stringtranslate.com

Андрогены

Андрогены (от греческого andr- , основы слова, означающего « мужчина » ) — это любой натуральный или синтетический стероидный гормон , который регулирует развитие и поддержание мужских признаков у позвоночных путем связывания с рецепторами андрогенов . [1] [2] Это включает в себя эмбриональное развитие первичных мужских половых органов и развитие мужских вторичных половых признаков в период полового созревания . Андрогены синтезируются в яичках , яичниках и надпочечниках .

Уровень андрогенов повышается как у мужчин, так и у женщин в период полового созревания. [3] Основным андрогеном у мужчин является тестостерон . [4] Дигидротестостерон (ДГТ) и андростендион одинаково важны для развития мужчин. [4] ДГТ в утробе матери вызывает дифференциацию полового члена, мошонки и простаты. Во взрослом возрасте ДГТ способствует облысению, росту простаты и активности сальных желез .

Хотя андрогены обычно считаются только мужскими половыми гормонами , у женщин они также есть, но на более низких уровнях: они действуют в либидо и сексуальном возбуждении . Андрогены являются предшественниками эстрогенов как у мужчин, так и у женщин.

Помимо своей роли естественных гормонов, андрогены используются в качестве лекарственных средств ; для получения информации об андрогенах как лекарственных средствах см. статьи об андрогенной заместительной терапии и анаболических стероидах .

Типы и примеры

Основная подгруппа андрогенов, известная как надпочечниковые андрогены, состоит из 19-углеродных стероидов, синтезируемых в сетчатой ​​зоне , самом внутреннем слое надпочечника . Надпочечниковые андрогены функционируют как слабые стероиды (хотя некоторые являются предшественниками), и подгруппа включает дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростеронсульфат (ДГЭА-С), андростендион (А4) и андростендиол (А5).

Помимо тестостерона, к другим андрогенам относятся:

Определено с учетом всех методов биологического анализа ( около  1970 г. ): [7]

Женские андрогены яичников и надпочечников

Яичники и надпочечники также вырабатывают андрогены, но на гораздо более низком уровне, чем яички. Что касается относительного вклада яичников и надпочечников в уровень женских андрогенов, в исследовании с шестью менструирующими женщинами были сделаны следующие наблюдения: [8]

Биологическая функция

Внутриутробное развитие самцов

Формирование яичек

В ходе развития млекопитающих гонады сначала способны стать либо яичниками , либо семенниками. [9] У людей, начиная примерно с 4-й недели, зачатки гонад присутствуют в промежуточной мезодерме, прилегающей к развивающимся почкам. Примерно на 6-й неделе эпителиальные половые тяжи развиваются в формирующихся семенниках и включают в себя зародышевые клетки по мере их миграции в гонады. У самцов определенные гены Y-хромосомы , в частности SRY , контролируют развитие мужского фенотипа, включая преобразование ранней бипотенциальной гонады в семенники. У самцов половые тяжи полностью проникают в развивающиеся гонады.

Выработка андрогенов

Мезодермально-производные эпителиальные клетки половых тяжей в развивающихся яичках становятся клетками Сертоли , которые будут функционировать для поддержки формирования сперматозоидов. Небольшая популяция неэпителиальных клеток появляется между канальцами к 8 неделе развития плода человека. Это клетки Лейдига . Вскоре после дифференциации клетки Лейдига начинают вырабатывать андрогены.

Андрогенные эффекты

Андрогены функционируют как паракринные гормоны, необходимые клеткам Сертоли для поддержки выработки спермы. Они также необходимы для маскулинизации развивающегося плода мужского пола (включая формирование пениса и мошонки). Под влиянием андрогенов остатки мезонефрона , вольфовых протоков , развиваются в придаток яичка , семявыносящий проток и семенные пузырьки . Это действие андрогенов поддерживается гормоном из клеток Сертоли, мюллеровым ингибирующим гормоном (МИГ), который предотвращает развитие эмбриональных мюллеровых протоков в фаллопиевы трубы и другие ткани женских половых путей у эмбрионов мужского пола. МИГ и андрогены взаимодействуют, обеспечивая перемещение яичек в мошонку.

Раннее регулирование

До того, как эмбрион начнет вырабатывать лютеинизирующий гормон (ЛГ) гипофиза примерно на 11–12 неделе, хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) стимулирует дифференциацию клеток Лейдига и выработку ими андрогенов на 8 неделе. Действие андрогенов в тканях-мишенях часто включает преобразование тестостерона в 5α- дигидротестостерон (ДГТ).

Развитие полового созревания у мужчин

В период полового созревания у мужчин резко возрастает уровень андрогенов, которые опосредуют развитие мужских вторичных половых признаков , а также активацию сперматогенеза и фертильности , а также изменения в мужском поведении, такие как повышенное половое влечение . Мужские вторичные половые признаки включают андрогенное оволосение , огрубение голоса , появление кадыка , расширение плеч, увеличение мышечной массы и рост полового члена .

Сперматогенез

В период полового созревания увеличивается выработка андрогенов, ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), половые тяжи опустошаются, образуя семенные канальцы, а зародышевые клетки начинают дифференцироваться в сперму. На протяжении всей взрослой жизни андрогены и ФСГ совместно действуют на клетки Сертоли в яичках, поддерживая выработку спермы. [10] Экзогенные андрогенные добавки могут использоваться в качестве мужского контрацептива . Повышенные уровни андрогенов, вызванные использованием андрогенных добавок, могут подавлять выработку ЛГ и блокировать выработку эндогенных андрогенов клетками Лейдига. Без локально высоких уровней андрогенов в яичках из-за выработки андрогенов клетками Лейдига семенные канальцы могут дегенерировать, что приводит к бесплодию. По этой причине многие трансдермальные андрогенные пластыри накладываются на мошонку.

Отложение жира

У мужчин обычно меньше жира, чем у женщин. Недавние результаты показывают, что андрогены подавляют способность некоторых жировых клеток запасать липиды, блокируя путь передачи сигнала, который обычно поддерживает функцию адипоцитов. [11] Кроме того, андрогены, но не эстрогены, увеличивают бета -адренергические рецепторы , одновременно уменьшая альфа-адренергические рецепторы, что приводит к повышению уровня адреналина/норадреналина из-за отсутствия отрицательной обратной связи альфа-2-рецепторов и снижению накопления жира из-за того, что адреналин/норадреналин затем воздействует на бета-рецепторы, вызывающие липолиз.

Мышечная масса

У мужчин, как правило, больше скелетной мышечной массы, чем у женщин. Андрогены способствуют увеличению клеток скелетных мышц скоординированным образом, воздействуя на несколько типов клеток в ткани скелетных мышц. [12] Один тип клеток, называемый миобластом , переносит андрогенные рецепторы для генерации мышц. Слияние миобластов генерирует миотубы в процессе, связанном с уровнями андрогенных рецепторов. [13] Более высокие уровни андрогенов приводят к повышенной экспрессии андрогенных рецепторов .

Мозг

Циркулирующие уровни андрогенов могут влиять на поведение человека, поскольку некоторые нейроны чувствительны к стероидным гормонам. Уровни андрогенов участвуют в регуляции человеческой агрессии и либидо. Действительно, андрогены способны изменять структуру мозга у нескольких видов, включая мышей, крыс и приматов, вызывая половые различия . [14] Хотя более поздние исследования, показывающие общее настроение трансгендерных мужчин , которые прошли трансгендерную заместительную гормональную терапию, заменяющую эстрогены андрогенами, не показывают никаких существенных долгосрочных поведенческих изменений. [15] [16] [17]

Многочисленные отчеты показали, что андрогены сами по себе способны изменять структуру мозга [18], но определение того, какие изменения в нейроанатомии вызваны андрогенами, а какие эстрогенами, затруднено из-за их способности к конверсии.

Данные исследований нейрогенеза (образования новых нейронов) на самцах крыс показали, что гиппокамп является полезной областью мозга для изучения при определении влияния андрогенов на поведение. Для изучения нейрогенеза самцы диких крыс сравнивались с самцами крыс, у которых был синдром нечувствительности к андрогенам , генетическое различие, приводящее к полной или частичной нечувствительности к андрогенам и отсутствию внешних мужских половых органов .

Нейронные инъекции бромдезоксиуридина (BrdU) применялись к самцам обеих групп для проверки нейрогенеза . Анализ показал, что тестостерон и дигидротестостерон регулируют нейрогенез гиппокампа у взрослых (AHN). Нейрогенез гиппокампа у взрослых регулируется через рецептор андрогена у самцов крыс дикого типа, но не у самцов крыс TMF. Для дальнейшей проверки роли активированных рецепторов андрогена в AHN нормальным самцам крыс вводили флутамид , антиандрогенный препарат, который конкурирует с тестостероном и дигидротестостероном за рецепторы андрогена , и дигидротестостерон . Дигидротестостерон увеличивал количество клеток BrdU , в то время как флутамид ингибировал эти клетки.

Более того, эстрогены не оказали никакого эффекта. Это исследование демонстрирует, как андрогены могут увеличивать AHN. [19]

Исследователи также изучили, как легкие физические упражнения влияют на синтез андрогенов, который, в свою очередь, вызывает активацию AHN рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) .

NMDA индуцирует поток кальция, который обеспечивает синаптическую пластичность, имеющую решающее значение для AHN.

Исследователи вводили орхидэктомированным (ORX) (кастрированным) и ложнокастрированным самцам крыс BrdU , чтобы определить, увеличилось ли количество новых клеток. Они обнаружили, что AHN у самцов крыс увеличивается при легкой физической нагрузке за счет усиления синтеза дигидротестостерона в гиппокампе .

Снова было отмечено, что AHN не увеличивался за счет активации рецепторов эстрогена . [20]

Регуляция андрогенов снижает вероятность депрессии у самцов. У самцов крыс предподросткового возраста , у новорожденных крыс, получавших флутамид, развивались более похожие на депрессию симптомы по сравнению с контрольными крысами.

Снова в обе группы крыс вводили BrdU , чтобы увидеть, размножаются ли клетки в живой ткани. Эти результаты демонстрируют, как организация андрогенов оказывает положительное влияние на предподростковый нейрогенез гиппокампа , что может быть связано с более низкими симптомами, похожими на депрессию . [21]

Социальная изоляция оказывает тормозящее действие при AHN, тогда как нормальная регуляция андрогенов увеличивает AHN. Исследование с использованием самцов крыс показало, что тестостерон может блокировать социальную изоляцию , что приводит к достижению гомеостаза нейрогенеза гиппокампа — регуляции, которая поддерживает внутренние условия стабильными. Анализ Brdu показал, что избыток тестостерона не увеличивает этот блокирующий эффект против социальной изоляции ; то есть, естественные циркулирующие уровни андрогенов отменяют негативные эффекты социальной изоляции на AHN. [22]

Эффекты, характерные для женщин

Андрогены играют потенциальную роль в расслаблении миометрия через негеномные, независимые от андрогенных рецепторов пути, предотвращая преждевременные сокращения матки во время беременности. [23]

Нечувствительность к андрогенам

Сниженная способность плода с кариотипом XY реагировать на андрогены может привести к одному из нескольких состояний, включая бесплодие и несколько форм интерсексуальных состояний.

Разнообразный

Уровни андрогенов желтка у некоторых птиц положительно коррелируют с социальным доминированием в более позднем возрасте. См. Американская лысуха .

Биологическая активность

Андрогены связываются с андрогенными рецепторами (АР) и активируют их, реализуя большую часть своих биологических эффектов .

Относительная эффективность

Определено с учетом всех методов биологического анализа ( около  1970 г. ): [7]

5α-дигидротестостерон (ДГТ) был в 2,4 раза более эффективным, чем тестостерон, в поддержании нормального веса простаты и массы просвета протоков (это мера стимуляции функции эпителиальных клеток). В то время как ДГТ был столь же эффективным, как тестостерон, в предотвращении гибели клеток простаты после кастрации. [24] Один из 11-оксигенированных андрогенов, а именно 11-кетотестостерон, имеет такую ​​же эффективность, как тестостерон. [25]

Негеномные действия

Также было обнаружено, что андрогены передают сигналы через мембранные андрогенные рецепторы , которые отличаются от классических ядерных андрогенных рецепторов. [26] [27] [28]

Биохимия

Стероидогенез , показывающий связь между несколькими андрогенами, находится внизу слева. Эстрон и эстрадиол, напротив, являются эстрогенами .

Биосинтез

Андрогены синтезируются из холестерина и вырабатываются в основном в гонадах (яичках и яичниках), а также в надпочечниках . Яички вырабатывают гораздо большее количество, чем яичники. Преобразование тестостерона в более мощный ДГТ происходит в предстательной железе , печени , мозге и коже.

Метаболизм

Андрогены метаболизируются в основном в печени .

Медицинское применение

Низкий уровень тестостерона (гипогонадизм) у мужчин можно лечить введением тестостерона. Рак простаты можно лечить путем удаления основного источника тестостерона: удаление яичек ( орхиэктомия ); или агентами, которые блокируют доступ андрогенов к их рецепторам: антиандрогенами .

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Moini J (2015). Фундаментальная фармакология для специалистов аптек. Cengage Learning. стр. 338. ISBN 978-1-30-568615-1Андроген — это общее название любого природного или синтетического соединения, обычно стероидного гормона, который стимулирует или контролирует развитие мужских признаков путем связывания с андрогенными рецепторами.
  2. ^ Gylys BA, Wedding ME (2017). Медицинские терминологические системы: подход к системам организма. FA Davis. стр. 82. ISBN 978-0-80-365868-4. Общее название агента (обычно гормона, такого как тестостерон или андростерон), который стимулирует развитие мужских признаков.
  3. ^ "15 способов избавиться от прыщей за ночь естественным путем". Fast Health Fitness. 17 мая 2016 г.
  4. ^ ab Carlson N (22 января 2012 г.). Физиология поведения . Репродуктивное поведение. Т. 11-е издание. Pearson. стр. 326. ISBN 978-0205239399.
  5. ^ "Андрогены". DIAsource. Архивировано из оригинала 8 августа 2014 года . Получено 26 июня 2013 года .
  6. ^ ab Adriaansen BP, Oude Alink SE, Swinkels DW, Schröder MA, Span PN, Sweep FC и др. (январь 2024 г.). «Референсные интервалы содержания 11-оксигенированных андрогенов в сыворотке крови у детей» (PDF) . Европейский журнал эндокринологии . 190 (1): 96–103. дои : 10.1093/ejendo/lvae008 . ПМИД  38243909.
  7. ^ ab Briggs MH, Brotherton J (3 февраля 1970 г.). Биохимия и фармакология стероидов . Лондон: Academic Press. ISBN 978-0-12-134650-8.
  8. ^ ab Abraham GE (август 1974). «Вклад яичников и надпочечников в периферические андрогены во время менструального цикла». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 39 (2): 340–346. doi :10.1210/jcem-39-2-340. PMID  4278727.
  9. ^ Гилберт СФ (2000). Биология развития (6-е изд.). Сандерленд, Массачусетс : Sinauer Associates . ISBN 978-0-87893-243-6.[ нужна страница ]
  10. ^ Стивен Насси, Саффрон Уайтхед (2001). Саффрон А. Уайтхед, Стивен Насси (ред.). Эндокринология: комплексный подход. Оксфорд: Британский институт исследований органов . ISBN 978-1-85996-252-7.[ нужна страница ]
  11. ^ Singh R, Artaza JN, Taylor WE, Braga M, Yuan X, Gonzalez-Cadavid NF, Bhasin S (январь 2006 г.). «Тестостерон ингибирует адипогенную дифференциацию в клетках 3T3-L1: ядерная транслокация комплекса рецепторов андрогенов с бета-катенином и фактором Т-клеток 4 может обойти каноническую сигнализацию Wnt, чтобы подавить адипогенные факторы транскрипции». Эндокринология . 147 (1): 141–154. doi :10.1210/en.2004-1649. PMC 4417624 . PMID  16210377. 
  12. ^ Sinha-Hikim I, Taylor WE, Gonzalez-Cadavid NF, Zheng W, Bhasin S (октябрь 2004 г.). «Андрогеновый рецептор в скелетных мышцах человека и культивируемых мышечных клетках-сателлитах: повышение регуляции при лечении андрогенами». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 89 (10): 5245–5255. doi : 10.1210/jc.2004-0084 . PMID  15472231.
  13. ^ Vlahopoulos S, Zimmer WE, Jenster G, Belaguli NS, Balk SP, Brinkmann AO и др. (март 2005 г.). «Рекрутирование андрогенового рецептора через фактор ответа сыворотки облегчает экспрессию миогенного гена». Журнал биологической химии . 280 (9): 7786–7792. doi : 10.1074/jbc.M413992200 . PMID  15623502.
  14. ^ Cooke B, Hegstrom CD, Villeneuve LS, Breedlove SM (октябрь 1998 г.). «Половая дифференциация мозга позвоночных: принципы и механизмы». Frontiers in Neuroendocrinology . 19 (4): 323–362. doi :10.1006/frne.1998.0171. PMID  9799588. S2CID  14372914.
  15. ^ Irwig MS (апрель 2017 г.). «Тестостероновая терапия для трансгендерных мужчин». The Lancet. Диабет и эндокринология . 5 (4): 301–311. doi :10.1016/S2213-8587(16)00036-X. PMID  27084565.
  16. ^ Costantino A, Cerpolini S, Alvisi S, Morselli PG, Venturoli S, Meriggiola MC (14 февраля 2013 г.). «Проспективное исследование сексуальной функции и настроения у транссексуалов из женщин в мужчин во время введения тестостерона и после операции по смене пола». Journal of Sex & Marital Therapy . 39 (4): 321–335. doi :10.1080/0092623X.2012.736920. PMID  23470169. S2CID  34943756.
  17. ^ Джонсон Дж. М., Нахтигал Л. Б., Стерн ТА (1 ноября 2013 г.). «Влияние уровня тестостерона на настроение у мужчин: обзор». Психосоматика . 54 (6): 509–514. doi :10.1016/j.psym.2013.06.018. PMID  24016385.
  18. ^ Zuloaga DG, Puts DA, Jordan CL, Breedlove SM (май 2008 г.). «Роль андрогеновых рецепторов в маскулинизации мозга и поведения: чему мы научились из мутации тестикулярной феминизации». Hormones and Behavior . 53 (5): 613–626. doi :10.1016/j.yhbeh.2008.01.013. PMC 2706155. PMID  18374335 . 
  19. ^ Hamson DK, Wainwright SR, Taylor JR, Jones BA, Watson NV, Galea LA (сентябрь 2013 г.). «Андрогены увеличивают выживаемость взрослых нейронов в зубчатой ​​извилине с помощью механизма, зависящего от андрогеновых рецепторов у самцов крыс». Эндокринология . 154 (9): 3294–3304. doi : 10.1210 /en.2013-1129 . hdl : 2429/63213 . PMID  23782943.
  20. ^ Okamoto M, Hojo Y, Inoue K, Matsui T, Kawato S, McEwen BS, Soya H (август 2012 г.). «Умеренные физические упражнения повышают уровень дигидротестостерона в гиппокампе, что свидетельствует об андрогенной медиации нейрогенеза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (32): 13100–13105. Bibcode : 2012PNAS..10913100O. doi : 10.1073/pnas.1210023109 . PMC 3420174. PMID  22807478 . 
  21. ^ Zhang JM, Tonelli L, Regenold WT, McCarthy MM (август 2010 г.). «Влияние неонатального лечения флутамидом на нейрогенез гиппокампа и синаптогенез коррелирует с депрессивно-подобным поведением у самцов крыс в предподростковом возрасте». Neuroscience . 169 (1): 544–554. doi :10.1016/j.neuroscience.2010.03.029. PMC 3574794 . PMID  20399256. 
  22. ^ Spritzer MD, Ibler E, Inglis W, Curtis MG (ноябрь 2011 г.). «Тестостерон и социальная изоляция влияют на взрослый нейрогенез в зубчатой ​​извилине самцов крыс». Neuroscience . 195 : 180–190. doi :10.1016/j.neuroscience.2011.08.034. PMC 3198792 . PMID  21875652. 
  23. ^ Макиева С., Сондерс П. Т., Норман Дж. Э. (2014). «Андрогены при беременности: роль в родах». Human Reproduction Update . 20 (4): 542–559. doi : 10.1093/humupd/dmu008. PMC 4063701. PMID  24643344. 
  24. ^ Wright AS, Thomas LN, Douglas RC, Lazier CB, Rittmaster RS ​​(декабрь 1996 г.). «Относительная эффективность тестостерона и дигидротестостерона в предотвращении атрофии и апоптоза в простате кастрированной крысы». Журнал клинических исследований . 98 (11): 2558–2563. doi :10.1172/JCI119074. PMC 507713. PMID  8958218 . 
  25. ^ Adriaansen BP, Oude Alink SE, Swinkels DW, Schröder MA, Span PN, Sweep FC и др. (январь 2024 г.). «Референсные интервалы содержания 11-оксигенированных андрогенов в сыворотке крови у детей» (PDF) . Европейский журнал эндокринологии . 190 (1): 96–103. дои : 10.1093/ejendo/lvae008 . ПМИД  38243909.
  26. ^ Bennett NC, Gardiner RA, Hooper JD, Johnson DW, Gobe GC (июнь 2010 г.). «Молекулярная клеточная биология сигнализации андрогеновых рецепторов». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 42 (6): 813–827. doi :10.1016/j.biocel.2009.11.013. PMID  19931639.
  27. ^ Wang C, Liu Y, Cao JM (сентябрь 2014 г.). «G-белок-связанные рецепторы: внеядерные медиаторы для негеномных действий стероидов». International Journal of Molecular Sciences . 15 (9): 15412–15425. doi : 10.3390/ijms150915412 . PMC 4200746. PMID  25257522 . 
  28. ^ Лэнг Ф., Алевизопулос К., Стурнарас К. (август 2013 г.). «Нацеливание на мембранные андрогеновые рецепторы в опухолях». Экспертное мнение о терапевтических мишенях . 17 (8): 951–963. doi :10.1517/14728222.2013.806491. PMID  23746222. S2CID  23918273.