-4725.2002.01145.x. hdl : 1765/54189 . PMID  11896787. S2CID  656654.
  18. ^ Packer RJ, Gutmann DH, Rubenstein A, Viskochil D, Zimmerman RA, Vezina G, et al. (Май 2002). «Плексиформные нейрофибромы при NF1: к биологической терапии». Neurology . 58 (10): 1461–1470. doi :10.1212/wnl.58.10.1461. PMID  12041525.
  19. ^ Cebesoy O, Tutar E, Isik M, Arpacioglu O (октябрь 2007 г.). «Случай изолированной гигантской плексиформной нейрофибромы, поражающей все ветви общего малоберцового нерва». Архивы ортопедической и травматологической хирургии . 127 (8): 709–712. doi :10.1007/s00402-007-0303-1. PMID  17377797. S2CID  22638321.
  20. ^ Иино К, Мацумото Й, Эндо М, Каваками К, Касашима Ф, Сасаки Х, Кавашима А (2006). «Хирургическое лечение нейрофибромы левого желудочка». Журнал кардиохирургии . 21 (3): 278–280. doi : 10.1111/j.1540-8191.2005.00135.x . PMID  16684061. S2CID  7247742.
  21. ^ Meesa IR, Junewick JJ (август 2008 г.). «Тазовая плексиформная нейрофиброма, вовлекающая мочевой пузырь». Детская радиология . 38 (8): 916. doi :10.1007/s00247-008-0865-2. PMID  18458838. S2CID  11649262.
  22. ^ Isler MH, Fogaça MF, Mankin HJ (апрель 1996 г.). «Радиационная злокачественная шваннома, возникающая в нейрофиброме». Клиническая ортопедия и смежные исследования . 325 (325): 251–255. doi :10.1097/00003086-199604000-00031. PMID  8998885.
  23. ^ Namazi H (май 2008 г.). «Ингибиторы АПФ: новый метод лечения нейрофибромы». Annals of Surgical Oncology . 15 (5): 1538–1539. doi :10.1245/s10434-007-9737-5. PMID  18157575. S2CID  9603376.
  24. ^ Номер клинического исследования NCT00025454 для "R115777 при лечении пациентов с прогрессирующими солидными опухолями" на ClinicalTrials.gov
  25. ^ «R115777 для лечения детей с нейрофиброматозом 1 типа и прогрессирующими плексиформными нейрофибромами»
  26. ^ Вискочил Д. (2010). «Нейрофиброматоз 1: текущие вопросы диагностики, терапии и ведения пациентов» (PDF) . Денвер: Генетический фонд горных штатов.
  27. ^ Klesse L (2010). "Современные методы лечения нейрофиброматоза типа 1" (PDF) . Денвер: Генетический фонд Mountain States. Архивировано из оригинала (PDF) 2012-03-09 . Получено 2011-05-15 .
  28. ^ Номер клинического исследования NCT00652990 для «Сиролимус для лечения плексиформных нейрофибром у пациентов с нейрофиброматозом I типа» на ClinicalTrials.gov
  29. ^ Номер клинического исследования NCT00634270 для «Исследования фазы II ингибитора mTOR сиролимуса при плексиформных нейрофибромах, связанных с нейрофиброматозом типа 1 (Протокол 102)» на ClinicalTrials.gov
  30. ^ Номер клинического исследования NCT00901849 для «Тарцева/Рапамицин для детей с глиомами низкой степени злокачественности с нейрофиброматозом типа 1 (NF1) или без него» на ClinicalTrials.gov
  31. ^ Yang FC, Ingram DA, Chen S, Zhu Y, Yuan J, Li X и др. (октябрь 2008 г.). «Опухоли, зависимые от Nf1, требуют микроокружения, содержащего Nf1+/-- и c-kit-зависимый костный мозг». Cell . 135 (3): 437–448. doi :10.1016/j.cell.2008.08.041. PMC 2788814 . PMID  18984156. 
  32. ^ «Гливек имеет потенциал стать первым препаратом для успешного лечения нейрофиброматоза, сообщают ученые», Science Daily , 31 октября 2008 г.
  33. ^ "Исследование II фазы гливека/иматиниба мезилата (STI-571, NSC 716051) у пациентов с нейрофиброматозом (NF1) с плексиформными нейрофибромами" Архивировано 20 апреля 2012 г. на Wayback Machine
  34. ^ Номер клинического исследования NCT00678951 для «Пегинтрона для лечения плексиформных нейрофибром у детей и молодых взрослых» на ClinicalTrials.gov
  35. ^ Номер клинического исследования NCT00396019 для «Исследования ПЭГ-Интрона при плексиформных нейрофибромах» на ClinicalTrials.gov
  36. ^ Номер клинического исследования NCT00846430 для «Медицинского лечения нейрофибром «высокого риска»» на ClinicalTrials.gov
  37. ^ «Испытание II фазы пегинтерферона альфа-2b (пегинтрона) при неоперабельных, симптоматических или угрожающих жизни плексиформных нейрофибромах, связанных с нейрофиброматозом 1 типа», исследование Национальных институтов здравоохранения 08-C-0130
  38. ^ Номер клинического исследования NCT00727233 для «Сорафениба в лечении молодых пациентов с нейрофиброматозом типа 1 и плексиформными нейрофибромами, которые невозможно удалить хирургическим путем» на ClinicalTrials.gov
  39. ^ Ambrosini G, Cheema HS, Seelman S, Teed A, Sambol EB, Singer S, Schwartz GK (апрель 2008 г.). «Сорафениб ингибирует рост и митоген-активируемую протеинкиназную сигнализацию в злокачественных периферических нервных оболочках клеток». Molecular Cancer Therapeutics . 7 (4): 890–896. doi :10.1158/1535-7163.MCT-07-0518. PMC 3267321 . PMID  18413802. 
  40. ^ Wu J, Dombi E, Jousma E, Scott Dunn R, Lindquist D, Schnell BM и др. (февраль 2012 г.). «Доклиническое тестирование сорафениба и RAD001 на мышиной модели плексиформной нейрофибромы Nf(flox/flox);DhhCre с использованием магнитно-резонансной томографии». Pediatric Blood & Cancer . 58 (2): 173–180. doi :10.1002/pbc.23015. PMC 3128176 . PMID  21319287. 
  41. ^ Ямамото М., Ямаути Т., Окано К., Такахаши М., Ватабе С., Ямамото И. (март 2009 г.). «Траниласт, противоаллергический препарат, подавляет рост культивируемых клеток нейрофибромы, полученных от нейрофиброматоза типа 1». Журнал экспериментальной медицины Tohoku . 217 (3): 193–201. doi : 10.1620/tjem.217.193 . PMID  19282654.
  42. ^ Wetmore DZ, Garner CC (сентябрь 2010 г.). «Новые фармакотерапии для нейроразвивающих расстройств». Журнал поведенческой и развивающей педиатрии . 31 (7): 564–581. doi :10.1097/DBP.0b013e3181ee3833. PMC 2967570. PMID  20814256 . 
  43. ^ Gottfried ON, Viskochil DH, Couldwell WT (январь 2010 г.). «Нейрофиброматоз типа 1 и опухолеобразование: молекулярные механизмы и терапевтические последствия». Neurosurgical Focus . 28 (1): E8. doi : 10.3171/2009.11.FOCUS09221 . PMID  20043723.
  44. ^ Muir DF (апрель 2006 г.). «Ангиогенез и терапевтические подходы к опухолям NF1». Университет Флориды в Гейнсвилле. Архивировано из оригинала 27 марта 2012 г.также доступно здесь

Внешние ссылки